/p0001.djvu
Czynniki związane ze
skutecznością leków
przeciwdepresyj nych
o działaniu
seroton i nerg icznym
.
I
norad renerg icznym
Praca doktorska
Aleksandra Rajewska-Rager
Promotor
Prof. UM dr hab. Joanna Twarowska- Hauser
Klinika Psychiatrii Dorosłych, Pracownia Genetyczna Katedry Psychiatrii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Poznań 2007
/p0002.djvu
1. WSTĘP .... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... .....5
1.1. WPROWADZENIE .......................................................................................................................... 5
1.2. Rys HiSTORyCZNy.................................................................................................................. .....6
1.3. KLASYFIKACJE DEPRESJI............................................................................................................... 7
1.4. EPIDEMIOLOGIA DEPRESJI............................................................................................................. 9
1.5. PODTYPY DEPRESJI................................................................................................................... .11
1.5.1. Depresja melancholiczna........................................................................................................ 11
1.5.2. Depresja niemelancholiczna ................................................................................................... 11
1.6. CZYNNIKI BIOLOGICZNE ZWIĄZANE Z PATOGENEZĄ DEPRESJI........................................................ .13
1.6.1. Noradrenergiczna koncepcja depresji............................................... ...................................... 13
1.6.2. Serotoninowa hipoteza depresji.............................................................................................. 15
1.6.3. Oopaminergiczna hipoteza depresji ........................................................................................ 17
1.6.4. Neurorozwojowa teoria depresji - rola BONF ..........................................................................17
1.7. CZYNNIKI PSyCHOSPOŁECZNE.................................................................................................... .20
1.7.1. Cechy osobowościowe ...................................................... .....................................................20
1.7.2. Stresujące wydarzenia życiowe ..............................................................................................22
1.8. CZYNNIKI GENETYCZNE.............................................................................................................. .25
1.8.1. Genetyka molekularna............................................................................................................ 25
1.8.2. Farmakogenetyka: geny kandydujące związane z efektem terapii lekami
przeciwdepresyjnymi. ........................................................................................................................ 27
1.9. SKUTECZNOŚĆ LECZENIA PRZECIWDEPRESYJNEGO ...................................................................... 33
2. CEL PRACY I HI POTEZY ................................................................................................ 36
2.1. CEL PRACy......................................................................................................................... .......36
2.2. HiPOTEZy...................................................................................................................... ............36
3. OSOBY BADANE ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... .... 38
4. METODY BADAŃ ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... .... 39
4.1. SKALE UŻYTE DO OCENY KLINICZNEJ STANU PSyCHiCZNEGO......................................................... 39
4.1.1. Strukturalizowany wywiad psychiatryczny (Scan wersja 2.1).................................................. 39
4.1.2. Skala depresji Hamiltona (HA M-D) ...................................................... ...................................40
4.1.3. Skala depresji Montgomery-Asberg (MAORS) ...................................................... ..................40
4.1.4. Skala depresji Beck'a (BOI) ...................................................... ..............................................40
4.1.5. Krótki kwestionariusz stresujących wydarzeń życiowych (BLEQ) ........................................... 41
/p0003.djvu
4.1.6. Kwestionariusz Temperamentu i Charakteru Roberta Cloningera (TCI-R) .............................41
4.2. STOSOWANE LEKI:......................................................................................................................43
4.2.1. Escitalopram.................................................................................................................. .........43
4.2.2. Nortryptylina.................................................................................................................... ........44
4.3. METODY LABORATORYJNE BADAŃ GENETYCZNYCH.......................................................................45
4.3.1. Izolacja DNA z krwi obwodowej (metoda wysalania wg Millera i wsp. 1988) ......................45
4.3.2. Łańcuchowa reakcja polimeryzacji (PCR) ...........................................................................46
4.3.3. Elektroforeza w żelu agarozowym. ...................................................................................... 47
4.3.4. Analiza PCR - RFLP........................................................................................................... 47
4.3.5. Analiza PCR - VNTR ..........................................................................................................48
4.4. ANALIZA BADANYCH POLIMORFIZMÓW W UKŁADZIE NORADRENERGICZNYM.....................................49
4.4.1. Gen transportera noradrenaliny NET - polimorfizm 1287A/G .................................................49
4.5. ANALIZA WYBRANYCH POLIMORFIZMÓW W UKŁADZIE SEROTONINERGICZNYM .................................50
4.5.1. Gen receptora serotoniny 5HTR2A - polimorfizm 102T/C ...................................................... 50
4.5.2.Gen transportera serotoniny 5HTTLPR - polimorfizm insIdei................................................ ..51
4.6. ANALIZA BADANYCH POLMORFIZMÓWW NAWIĄZANIU DO TEORII NEUROROZWOJOWEJ ....................52
4.6.1. Gen czynnika neurotofowego pochodzenia mózgowego BONF - polimorfizm VaI66Met........ 52
4.7. METODY STATySTyCZNE............................................................................................................. 53
5. WyNIKI.... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...56
5.1. PODZIAŁ PACJENTÓW NA GRUPY ZE WZGLĘDU NA OTRZYMYWANY LEK...........................................56
5.2. NASILENIE OBJAWÓW DEPRESJI W BADANYCH GRUPACH............................................................... 58
5.3. OCENA RZETELNOŚCI I KORELACJI POSZCZEGÓLNYCH SKAL..........................................................61
5.4. PODZIAŁ PACJENTÓW NA PODGRUPY ZE WZGLĘDU NA SKUTECZNOŚĆ LECZENIA.............................63
5.5. PODTYPY DEPRESJI A EFEKTYWNOŚĆ LECZENIA ESCITALOPRAMEM I NORTRYPTYLlNĄ.....................64
5.6. STRESUJĄCE WYDARZENIA ŻYCIOWE .......................................................................................... .67
5.7. WYMIARY OSOBOWOŚCI A EFEKT LECZENIA ESCITALOPRAMEM I NORTRYPTYLlNĄ........................... 70
5.8. BADANIA GENETYCZNE - ANALIZA WYBRANYCH . POLlMORFIZMÓWGENÓW...................................... 75
5.8.1. Zgodność z prawem Hardy'ego-Weinberga ...........................................................................75
5.8.2. Polimorfizm 1287 A/G genu NET..................................................... .......................................77
5.8.3. Polimorfizm 102T/C genu 5HTR2A .........................................................................................79
5.8.4. Polimorfizm insIdei genu 5-HTT.............................................................................................. 81
5.8.5. Polimorfizm Val66Met genu BONF .........................................................................................83
6. OMÓWIENIE WYNIKÓW .................................................................................................85
6.1. PODTYPY DEPRESJI A SKUTECZNOŚĆ LECZENIA ESCITALOPRAMEM I NORTRYPTYLlNĄ.....................87
6.2. STRESUJĄCE WYDARZENIA ŻYCIOWE A EFEKT LECZENIA ESCITALOPRAMEM I NORTRYPTYLlNĄ.........91
6.3. WYMIARY OSOBOWOŚCI A EFEKT LECZENIA ESCITALOPRAMEM I NORTRYPTYLlNĄ...........................95
/p0004.djvu
6.4. ANALIZA BADANYCH POLIMORFIZMÓW UKŁADU NORADRENERGICZNEGO ......................................102
6.4.1. Gen Transportera noradrenaliny (NET) - polimorfizm 1287 AlG ...........................................102
6.5. ANALIZA BADANYCH POLIMORFIZMÓW UKŁADU SEROTONINERGICZNEGO......................................104
6.5.1. Gen receptora serotoninowego typu 2A (5HTR2A) - polimorfizm 102T/C ............................ 104
6.5.2. Gen transportera serotoniny (5-HTT) - polimorfizm insIdei...................................................106
6.6. GEN CZYNNIKA NEUROTROFOWEGO POCHODZENIA MÓZGOWEGO (BON F) - POLIMORFIZM
V AL66MET....................................................................................................................... ...............108
7. PODSU MOW AN I E......................................................................................................... 111
8. WN lOSKI....................................................................................................................... 115
9. STRESZCZEN I E ............................................................................................................ 116
10. SU M MARy................................................................................................................... 119
11. PI ŚM I EN N ICTWO ........................................................................................................ 121
12. SPIS TABEL, RYCIN I SCHEMATÓW.......... ............ ................... ............ ............ ....... .142
12.1. TABELE....................................................................................................................... .......... .142
12.2. RYCI NY............................................................................................................................ ...... 145
12.3. WyKRESy....................................................................................................................... ...... .145
13. WYKAZ SKROTÓW..................................................................................................... 146
14. ZAŁĄCZNIKI................................................................................................................ 148
Załącznik nr 1 .............................................................................................................................. ... 148
Załącznik nr 2 .............................................................................................................................. ... 150
Załącznik nr 3 .............................................................................................................................. ... 151
Załącznik nr 4 - materiały laboratoryjne .......................................................................................... 153
/p0005.djvu
Depresja jest chorobą charakteryzującą się obniżeniem nastroju i aktywności, która
w istotny sposób może upośledzać życie i funkcjonowanie człowieka. Według raportu
przygotowanego przez WHO (World Health Organization) w latach 1990 depresja była
czwartą, a w 2020 stanie się drugą, co do częstości chorobą istotnie zakłócającą
prawidłowe funkcjonowanie osób w wieku 15-44 lat.
Pomimo postępu wiedzy rozpoznawanie oraz efektywne leczenie depresji nadal
obarczone jest dużym odsetkiem niepowodzeń. Wydaje się to być związane zarówno z
brakiem jednoznacznych odpowiedzi na pytania dotyczące etiologii i patogenezy zaburzeń
depresyjnych, jak i brakiem obiektywnych czynników predykcyjnych oceniających
możliwość efektu terapeutycznego danego leku. Występowanie objawów ubocznych,
często powodujące przerwanie terapii, dodatkowo pogłębia potrzebę poszukiwań
badawczych aby w przyszłości możliwe było jak najskuteczniejsze leczenie
przeciwdepresyjne.
Aktualnie zaburzenia depresyjne postrzegane są jako choroba o wieloczynnikowej
etiopatogenezie w przebiegu, której istotną rolę odgrywają zarówno czynniki biologiczne,
genetyczne jak i psychologiczno-społeczne. Odpowiedź na lek wiązać się może z
polimorfizmem genów związanych z farmakogenetycznym mechanizmem działania leków
układu serotoninergicznego i noradrenergicznego.
Celem niniejszej pracy jest próba wyodrębnienia czynników, które mogłyby pomóc
w przewidywaniu skutecznej odpowiedzi na stosowane leki przeciwdepresyjne.
5
/p0006.djvu
Poglądy na temat przyczyn zaburzeń psychicznych ulegały zmianom na przestrzeni
wieków. Próby opisu klasyfikowania chorób afektywnych podejmowano już
w starożytności. Hipokrates wśród opisywanych przez siebie chorób wyodrębnił
melancholię, która charakteryzowała się trwającymi w czasie: obniżeniem nastroju,
bezsennością, zniechęceniem do życia oraz brakiem apetytu. Również Aretajos
z Kapadocji na podstawie swoich obserwacji stworzył aktualne do dziś opisy melancholii
wskazując, że choroba ta może mieć związek ze smutnym usposobieniem człowieka, a jej
cechami charakterystycznymi są: izolacja, wyczerpanie, nadwrażliwość emocjonalna oraz
obecność myśli samobójczych.
Okres średniowiecza przedstawiał melancholię jako wynik grzechu, chorobę duszy,
a za źródło tej choroby, uznawał działanie sił nadprzyrodzonych takich jak czary, opętanie,
nie wnosząc tym samym zbyt wiele w rozwój wiedzy o depresji.
W XVII wieku ukazała się "Anatomia melancholii" Roberta Burtona, która
traktowana jest jako pewien rodzaj wstępu do psychopatologii depresji. Prawdopodobnie
był on też pierwszym badaczem zakładającym rolę czynników genetycznych w etiologii
melancholii.
Wiek XIX dał podwaliny aktualnej do dziś wiedzy o depresji dzięki pracom Emila
Kreapelina. Podzielił on zaburzenia nastroju na okresową depresję oraz psychozę
maniakalną-depresyjną (cyklofrenię). Na przełomie lat pięćdziesiątych i sześćdziesiątych
XX wieku Leonhard wyodrębnił dwie postacie zaburzeń afektywnych postać
jednobiegunową oraz dwubiegunową. Tak ujęty podział zaburzeń afektywnych pozostaje
aktualny do dziś (Pużyński 2002).
6
/p0007.djvu
Aktualnie obowiązujące klasyfikacje: klasyfikacja Amerykańskiego Towarzystwa
Naukowego DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) oraz
Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób ICD-10 (International Classification of Diseases and
related Health Problems) różnią się zarówno w terminologii, jak i podziałach depresji.
Klasyfikacja ICD-10 wyróżnia epizod depresyjny (wg dawnej nomenklatury zwany
depresją endogenną), którego odpowiednikiem w klasyfikacji DSM-IV jest tzw. "duża
depresja" (ang. major depression). Mianem epizodu depresyjnego, zgodnie z klasyfikacją
ICD-10, określa się pojedynczy (pierwszy) epizod choroby trwający co najmniej 2 tygodnie
i charakteryzujący się obniżonym nastrojem, spadkiem energii i aktywności (załącznik 1).
W zależności od nasilenia objawów można wyróżnić epizod depresji łagodny, umiarkowany
i ciężki. W klasyfikacji europejskiej można ponadto wyodrębnić zaburzenia depresyjne
nawracające, które definiowane są jako powtarzające się epizody depresji bez
jakichkolwiek w przeszłości okresów wzmożonego nastroju lub aktywności. Według
amerykańskiej klasyfikacji DSM-IV rozpoznanie "dużej depresji" wymaga wystąpienia
conajmniej pięciu objawów depresyjnych przez okres nie krótszy niż dwa tygodnie,
upośledzających funkcjonowanie pacjenta (załącznik 2).
Pomimo różnic, obydwie klasyfikacje jednakowo ujmują pewne kryteria niezbędne
do jej rozpoznania. Wspólnymi cechami są: ilość minimalnej liczby typowych objawów
koniecznych do postawienia rozpoznania oraz minimalny czas trwania tych objawów
(2 tygodnie). W obu klasyfikacjach przed postawieniem diagnozy należy wykluczyć
ewentualne przyczyny somatyczne oraz wpływ substancji psychoaktywnych.
Typowe (podstawowe) objawy postrzegane jako fundamentalne dla rozpoznania depresji
to: obniżony nastrój, anhedonia, a wg ICD-10 również utrata energii. W obu klasyfikacjach
uwzględnione są objawy dodatkowe, których występowanie uzupełnia kliniczną ocenę
7
/p0008.djvu
depresji. Są to: zaburzenia snu, zaburzenia apetytu, zmiana wagi ciała, myśli rezygnacyjne
oraz samobójcze, poczucie winy, obniżona samoocena, zaburzenie koncentracji uwagi
oraz spowolnienie lub podniecenie psychoruchowe. Dodatkowo w klasyfikacji DSM-IV
uwzględnia się męczliwość oraz utratę energii (Pużyński 2002).
8
/p0009.djvu
Wyniki badań analizujących dane epidemiologiczne dotyczące depresji zawierają
zmienne informacje, co wydaje się być związane ze wzrastającym w ostatnich latach
rozpowszechnieniem występowania depresji we wszystkich okresach życia. Badania
epidemiologiczne przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych wykazały, że epizod depresji
rozpoznaje się co roku u około 10-15 milionów ludzi. Średnio szacuje się, że ryzyko
zachorowania na dużą depresję (wg klasyfikacji DSM IV) w ciągu całego życia wynosi od
16-18% populacji, a w badaniach obejmujących 12 miesięcy ok. 10% (Kessler i wsp. 2003).
Średni wiek początku zachorowania to 40 rok życia, ale zaznacza się, że połowa
z leczonych pacjentów to chorzy pomiędzy 20 a 40 rokiem życia. Kessler
i współpracownicy badali chorych w przedziale wiekowym 15-54 roku życia oceniając, że
największa częstość występowania epizodu depresji w ciągu ostatnich 30 dni przed
badaniem dotyczyła pacjentów pomiędzy 15-24 rokiem życia (Kessler i wsp. 1994).
Zauważalna tendencja do coraz wcześniejszego wieku zachorowania na depresję wynikać
może zarówno z większej podatności na to zaburzenie, jak i z jego bardziej czułej
rozpoznawalności. Niezmienne pozostaje dwukrotnie wyższe ryzyko zachorowania na
depresję u kobiet w porównaniu do mężczyzn (2:1). Natomiast u osób z obciążonym
wywiadem rodzinnym dotyczącym zaburzeń nastroju ryzyko to zwiększa się o 1,5 - 3 razy
(Weissman i wsp. 1996).
Płeć żeńska nie tylko jest związana ze zwiększoną częstością zachorowania na
depresję, ale również wpływa na jej obraz kliniczny. Badania wykazują, że u kobiet
w przebiegu depresji częściej występują objawy somatyczne (Silverstein i wsp. 2002) oraz
objawy lęku (Breslau i wsp. 1998). Natomiast u mężczyzn stwierdzono częstszą
zachorowalność na depresje o typie melancholicznym (Hiidebrandt i wsp. 2003). Badania
dowodzą, że depresja nie tylko jest częściej rozpoznawana i leczona u kobiet niż
u mężczyzn, ale również specyficzne dla płci czynniki mogą wpływać na odpowiedź na
9
/p0010.djvu
leczenie i występowanie objawów ubocznych (Martenyi et al 2001). Z płcią żeńską
związana wydaje się być częstsza nawrotowość depresji oraz większy odsetek braku
remisji (Riise i wsp. 2001). Badania genetyczne dowodzą, że częściej rodzinnie występuje
melancholiczny oraz atypowy podtyp depresji (Hasler i wsp. 2004).
Wieloczynnikowa etiopatogeneza depresji, a przede wszystkim fakt, że jej etiologia
nie jest w pełni poznana, utrudnia wyodrębnienie jasno określonych czynników
odpowiedzialnych za powstanie choroby. Oprócz zaburzeń neuroprzekaźnictwa
w ośrodkowym układzie nerwowym wskazuje się również na zmiany neuroendokrynne,
immunologiczne oraz na duże znaczenie czynników psychologiczno-społecznych takich jak
warunki socjoekonomiczne, stresujące wydarzenia życiowe, czy określone cechy
osobowości. Postuluje się również znaczenie czynników genetycznych, a przeprowadzone
badania populacyjne rodzin, dzieci adoptowanych i bliźniąt, potwierdzają ich rolę w etiologii
depresji.
Ze względu na rozległość tematu w niniejszej pracy omówione zostaną jedynie
wybrane zagadnienia dotyczące etiologii depresji, które związane są ściśle z założonymi
hipotezami.
10
/p0011.djvu
1.5.1. Depresja melancholiczna
Depresja melancholiczna dawniej nazywana była endogenną, gdyż w jej etiologii
zakładano przede wszystkim istnienie czynników biologicznych. Depresję melancholiczną
opisywano jako: 1) niezwiązaną z czynnikami stresowymi, 2) o biologicznej etiologii,
3) podatną na leczenie biologiczne, 4) obecną u pacjentów bez zaburzeń osobowości,
5) charakteryzującą się typowymi objawami. Angielscy badacze: Farmer, McGuffin oraz
Parker i wsp., na podstawie przeglądu literatury, wyodrębnili szereg charakterystycznych
cech depresji melancholicznej. Za najczęściej występujące wymienili: znaczne nasilenie
depresji, spowolnienie psychoruchowe, niereaktywny nastrój, anhedonię, brak zaburzeń
osobowości oraz poczucie winy (Farmer i McGuffin 1989, Parker i wsp. 1989).
Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne w klasyfikacji DSM-IV wyodrębniło podtyp
depresji melancholicznej. Za kryterium niezbędne do jej rozpoznania przyjęto obecność
co najmniej pięciu z dziewięciu charakterystycznych objawów takich jak: anhedonia,
niereaktywny nastrój, gorsze samopoczucie rano, wczesne wybudzanie się, spowolnienie
lub pobudzenie psychoruchowe, utrata apetytu, brak zaburzeń osobowości oraz
wystąpienie w przeszłości przynajmniej jednego epiodu depresji endogennej, z dobrym
efektem na leczenie biologiczne (załącznik 2).
1.5.2. Depresja niemelancholiczna
Depresja niemalancholiczna w odróżnieniu od depresji melancholicznej, opisywana
była jako "nieendogenna", reaktywna lub neurotyczna. Obecnie, za charakterystyczne dla
tego podtypu depresji podaje się wpływ czynników osobowościowych i psychospołecznych
oraz różnorodne objawy kliniczne tj.: obniżony nastrój, zaburzenia snu, apetytu oraz
11
/p0012.djvu
współwystępujący lęk. Badania oceniające wpływ niekorzystnych wydarzeń życiowych
(ang. life events, LE) na wystąpienie epizodu depresji melancholicznej bądź
niemelancholicznej przedstawiają niejednoznaczne wyniki. Część badaczy podkreśla
istotną rolę LE jedynie w etiopatogenezie depresji niemelancholicznej (Brown i wsp. 1994,
Frank i wsp. 1994, Paykel 1984), inne prace nie potwierdzają tych obserwacji (Bebbington
i wsp. 1988, Mitchell i wsp. 2003).
Opierając się na dotychczasowych badaniach nadal nie można jednoznacznie
wydzielić objawów, które byłyby specyficzne tylko dla jednego typu depresji i nie
występowałyby jednocześnie w drugim. Próby wyodrębnienia określonych podtypów
depresji (o charakterystycznych cechach) wiążą się z nadzieją uściślenia wskazań do
stosowania leków o danym profilu biochemicznym. Badacze australijscy zaproponowali
"funkcjonalny model depresji", opierający się na podziale strukturalnym na trzy znane
podtypy depresji: depresję melancholiczną, niemelancholiczną oraz psychotyczną,
z przypisanymi odpowiednio charakterystycznymi objawami klinicznymi (Malhi i wsp. 2005).
Według autorów wymienione typy depresji wydają się być funkcjonalnie związane
z zaburzeniem regulacji odpowiednich neuroprzekaźników: zaburzenia neuroprzekaźnictwa
serotoniny z depresją niemelancholiczną, noradrenaliny z depresją melancholiczną,
natomiast dopaminy z depresją psychotyczną. W myśl powyższej koncepcji, można by
przyjąć, że objawami charakterystycznymi dla depresji melancholicznej są zaburzenia
napędu psychoruchowego, dla depresji niemelancholicznej - zaburzenia nastroju, a dla
depresji psychotycznej - obecność objawów psychotycznych w postaci zaburzeń treści
myślenia. Pomimo dosyć dużego uproszczenia zagadnienia "funkcjonalny model depresji"
zaproponowany przez Malhi i współpracowników, mógłby być użyteczny w badaniach
uwzględniających określone cechy kliniczne depresji. Warto jednak pamiętać o istotnej roli
wzajemnego oddziaływania różnych neuroprzekaźników (np. układ noradrenergiczny
stymuluje aktywność układu serotoninergicznego) i zachować ostrożność w interpretacji
wyników.
12
/p0013.djvu
1.6.1. Noradrenergiczna koncepcja depresji
Zgodnie z katecholaminową hipotezą depresji katecholaminy (noradrenalina,
adrenalina oraz dopamina) pełnią istotną rolę w etiopatogenezie chorób afektywnych.
Występowanie obniżonego nastroju związane jest w szczególności ze zmniejszoną
aktywnością układu noradrenergicznego (Schildkraut 1965).
Noradrenalina jest neuroprzekaźnikiem, który ma istotne znaczenie w regulacji
nastroju, procesach uczenia się, pamięci, regulacji snu, aktywności psychomotorycznej,
funkcjach neuroendokrynnych oraz w procesach adaptacyjnych. Ponieważ w depresji wiele
z powyższych czynników ulega zaburzeniu, rola noradrenaliny w tej chorobie jest
bezsprzeczna (Brunello i wsp. 2002). Neurony noradrenergiczne zlokalizowane są głównie
w jądrze miejsca sinawego oraz brzusznym polu nakrywki (Racagni i wsp. 1999).
Dysfunkcja procesów poznawczych (problemy z koncentracją uwagi oraz pamięcią)
wydaje się być istotnie związana zwłaszcza z nieprawidłową czynnością miejsca sinawego
(Sara i wsp. 1994), co potwierdzają badania przeprowadzone na zwierzętach (Camm
i wsp. 2004). Przypuszcza się, że właśnie ta nieprawidłowość leży u podstawy schorzeń
łączących zaburzenia poznawcze i nastroju. Również zaburzenia psychomotoryczne
(spowolnienie, pobudzenie psychoruchowe) związane są ze szlakami noradrenergicznymi,
szczególnie gdy zaburzenia przekaźnictwa obejmują drogi wiodące z miejsca sinawego do
kory limbicznej (Aston-Jones i wsp. 2005).
Głównym metabolitem noradrenaliny jest 3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikol
(MHPG). Badacze w latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych skupili się na badaniach
metabolitu noradrenaliny przyjmując, że może być on biologicznym markerem depresji. W
przeprowadzonych pracach porównywano osoby z epizodem depresji w przebiegu choroby
13
/p0014.djvu
afektywnej jednobiegunowej (CHAJ) i dwubiegunowej (CHAD). Wyniki wykazały
zmniejszony poziom MHPG w moczu u pacjentów będących w fazie depresyjnej
w przebiegu CHAJ, natomiast podwyższony u osób z CHAD w trakcie epizodu
maniakalnego (Siever i wsp. 1987). Późniejsze prace oceniające poziom noradrenaliny
oraz jej metabolitów w płynie mózgowym, wykazały ich zmniejszone poziomy u osób
z CHAD, w porównaniu do chorych na depresję w przebiegu CHAJ (Schatzberg
i Schildkraut 1995). Przeprowadzone badania dotyczące zmian poziomu MHPG po
podaniu leków przeciwdepresyjnych nie dały wystarczających danych pozwalających
traktować MHPG jako marker depresji (Fawcett i wsp.1972, Maas i wsp. 1982). Wobec
braku jednoznacznych rezultatów badań oraz faktu, że u pacjentów z depresją poziom
MPHG może się wahać ze względu na niewielką dystrybucję metabolitów noradrenaliny do
moczu (20% MHPG w moczu pochodzi z ośrodkowego układu nerwowego, reszta to
MHPG z obwodowego układu nerwowego), badacze odrzucili hipotezę roli MHPG jako
biologicznego markeru (Schatzberg i Schildkraut 1995).
Badania post morfem osób chorujących na depresję wykazały obniżone poziomy
transportera noradrenaliny (Klimek i wsp.1997) oraz wzrost aktywności hydroksylazy
tyrozyn owej w jądrze miejsca sinawego (Ordway i wsp.1994). W korze czołowej,
podwzgórzu, hipokampie, ciałach migdałowatych i móżdżku osób chorujących na depresję
stwierdza się zwiększoną gęstość receptorów Ćl2-adrenergicznych (Ressler i Nemeroff
2000). Potwierdzają to badania pacjentów, którzy popełnili samobójstwo (a wcześniej
chorowali na depresję), u których wykazano zwiększoną gęstość presynaptycznych Ćl2A
receptorów (Meana i wsp. 1992). Badania nad mechanizmem działania leków
przeciwdepresyjnych wykazały, że powodują one zmniejszony obrót katecholamin
(De Bellis i wsp. 1993). Stwierdzono również, że przewlekłe podawanie leków
przeciwdepresyjnych jest związane zarówno ze zwiększeniem liczby oraz funkcji
postsynaptycznych receptorów noradrenergicznych alfa1 (Rogóż i wsp. 2001), jak i ze
zmniejszeniem liczby receptorów beta-adrenergicznych (Sulser i wsp. 1978). Ten ostatni
14
/p0015.djvu
mechanizm "regulacji w dół" (ang. down-regulation) beta-adrenoceptorów przez wielu
badaczy jest postrzegany jako pewnego rodzaju wyznacznik efektu działania leków
przeciwdepresyjnych (Leonard i wsp.1997, Vetulani i Nalepa 2000).
1.6.2. Serotoninowa hipoteza depresji
Pod koniec lat 60-tych badacze sformułowali hipotezę serotoninową depresji,
w myśl której występowanie obniżonego nastroju związane jest w szczególności ze
zmniejszoną aktywnością układu serotoninergicznego (5-HT) (Lapin i Oxenkrug 1969).
Serotonina (5HT) jest neuroprzekaźnikiem syntetyzowanym z tryptofanu i powstaje
w wyniku rozkładu 5-hydroksytryptofanu do serotoniny przez enzym - dekarboksylazę
tryptofanu. Metabolitami serotoniny są kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA) oraz
5-hydroksytryptofol. Serotonina odgrywa istotną rolę w OUN poprzez swój wpływ na
podstawowe biologiczne funkcje takie jak sen czy regulacja jedzenia, jak również odgrywa
znaczącą rolę w modulacji nastroju, aktywności seksualnej czy też zachowań
impulsywnych.
Neurony serotoninergiczne zlokalizowane są głównie w grzbietowej i pośrodkowej
części jądra szwu, dając projekcje do struktur podkorowych oraz korowych (Azmita
i wsp.1991). Szlaki biegnące od jąder szwu do kory mózgowej wydają się mieć kluczową
rolę w regulacji nastroju (Beer i wsp. 1993). Przeprowadzono wiele badań
potwierdzających znaczenie zmniejszonej aktywności układu serotoninergicznego
w depresji. Badania z użyciem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), oceniające
transport prekursorów serotoniny znaczonych węglem aktywnym (11 C-5-HTP) przez
barierę krew-mózg, wykazały jego mniejsze nasilenie u chorych na depresję w porównaniu
do osób zdrowych (Agren i wsp. 1991). Liczne badania płynu mózgowo-rdzeniowego
pacjentów z rozpoznaniem depresji wykazały zmniejszony poziom metabolitu
serotoniny - kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA). Zauważono również, że stopień
15
/p0016.djvu
zmniejszonego poziomu 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym nie korelował z nasileniem
depresji (Asberg i wsp. 1984, Willner i wsp. 1985, Agren i wsp. 1986). Badania
porównujące osoby chorujące na depresję, które miały w przeszłości poważne próby
samobójcze do pacjentów, którzy nigdy takich prób nie podejmowali, wykazały znaczące
zmniejszenie poziomu 5-HIAA u pacjentów z dodatnim wywiadem (Mann i wsp. 1996).
Obniżony poziom 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzano także u osób po
próbach samobójczych nawet wtedy, gdy nie pobierali oni leków przeciwdepresyjnych
(Mann i wsp. 1992). W badaniu wykonanym metodą tomografii emisji pozytronowej,
u chorych na depresję w trakcie ostrego epizodu, stwierdzono zmniejszone wiązanie
transportera serotoniny w jądrze migdałowatym i w śródmózgowiu (parsey i wsp. 2006).
Jak podkreślono powyżej serotonina odgrywa istotną rolę nie tylko w regulacji
nastroju, ale związana jest ona również z procesami poznawczymi oraz wywiera wpływ na
regulacje cyklów okołodobowych. Zaburzenia snu, obecne u większości pacjentów
z depresją, łączy się przede wszystkim ze stymulacją receptorów serotoninergicznych
5-HT2. Potwierdzają to badania farmakologiczne oceniające wpływ leków typu zwrotnego
wychwytu serotoniny (SSRI) na jakość snu (Sharpley i wsp. 1996, Thase i wsp.1999). Rush
i wsp. badali grupę 61 pacjentów leczonych ambulatoryjnie ze znacznymi zaburzeniami
snu w przebiegu depresji. W trakcie 8 tygodni terapii pacjenci otrzymujący fluoksetynę
podawali pogorszenie jakości snu i jego skrócenie - w stosunku do początku leczenia
(Rush i wsp. 1998). Badania z użyciem leków blokujących receptory 5-HT2 (mirtazapina)
wykazały ich skuteczność w normalizacji snu (Winokur i wsp. 2000).
Dotychczas poznano siedem grup receptorów serotoninowych: 5HT1, 5HT2, 5HT3,
5HT4, 5HT5, 5HT6, 5HT7, które zawierają w sumie 14 podtypów receptorów (Hoyer i wsp.
2002). W depresji mogą występować dysfunkcje odpowiednich receptorów serotoninowych
np. badania neuroendokrynne u osób z nieleczoną depresją wykazały zmniejszoną
wrażliwość receptorów 5-HT1A w porównaniu z grupą kontrolną (Cowen i wsp.1993)
16
/p0017.djvu
1.6.3. Dopaminergiczna hipoteza depresji
Obok układu serotoninergicznego i noradrenergicznego, również aktywność układu
dopaminergicznego odgrywa istotną rolę w patogenezie zaburzeń nastroju (D'Aquila i wsp.
2000). Wskazują na to m.in. badania płynu mózgowo-rdzeniowego wykonane u pacjentów
z depresją, u których stwierdzono zmniejszony poziom metabolitu dopaminy - kwasu
homowanilinowego (HVA), w porównaniu z grupą kontrolną (Will ner 2000). Znaczenie
dopaminy w zaburzeniach nastroju związane jest głównie ze szlakiem nigrostratialnym oraz
mezokortykolimbicznym. Wyniki badań neuroobrazowych (PET) wykazują, że osoby
z depresją mają mniejszą gęstość transportera dopaminy w prążkowiu (Yatham i wsp.
2000, Meyer i wsp. 2001), a zmniejszony poziom dopaminy w jądrach podkorowych mózgu
może być związany ze zjawiskiem anhedonii (Mitterschiffthaler i wsp. 2003). Badania
mózgu post morfem u osób, które popełniły samobójstwo, wykazują zmniejszoną
zawartość dopaminy zwłaszcza w jądrze ogoniastym i jądrze półleżącym (Bowden i wsp.
1997) .
Z zaburzeniami układu dopaminergicznego związane są prawdopodobnie
występujące w depresji objawy psychotyczne, takie jak zaburzenia treści myślenia pod
postacią urojeń grzeszności, winy, ruiny materialnej czy też urojeń hipochondrycznych
(Quintin i Thomas 2004).
1.6.4. Neurorozwojowa teoria depresji - rola BDNF
W 1997 roku Duman i wsp. zaproponowali tzw. molekularną i komórkową teorię
depresji postulującą istotną rolę zaburzeń procesów plastyczności neuronalnej
ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w jej patogenezie (Duman i wsp. 1997). Pod
wpływem stresu, u osób z predyspozycją genetyczną, może dochodzić do atrofii komórek
hipokampa, zmniejszania ekspresji hormonów neurotropowych oraz osłabienia
neurogenezy. W myśl teorii neurorozwojowej stosowanie leków przeciwdepresyjnych może
17
/p0018.djvu
korzystnie wpływać na plastyczność neuronalną, poprzez wpływ na regenerację
neurogenezy zahamowanej przez czynniki stresowe oraz powodowanie wzrostu ekspresji
czynników neurotrofowych.
Wśród czynników neurotrofowych istotną rolę w patogenezie zaburzeń nastroju
wydaje się mieć czynnik neurotrofowy pochodzenia mózgowego (BDNF) ze względu na
wpływ na rozwój neuronów serotoninergicznych (Mamounas wsp. 1995),
noradrenergicznych (Sklair- Tavron i wsp. 1995) oraz dopaminergicznych (Altar i wsp.
1994). Dodatkowo wpływa on na proliferacje komórek nerwowych i plastyczność
synaptyczną oraz jest istotnym czynnikiem rozwoju hipokampa (poo 2001). Układ
limbiczny związany jest z procesami uczenia się i pamięci, reguluje oś HPA, a poprzez
swoje połączenia z korą przedczołową oraz jądrem migdałowatym odgrywa rolę w regulacji
nastroju, oraz pojawianiu się lęku.
Badania wykazują, że zarówno ostry stres (silny, pojedynczy bodziec) (Rasmussen
i wsp. 2002, Barrientos i wsp. 2003) jak i przewlekły trwający od 1-3 tygodni, powoduje
zmniejszenie ekspresji BDNF w hipokampie. (Goldberg i Barres 2000, Roceri i wsp. 2004).
Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że leki przeciwdepresyjne mogą regulować
ekspresję BDNF. Przewlekłe podawanie leków z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu
zwrotnego serotoniny jak i noradrenaliny zwiększało ekspresję BDNF i jego receptora trkB
w hipokampie szczurów i myszy (Nibuya i wsp. 1995, Saarelainen i wsp. 2003).
Przeprowadzono również badania oceniające zmiany w zachowaniu zwierząt po
bezpośrednim podaniu BDNF do określonych struktur układu limbicznego. Już po
jednokrotnej infuzji tej neurotrofiny, zauważyć można było utrzymujące się do 10 dni
zmiany zachowania zwierząt podobne do tych obserwowanych po długotrwałym
stosowaniu leków przeciwdepresyjnych (Shirayama i wsp. 2002). Zgodnie z wynikami
badań, długotrwałe podawanie leków przeciwdepresyjnych może hamować "negatywną
regulację" ekspresji BDNF, modyfikując i chroniąc w ten sposób przed ujemnym działaniem
przewlekłego stresu.
18
/p0019.djvu
Chociaż ekspresja BDNF dotyczy przede wszystkim ośrodkowego układu nerwowego,
neurotrofina ta jest także obecna w surowicy krwi, co zostało potwierdzone w badaniach
przed klinicznych i klinicznych. Zdolność BDNF do przekraczania bariery krew - mózg
może sugerować, że jego poziom w surowicy mógłby odzwierciedlać jego poziom w OUN
(Pan i wsp. 1998). Karege i wsp. przeprowadzili badanie u pacjentów z epizodem depresji
(n=30), oznaczając poziomy BDNF w surowicy krwi chorych i porównując je z poziomami
osób zdrowych (n=30). Uczestniczący w badaniu pacjenci nie pobierali leków
przeciwdepresyjnych. Uzyskane wyniki wykazały obniżenie poziomu BDNF w surowicy
pacjentów z objawami depresji (22,6:t3 ng/ml) w porównaniu do grupy kontrolnej (26,5:t7
ng/ml). Stwierdzono także korelację pomiędzy nasileniem objawów depresji, a poziomem
BDNF w surowicy krwi (Karege i wsp. 2002). Badania Shimizu i wsp. potwierdziły
powyższe rezultaty. Badali oni poziomy BDNF w surowicy krwi u pacjentów z epizodem
depresji nieleczonych lekami przeciwdepresyjnymi (n=16), pacjentów z epizodem depresji
leczonych lekami przeciwdepresyjnymi (n=17) oraz w grupie kontrolnej (n=50). Wyniki
wykazały niższy poziom BDNF w surowicy krwi w grupie pacjentów nieleczonych (17,6
ng/ml) w porównaniu do grupy osób leczonych (30,6 ng/ml) i grupy kontrolnej (27,7 ng/ml).
Podobnie jak w poprzednim badaniu, również tu wykazano związek pomiędzy poziomami
BDNF w surowicy, a nasileniem objawów depresji w obu grupach pacjentów (Shimizu i
wsp.2003).
Ze względu na istotną rolę stresu w patogenezie depresji oraz biorąc pod uwagę
wyniki badań wykazujących korelacje pomiędzy stresem, objawami depresji a ekspresją
BDNF, celowe wydaje się uwzględnienie polimorfizmu genu BDNF w badaniach
farmakogenetycznych depresji.
19
/p0020.djvu
1.7.1. Cechy osobowościowe
Osobowość stanowi charakterystyczny sposób zachowania i przeżywania, który
rozwija się od wczesnej młodości i jest obecny w okresie całego życia, umożliwiając
człowiekowi zachowanie równowagi z otoczeniem. Jest ona wieloczynnikowa i
dynamiczna, a w jej skład wchodzą podstawowe cechy psychiczne takie jak: temperament
(sposób reagowania na bodźce), charakter (zespół cech osobowości będący wyrazem
przekonań moralnych człowieka), intelekt, uczucia, wola oraz napęd psychoruchowy. W
przeszłości wielu badaczy próbowało zdefiniować cechy osobowości oraz stworzyć
narzędzie do ich oceny. Eysenck podawał, że osobowość ma podłoże biologiczne, a jej
cechy są w znacznym stopniu dziedziczone. Wyróżnił on trzy uniwersalne cechy
temperamentu: ekstrawersję, neurotyczność oraz psychotyczność. Badacze są zgodni, że
neurotyzm jest czynnikiem mogącym silnie predysponować do wystąpienia depresji
(Kendler i wsp. 1993, Duggan i wsp. 1995). Cloninger i współpracownicy w 1994 roku
zaproponowali psychobiologiczny model temperamentu charakteru, łączący
neurobiologiczne i psychospołeczne czynniki rozwoju osobowości człowieka. Robert
Cloninger założył, że cechy temperamentalne są uwarunkowane genetyczne, natomiast
cechy charakteru powstają w wyniku doświadczeń oraz interakcji z czynnikami
środowiskowymi. W psychobiologicznym modelu osobowości Roberta Cloningera
wyróżniono cztery cechy temperamentu i trzy charakteru (tabela nr 1) oraz przedstawiono
hipotezę w myśl, której wymiary temperamentu są powiązane z poszczególnymi układami
neuroprzekaźników (Cloninger i wsp.1993, Cloninger 1994).
20
/p0021.djvu
Tabela nr 1. Cechy temperamentu i charakteru wg koncepcji Roberta Cloningera
I
Poszukiwanie Novelty NS Dopomina Samokierowanie Self-Directedness SD
nowości Seeking
Unikanie urazów Harm HA Serotonina Zdolność do Cooperativeness C
(przykrości) avoidance współpracy
Uzależnienie od Reward RD Noradrenalina Zdolność do Self ST
nagrody Dependence samotranscendencji Transcendencje
Wytrwałość Persistence P Serotonina
Autorzy modelu wskazują na związek "unikania urazów" (HA) i "wytrwałości" (P)
z serotoniną, "uzależnienia od nagrody" (RD) z noradrenaliną, natomiast "poszukiwania
nowości" (NS) z dopaminą. Zgodnie z taką koncepcją osoby prezentujące wysokie wyniki
w skali "unikania urazów" (HA), poprzez nieprawidłowości w zakresie układu
serotoninergicznego, mają zwiększone ryzyko do ujawnienia objawów depresyjnych bądź
lęku (Melke i wsp. 2001). Natomiast osoby z wysokim zapotrzebowaniem na stymulacje
(NS), którzy mają niedobór dopaminy podejmują zachowania ryzykowne, aby
prawdopodobnie w ten sposób generować jej większą ilość (Ebstein i wsp.1996). Badania
wykazują, że nasilenie depresji wpływa na wartości w wymiarach: unikania urazów (HA),
samoukierunkowania (SD) oraz zapotrzebowania na stymulację (NS) (Marijnissen i wsp.
2002) .
Zainteresowanie relacją pomiędzy polimorfizmem genów związanych z wybranymi
układami neuroprzekaźników a osobowością rozpoczęły się w latach 90-tych. Istnieją
badania dowodzące genetycznego podłoża neurotyzmu. Zgodnie z nimi neurotyczność
dziedziczona jest w 40-50% (Jang i wsp.1996), co stanowi więcej niż w przypadku depresji
(36%) (Kendler i wsp.1999). Postuluje się zwłaszcza istotną rolę genów transportera
serotoniny oraz BDNF (Sen 2003, Lesch 1996). W pracach ostatnich lat stwierdzono
związek polimorfizmu transportera serotoniny (5-HTTLPR) z cechami osobowości
powiązanymi z lękiem. Porównanie przeprowadzonych metaanaliz wskazuje również na
21
/p0022.djvu
znaczącą rolę doboru kwestionariusza używanego do oceny osobowości (Sen 2004,
Munafo 2005). Badania z zastosowaniem Kwestionariusza Temperamentu i Charakteru
Roberta Cloningera (TCI) potwierdziły, że tylko cechy temperamentu związane są
z czynnikami genetycznymi (Samochowiec i wsp. 2001).
Ze względu na świadomość faktu, iż czynniki genetyczne odpowiedzialne są jedynie
za około 40-50% wariancji w obrębie danego wymiaru temperamentu, badacze wskazują
również na istotną rolę wydarzeń życiowych (Kitamura i Fujihara 2003).
1.7.2. Stresujące wydarzenia życiowe
Badania ostatnich lat wskazują na istotną rolę czynników psychospołecznych
w etiopatogenezie depresji. Reakcje stresowe mogą być czynnikiem spustowym,
ujawniającym predyspozycję do depresji. Zgodnie z modelem "predyspozycja-stres"
wystąpienie objawów depresyjnych jest konsekwencją wpływu stresu oraz współdziałania
czynników środowiskowych i genetycznych (Landowski 2002). Wiele badań potwierdziło
wpływ niekorzystnych wydarzeń życiowych na wystąpienie epizodu depresyjnego (Post
1992, Kendler i wsp. 2000), chociaż istnieją również prace kwestionujące ich znaczenie
(Brown i wsp. 1994). Niejednoznaczność wyników wydaje się być związana zarówno
z różną metodologią wykorzystywaną do oceny ilości i nasilenia wydarzeń życiowych, jak
i z różnorodnym doborem grupy badawczej. Nadal nie jest wyjaśnione na ile stresujące
wydarzenia życiowe (ang. stressful Life Events - sLE), poprzez wyzwalanie objawów
psychopatologicznych bezpośrednio inicjują depresję, a na ile nie mają na nią wpływu
(Paykel 2001). Badania wykazały, że jedynie u pewnego odsetka osób narażonych na
stresujące wydarzenia życiowe w konsekwencji rozwijają się objawy depresyjne. Stąd też
powstało przypuszczenie, że istnieją osoby bardziej podatne na czynniki stresowe,
u których łatwiej dochodzi do wystąpienia choroby. Takimi czynnikami mogącymi
zwiększać wrażliwość na stresujące wydarzenia życiowe są: neurotyzm (Bolger i Schelling
22
/p0023.djvu
1991, Morel i wsp. 2001), niepowodzenia w wieku dziecięcym (Hammen i wsp. 2000) i nie
do końca wyjaśniona genetyczna podatność do zachorowania na depresję i zaburzenia
lękowe. Zgodnie z założeniami hipotezy "rozniecania" (ang. kindling) zmodyfikowanej
w 1992 roku przez Post'a, do wyjaśnienia patomechanizmu chorób afektywnych, zależność
pomiędzy wystąpieniem niekorzystnych wydarzeń życiowych, a epizodem depresji powinna
maleć wraz z każdym kolejnym nawrotem choroby (Post i wsp. 1992). Potwierdzają to
wyniki badań wskazujące na częstsze występowanie niekorzystnych wydarzeń życiowych
u osób z pierwszym epizodem depresji (F 32), w porównaniu do osób z nawracającym
epizodem choroby (F 33) (Ezquiaga i wsp. 1987, Cassano i wsp. 1989, Brown i wsp. 1994).
Kolejnym interesującym przedmiotem badań jest określenie związku pomiędzy
występowaniem "poważnych" stresujących wydarzeń życiowych, a określonym podtypem
depresji. Od wielu lat depresję o podtypie melancholicznym łączono z procesami
endogennymi wyzwalającymi neurowegetatywne objawy, natomiast depresję
niemelancholiczną z czynnikami psychospołecznymi, a zwłaszcza z wystąpieniem
stresujących wydarzeń życiowych. Część badaczy uważa nawet, że ich obecność
predysponuje bardziej do wystąpienia epizodu depresji o typie niemelancholicznym (Brown
i wsp. 1994, Frank i wsp. 1994). Wyniki innych badań jednak nie potwierdzają tych
obserwacji (Mitchell i wsp. 2003). W niedawno przeprowadzonym przez Harkness i Monroe
badaniu oceniano wpływ bardzo poważnych i poważnych wydarzeń życiowych u 245 kobiet
w okresie 3 miesięcy poprzedzających wystąpienie depresji. Jedynie u kobiet
o niemelancholicznym podtypie depresji wykazano korelacje pomiędzy wystąpieniem
poważnego wydarzenia życiowego a ciężkością depresji. Natomiast wystąpienie łagodnych
wydarzeń życiowych w powiązaniu z ciężkością depresji obserwowano tylko u pacjentek
z podtypem melancholicznym (Harkness i Moneroe 2006). Badania przeprowadzone na
grupie młodych pacjentów wskazują zwiększone występowanie sLE u tych osób, u których
wystąpił pierwszy w życiu epizod depresji niemelancholicznej umiarkowanego nasilenia
(Williamson i wsp. 1995).
23
/p0024.djvu
Badania dotyczące związku stresu z określonym podtypem depresji wymagają nadal
weryfikacji ze względu na wcześniejsze sprzeczne wyniki. Chociaż wpływ stresujących
wydarzeń życiowych na powstanie tej choroby pozostaje kontrowersyjny, badacze są
zgodni jak istotną rolę w patogenezie depresji mają tzw. wczesne stresujące wydarzenia
życiowe, takie jak wykorzystywanie seksualne, nadużywanie fizyczne, psychiczne czy
zaniedbania wychowawcze w dzieciństwie (Pine i wsp 2002). Badania Harkness'a i Monroe
potwierdziły, że osoby z podtypem melancholicznej depresji miały w wywiadzie psychiczne
i fizyczne urazy wczesnodziecięce (Harkness i Monroe 2002). Uważa się, że poważne
stresujące wydarzenia życiowe, które wystąpiły w dzieciństwie mogą powodować
zwiększoną odpowiedź neuroendokrynną na stres w przyszłości (Heim i wsp. 2002).
Warto jednak podkreślić, że psychospołeczne czynniki ryzyka wydają się
predysponować do choroby jedynie w połączeniu z dziedziczoną predyspozycją
genetyczną do depresji. Na znaczenie interakcji czynników genetycznych
i środowiskowych wspólnie zwiększających podatność na zachorowanie wydają się
wskazywać choćby niedawno opublikowane wyniki badań Caspi'ego i Kendler'a
wykazujące, że zwiększona wrażliwość na stres może być związana ze specyficznym
polimorfizmem genu transportera serotoniny 5HTTLPR (Caspi i wsp. 2003, Kendler i wsp.
2005). Wpływ stresujących wydarzeń życiowych na objawy depresyjne u młodych osób był
znacząco silniejszy u osób z aleIlem krótkim "s" (genotypy: SS lub SL), niż u osób z allelem
długim ,,1" (genotyp LL) (Wurtman 2005).
24
/p0025.djvu
1.8.1. Genetyka molekularna
Zainteresowanie psychiatrów genetyką rozpoczęło się u progu XX wieku. Na
początku badacze próbowali odpowiedzieć na pytanie jak dziedziczność wpływa na ryzyko
zachorowania na daną chorobę natomiast aktualnie, dzięki nowym technikom biologii
molekularnej, możliwe jest badanie podłoża genetycznego chorób o złożonej
etiopatogenezie. W poszukiwaniu genów predysponujących do choroby wykorzystuje się
między innymi badania genów kandydujących (badania asocjacyjne), które polegają na
wykryciu związku pomiędzy specyficznym genotypem konkretnego genu, a fenotypem
(chorobą lub cechą). Analiza asocjacji jest skuteczna w przypadku chorób złożonych, gdzie
obserwowany jest efekt wielu genów o małym wpływie na badany fenotyp. Gen
kandydujący to taki gen, który teoretycznie mógłby mieć związek z wybraną chorobą. W
przypadku chorób afektywnych geny kandydujące wybiera się w oparciu o patogenetyczne
hipotezy choroby (np. teorie neuroprzekaźnikowe: noradrenergiczna, serotoninergiczna,
dopaminowa czy też teoria neurorozwojowa). Badane są głównie: geny związane
z rozwojem układu nerwowego, geny kodujące receptory neuroprzekaźników, enzymy
uczestniczące w ich syntezie i inaktywacji oraz transportery neuroprzekaźników (Hauser i
Czarny 1999). Ważnym jest, aby badanie przeprowadzone było na jak największej grupie
osób chorych oraz zdrowych (grupa kontrolna), tak by możliwe było porównanie u nich
częstości występowania poszczególnych genotypów wybranego genu. Asocjację stwierdza
się wtedy, gdy jakiś genotyp lub allel występuje w grupie osób chorych, z istotnie
statystycznie większą częstością. Bardzo ważny w analizach asocjacji jest właściwy dobór
grupy badanej i kontrolnej. W ich skład wchodzić powinny osoby niespokrewnione, dobrane
pod względem wieku i płci. Również ważną rolę pełni jak najbardziej dokładne
sprecyzowanie fenotypu osób biorących udział w badaniach. Istotnym jest też, aby badane
25
/p0026.djvu
grupy były jednorodne etnicznie, co pozwala na uniknięcie efektu stratyfikacji
(występowanie z różną częstością alleli poszczególnych polimorfizmów w różnych
populacjach). Uwzględniając takie ścisłe kryteria doboru osób do badań genetycznych
można zwiększyć ich rzetelność ograniczając możliwość uzyskania fałszywych pozytywnie
jak i negatywnie wyników.
Ze względu na szerokie spektrum niejednorodnych objawów depresji dużą trudność
w badaniach stanowi definicja fenotypu, który miałby być przedmiotem analizy genetycznej.
Ponieważ kryteria diagnostyczne ujęte w obowiązujących klasyfikacjach DSM-IV i ICD-10
nie są wystarczające do opisania takiego fenotypu, dlatego często wyodrębnia się tzw.
ednofenotypy, czyli biologiczne markery związane z chorobą np. zaburzenia
neurofizjologiczne, endokrynologiczne, biochemiczne, neuropsychologiczne. W przypadku
depresji takim endofenotypem może być np. określony wymiar osobowości) (Leboyer
i wsp.1998).
W ostatnich latach dużym zainteresowaniem cieszą się badania
farmakogenetyczne analizujące związek pomiędzy czynnikami genetycznymi, a wynikiem
leczenia określonym lekiem np. przeciwdepresyjnym (Vogel 1959). Aktualnie najczęściej
stosowaną metodą badań farmakogenetycznych są badania genów kandydujących. Aby
wyodrębnić geny kandydujące, które mogą być związane z odpowiedzią na leczenie,
niezbędna jest analiza farmakologicznego mechanizmu działania leków. Później, przy
zastosowaniu metod biologii molekularnej, określane są polimorficzne formy wybranego
genu kandydującego (np. geny kodujące białka receptorów serotoninowych związane
z działaniem inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny) (Hauser 2006).
26
/p0027.djvu
1.8.2. Farmakogenetyka: geny kandydujące związane z efektem terapii
lekami przeciwdepresyjnymi
Spośród genów kandydujących związanych z układem serotoninergicznym, w badaniach
farmakogenetycznych istotne wydają się być geny kodujące receptory serotoninowe
(5HT1-5HT6) oraz transporter serotoniny (5HTT).
1.8.2.1. Transporter serotoniny (5-HTT)
Transporter serotoniny jest odpowiedzialny za wychwyt zwrotny serotoniny
z przestrzeni synaptycznej, odgrywając tym samym istotną rolę w mechanizmie działania
leków przeciwdepresyjnych - inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (Stahl
1998). Zbudowany jest on z 630 am inokwasów i należy do błonowych transporterów
Na+/Cr zależnych (Hoyer i wsp. 2002). Gen kodujący transporter serotoniny (SERT)
zlokalizowano w chromosomie 17 (17q11.1-17q12) (Ramamoorthy i wsp. 1993). Na
podstawie badań określono kilka typów polimorfizmu genu SER T, najczęściej badanym jest
polimorfizm insercyjno-delecyjny polegający na dodaniu lub utracie fragmentu genu
w promotorze tego genu (ang. serotonin transporter linked polymorphic region 5-HTTLPR).
W zależności od długości fragmentu tego genu, można wyróżnić allel krótki (allel s)
charakteryzujący się sekwencją < 44 par zasad, oraz allel długi (allel I) > 44 par zasad.
Badania Greenberg'a, Helis'a i Lesch'a z połowy lat 90-tych wykazały, że aktywność
transkrypcyjna allelu s była trzykrotnie mniejsza w stosunku do aktywności transkrypcyjnej
allelu I (Greenberg i wsp. 1999, Heils i wsp. 1996, 1997, Lesch i wsp. 1996).
Wyniki prac ostatnich lat wykazują związek polimorfizmu 5-HTTLPR z efektem
leczenia poszczególnymi lekami przeciwdepresyjnymi. Badacze wskazują na statystycznie
częstsze występowanie homozygot I/I oraz heterozygot l/s u pacjentów, którzy
odpowiedzieli na leczenie lekami przeciwdepresyjnymi grupy SSRI: fluwoksaminą
i paroksetyną (Smeraldi i wsp. 1998, Zanardi i wsp. 2000), oraz częstsze występowanie
27
/p0028.djvu
allelu s związane z gorszą odpowiedzią na te leki (Zanardri i wsp. 2001). Pollock i wsp. w
grupie pacjentów otrzymujących paroksetynę lub nortryptylinę, stwierdził zależność
pomiędzy występowaniem genotypu I/I, a szybszą odpowiedzią na leczenie w grupie osób
otrzymujących paroksetynę. Podobnej zależności nie obserwował u pacjentów leczonych
nortryptyliną (Pollock i wsp. 2000). Takie wyniki są sprzeczne z rezultatami wcześniejszych
badań zaprezentowanymi przez Young'a i wsp., wykazującymi asocjacje pomiędzy
genotypem I/I, a dobrą odpowiedzią na lek trójpierścieniowy - nortryptylinę (Young i wsp.
1999) .
Wiele późniejszych badań potwierdziło asocjacje pomiędzy występowaniem
genotypu I/I, a dobrą odpowiedzią na leczenie: sertraliną (Durham i wsp. 2003),
paroksetyną (Murphy i wsp.2003), oraz fluoksetyną (Raush i wsp. 2002). Warto jednak
zaznaczyć, że badacze azjatyccy nie wykazali w swoich badaniach podobnej zależności.
Badacze koreańscy wykazali, korelacje pomiędzy genotypem s/s, a pozytywną
odpowiedzią na leczenie fluoksetyną i paroksetyną (Kim i wsp. 2000), natomiast badacze
japońscy zaobserwowali związek genotypu s/s z fluwoksaminą (Yoshida i wsp. 2002).
Interesujące wydają się prace badające nie tylko związek 5HTTLPR z odpowiedzią na
leczenie, ale i uwzględniające rolę czynników życiowych oraz nasilenia depresji. Istnieją
badania wykazujące asocjacje pomiędzy krótkimi allelami (s) u pacjentów chorych na
depresję, u których wykazano zadziałanie czynników stresowych poprzedzających
wystąpienie epizodu depresji (Mitchell et al 2004). Badania Kendlera i współpracowników,
wykazały korelację epizodu depresji poprzedzonej wystąpieniem umiarkowanych, mało
nasilonych czynników stresowych z genotypem s/s (Kendler i wsp. 2005). W tym samym
roku Gillespie współpracownicy badając interakcje czynników stresowych
poprzedzających epizod depresji z polimorfizmem 5-HTTLPR u 1206 par bliźniąt wykazali
negatywne rezultaty (Gillespie et al 2005).
28
/p0029.djvu
1.8.2.2. Receptor serotoniny 2A (5HT2A)
Receptor 5HT2A znajduje się głównie w korze, hipokampie, prążkowiu i rdzeniu
kręgowym (Pazo s i wsp. 1985, Lopez-Gimenez i wsp. 1997). Zbudowany jest z 471
aminokwasów (Saltzman i wsp. 1991), podobnie jak pozostałe receptory 5HT2 (receptor
2 B i 2C) aktywuje fosfolipazę C poprzez białka G i prowadzi do akumulacji fosforanów
inozytolu i jonów wapnia (Sanders-Busch i Canton 1995, Hoyer i wsp. 2002). Badania
farmakologiczne wskazują na zwiększony wychwyt serotoniny przez receptory 5HT2A
zarówno w mózgu jak i w płytkach krwi osób, które popełniły samobójstwo (Stanley i wsp.
1990, Turecki i wsp. 2000, 2003, Du i wsp. 2000). Natomiast na znacznie obniżony poziom
mRNA 5HT2A w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej i hipokampie u chorych na
depresję wskazały badania Lopez-Figueroa i współpracowników (Lopez-Figueroa i wsp
2004).
Gen kodujący receptor 5HT2A znajduje się na chromosomie 13 (13q14-21)
i zawiera 3 eksony i 2 introny (Hsieh i wsp. 1990), (Chen i wsp. 1992). W genie tym
stwierdzono kilka polimorfizmów: 1438 AlG, 1354 C/T, substytucję C/T w kodonie 516 i C/A
w pozycji 74 (Arranz i wsp. 1995) oraz dwie rzadkie substytucje: His/452/Tyr i Thr/25/Asn
prowadzące do zmiany aminokwasu w białku (Erdmann i wsp. 1996).
Najczęściej badany w chorobach afektywnych jest polimorfizm weksonie
1, polegający na substytucji cytozyny tyminą w 102 pozycji (allele 1 02C/1 02T), który
uwzględniono w niniejszej pracy. Substytucja 102 T/C nie prowadzi do zmiany
aminokwasu, ale jest sprzężona z substytucją G/A w pozycji -1438 promotora genu, która
mogłaby mieć znaczenie funkcjonalne. W badaniach oceniających związek polimorfizmu
5HTR2A z depresją również uzyskano negatywne rezultaty (Minov i wsp. 2001, Cusin i
wsp. 2002, Anguelova i wsp. 2003). Du i współpracownicy, badając pacjentów z depresją,
z tendencjami samobójczymi stwierdzili, częstsze występowanie allelu 102C (Du i wsp.
2000), chociaż Massat i wsp. (2000) nie potwierdzili tych wyników.
29
/p0030.djvu
W chorobie afektywnej dwubiegunowej, Vincent i współpracownicy wykazali
znacząco częstsze występowanie allelu 102C (Vincent i wsp. 1999), jednak inni badacze
nie potwierdzili tych wyników (Massat i wsp. 2000).
Mechanizm występowania objawów niepożądanych w przebiegu leczenia
farmakologicznego depresji (np. zaburzenia snu, zaburzenia ze strony układu
pokarmowego, zaburzenia seksualne), związany jest z receptorem 5-HT2A (Alda 2001).
Murphy i współpracownicy opisali związek polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A
z występowaniem objawów ubocznych w czasie stosowania paroksetyny (Murphy i wsp.
2003). Zaobserwowano, że u osób charakteryzujących się genotypem C/C częściej
występowały objawy uboczne, tj dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego.
Uwzględnienie w niniejszej pracy polimorficznych wariantów genu 5HTR2A wydaje się być
zasadne, gdyż mogą być związane z efektem leczenia farmakologicznego depresji.
1.8.2.3. Transporter noradrenaliny (NET)
Spośród genów kandydujących związanych z układem noradrenergicznym,
przedmiotem zainteresowań badaczy są przede wszystkim geny kodujące: transporter
noradrenaliny (NET) oraz geny receptorów noradrenergicznych.
Gen kodujący transporter noradrenaliny jest białkiem znajdującym się
w chromosomie 16 (16q12) i składa się z 617 aminokwasów. U pacjentów z depresją
stwierdzono obniżony poziom transportera noradrenaliny w jądrze miejsca sinawego
(Klimek i wsp. 1997). Zaobserwowano również, że przewlekłe leczenie dezypraminą Ueden
z najsilniejszych inhibitorów transportera noradrenaliny), powoduje podwyższenie
poziomów NET mRNA w jądrze miejsca sinawego (Szot i wsp. 1993). Ponieważ
mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych jest ściśle związany z układem
noradrenergicznym, nie można wykluczyć związku polimorfizmu genu kodującego NET
z wynikiem terapii lekami przeciwdepresyjnymi. Dotychczas zbadano jego dwa
polimorfizmy: 182 T/C oraz 1287 AlG. W niniejszej pracy uwzględniono niefunkcjonalny
30
/p0031.djvu
(niemy) polimorfizm RFLP, który znajduje się na eksonie 9 i charakteryzuje się substytucją
adeniny w guaninę w pozycji 1287.
1.8.2.4. Gen czynnika neurotrafowego pochodzenia mózgowgo (BDNF)
Gen BONF (ang. Brain-Derived Neurotrophic Factor) jest zlokalizowany w rejonie
chromosomowym 11 p13 (Maisonpierre i wsp. 1991) i zbudowany jest z ośmiu eksonów
(7 niekodujących i 1 kodujący). Na matrycy genu może powstawać 7 transkryptów mRNA;
każdy z nich zawiera jeden z eksonów niekodujących oraz ekson 8 - kodujący (Lu et al.
2005). W genie BDNF polimorfizm funkcjonalny Val66Met (substytucja guaniny adeniną w
pozycji 196 sekwencji kodującej), na poziomie białka prowadzi do substytucji w pozycji 66
aminokwasu waliny, metioniną (CargilI i wsp. 1999).
Badając poziom białka BONF w surowicy osób zdrowych Lang i wsp. (2004)
stwierdzili związek pomiędzy obniżonym poziomem BONF, a osobowością o cechach
depresyjnych (charakteryzująca się wysokim poziomem neurotyzmu) (Lang et al. 2004).
Potwierdziły to, niedawno przeprowadzone przez ten zespół badawczy, badania
asocjacyjne wskazujące na związek allelu Val z neurotyzmem i lękiem (Lang et al. 2005).
Jednak w najnowszych pracach nie obserwowano związku polimorfizmu Val66Met i cech
osobowości (Tochigi wsp. 2006). Badania asocjacyjne polimorfizmu Val66Met u osób
zdrowych wskazują na związek polimorfizmu ValNal z wyższym ilorazem inteligencji (Tsai
2004) oraz ekstrawersją i uzależnieniem od nagrody (RD) u kobiet (Itoh 2004). Wykazano
również związek pomiędzy polimorfizmem Met/Met a gorszymi wynikami testów
badających aspekty inteligencji ogólnej u osób starszych (Harris et al. 2006).
Zaangażowanie BONF w procesy uczenia i pamięci zwróciły uwagę badaczy na możliwość
powiązania określonego polimorfizmu genu kodującego BONF z poziomem funkcjonowania
poznawczego w chorobach afektywnych.
Rybakowski i wsp. badali funkcjonalny polimorfizm Val66Met w powiązaniu z oceną funkcji
poznawczych w Teście Sortowania Kart Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test - WCST)
31
/p0032.djvu
u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową (n=54). Wyniki badań wykazały różnice w
częstości genotypów (81,5% ValNal, 16,7% Val/Met, 1,8% Met/Met). Zaobserwowano
również, że pacjenci z genotypem ValNal osiągnęli lepsze wyniki w teście WCST
w porównaniu do pacjentów z genotypem Val/Met (Rybakowski i wsp. 2003).
W badaniu polimorfizmów powtórzeń dinukleotydowych Val66Met oraz rs988748
genu BONF przeprowadzonym przez Schumacher i współpracowników, polimorfizmy
analizowane osobno nie wykazywały asocjacji zarówno z chorobą afektywną
jednobiegunową, jak również ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową.
Wykazano jednak asocjację specyficznych haplotypów z chorobą afektywną
jednobiegunową (Schumacher i wsp. 2005).
Badania farmakogenetyczne polimorfizmu Val66Met wykazały również trend
w kierunku częstszego występowania genotypu ValMet u osób, u których stwierdzono
pozytywny wynik leczenia fluoksetyną (Tsai i wsp. 2003).
32
/p0033.djvu
Leki przeciwdepresyjne stosowane są w psychiatrii od ponad pół wieku.
W zależności od mechanizmu działania można wyodrębnić leki (nieselektywne) hamujące
wychwyt zwrotny monoamin - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), inhibitory
zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory noradrenaliny i serotoniny
(SNRI), hamujące aktywność monoaminooksydazy (IMAO), leki wpływające na receptory
noradrenergiczne i serotoninergiczne, selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny oraz
inhibitory wychwytu dopaminy (Rzewuska 2003). Badania wykazują, ze w Europie
przepisywanie leków przeciwdepresyjnych wzrosło z ok. 3.5 mln do 7mln standardowych
dawek w ciągu dekady (lata 1990-2000), a znaczącą ilość z tych leków stanowiły leki nowej
generacji (IMS Health 2002). Jednakże pomimo istnienia na rynku coraz to nowych
preparatów nadal nie można w pełni określić, który z nich będzie skuteczny w leczeniu
pacjenta (Andreoli i wsp. 2002). Efektywność kuracji przeciwdepresyjnej w wielu badaniach
przewyższa jedynie o 15% efektywność placebo, a u około 30-40% pacjentów pierwszy
przepisany lek nie jest w pełni skuteczny. Trudności w leczeniu pogłębia fakt, że
farmakoterapia obarczona jest występowaniem niepożądanych objawów ubocznych, co
często wiąże się z odstawieniem leku przez pacjenta i przerwaniem leczenia (Goldberg
1998). Przy wyborze odpowiedniego leku powinno się zwracać szczególną uwagę na obraz
kliniczny choroby. Niezbędna jest ocena przebiegu depresji (pierwszy czy kolejny epizod),
stopień jej nasilenia (lekki, umiarkowany, ciężki) oraz jakość występujących objawów:
depresja o przebiegu typowym (niemelancholiczna), melancholicznym, depresja "Iękowa",
atypowa, sezonowa, lub psychotyczna. Czynniki ryzyka, takie jak wiek pacjenta czy
współwystępowanie chorób somatycznych, istotne są dla doboru leku o bezpiecznym
profilu, nie są jednak czynnikami predykcyjnymi w ocenie skuteczności leczenia. Przez
ostatnie 10 lat znaczącym obszarem zainteresowań badaczy zajmujących się leczeniem
depresji było przekaźnictwo serotoninergiczne. Sądzono, że selektywnie działające leki
33
/p0034.djvu
nowej generacji, zwiększające aktywność serotoninergiczną przewyższały swoją
skutecznością oraz lepszą tolerancją klasyczne leki przeciwdepresyjne. Przeprowadzanych
zostało wiele randomizowanych badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, mających
na celu porównanie skuteczności tych grup leków.
Robertson porównywał efektywność fluoksetyny oraz lofepraminy. W badaniu brało udział
183 pacjentów (n=183), otrzymujących terapeutyczne dawki fluoksetyny lub lofepraminy
przez 6 tygodni. Wyniki wykazały brak istotnej różnicy pomiędzy skutecznością badanych
leków (Robertson i wsp. 1994). Nieco później Montgomery porównywał fluoksetynę
i reboksetynę (n=168) w okresie 8 tygodni (Montgomery 1997), McEntee sertraline
i nortryptylinę (n=208) podczas 12 tygodni (McEntee i wsp.1995), natomiast Nelson oceniał
poprawę objawów depresji po podaniu fluoksetyny lub reboksetyny w czasie 8 tygodni
(Nelson i wsp. 2005). Autorzy tych prac stwierdzili, że pomimo działania badanych leków
na różne neuroprzekaźniki były one tak samo skuteczne w ogólnej ocenie poprawy
i ustępowania objawów depresyjnych mierzonych skalą Hamiltona (HAM-D). Escitalopram
(najbardziej selektywny lek z grupy SSRI) w porównaniu z citalopramem wykazał większą
skuteczność (skuteczność dawki 10 mg escitalopramu dorównywała dawce 40 mg
citalopramu) oraz szybszy początek działania (Burke i wsp. 2002). Badania z podwójnie
ślepą próbą oceniające w czasie 8 tygodni skuteczność escitalopramu względem
wenlafaksyny wykazały, co najmniej taką samą skuteczność escitalopramu przy znacznie
mniejszym występowaniu objawów niepożądanych (Bielski 2004). Warto jednak podkreślić,
że powyższe badania dotyczyły depresji bez podziału na jej poszczególne podtypy czy
stopień nasilenia. Natomiast badania uwzględniające taki podział, wykazują różnicę
w efektywności leczenia pomiędzy SSRI a TLPD (parker 2002). U pacjentów z podtypem
melancholicznym depresji wykazano większą skuteczność nortryptyliny w porównaniu z
fluoksetyną, zwłaszcza w zakresie poprawy zaburzeń napędu psychoruchowego (Joyce
i wsp. 2003). Rampello i współpracownicy, porównywali efektywność reboksetyny
i citalopramu u pacjentów, których głównym zgłaszanym objawem było obniżenie napędu
34
/p0035.djvu
psychoruchowego. Wyniki wskazywały na większą skuteczność selektywnych inhibitorów
wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NARI) potwierdzając rolę noradrenaliny w depresji
melancholicznej (Rampello i wsp. 2004). W innej pracy porównującej skuteczność
wenlafaksyny (n=79) względem mirtazapiny (n=78) u hospitalizowanych pacjentów
z podtypem melancholicznym depresji, wykazano przewagę działania mirtazapiny,
zwłaszcza w zakresie regulacji zaburzeń snu (Guelfi 2001). Badania sugerują, że
w depresji o typie melancholicznym, leki o "podwójnym" mechanizmie działania
(selektywne inhibitory noradrenaliny i serotoniny, SNRI) np. wenlafaksyna, są
skuteczniejsze od leków typu SSRI dając istotnie większy odsetek remisji. Wskazuje to na
większe znaczenie noradrenaliny w tym podtypie depresji (Guelfi 1995, Malhi 2003).
W depresji o typie niemelancholicznym objawy takie jak: obniżony nastrój, zaburzenia snu,
apetytu oraz lęk, wydają się być powiązane głównie ze szlakami serotoninergicznymi
(Malhi 2005). Ostatnio przez wielu badaczy podkreślana jest również rola innych czynników
(np. cechy osobowości, czynniki stresowe) mogących mieć nie tylko istotny wpływ na
przebieg depresji, ale i na skuteczność jej leczenia.
W niniejszym rozdziale przedstawione zostały wybrane zagadnienia dotyczące
etiologii, etiopatogenezy oraz genetyki depresji. Prezentowany przegląd badań uwidacznia
wiele różnic zarówno w ocenie czynników wpływających na obraz choroby jak i
skuteczności jej leczenia. Niejednoznaczne wyniki badań nie pozwalają na ostateczną
weryfikację istniejących hipotez choroby. Jednakże zarówno badania biologiczne jak i
dynamicznie rozwijające się badania z dziedziny genetyki molekularnej mogą odegrać
istotną rolę w lepszym rozumieniu patogenezy depresji oraz wpłynąć na weryfikację
koncepcji diagnostycznych. Co więcej, być może w przyszłości wyniki badań genetycznych
uwzględniające wybrane fenotypy, będą mogły przyczynić się do rozwoju
psychofarmakologii i pomogą w doborze odpowiedniego leczenia depresji.
35
/p0036.djvu
Celem pracy jest próba znalezienia czynników, które mogłyby pomóc w
przewidywaniu skutecznej odpowiedzi na stosowane leki przeciwdepresyjne.
W związku z tym w pracy poddano analizie określone podtypy depresji, które
wyodrębniono na podstawie dominujących objawów klinicznych, czynniki psychospołeczne
oraz genetyczne, przyjmując następujące hipotezy
1. Lek o działaniu serotoninergicznym (escitalopram) powinien okazać się
skuteczniejszy niż lek o działaniu noradrenergicznym (nortryptylina) w depresji o typie
niemelancholicznym.
2. Lek o działaniu noradrenergicznym (nortryptylina) powinien okazać się
skuteczniejszy niż lek o działaniu serotoninergicznym (escitalopram) w depresji o typie
melancholicznym.
Niezależnie od podziału na podtypy depresji, czynniki psychospołeczne mogą mieć wpływ
na skuteczność leczenia. Brano pod uwagę: występowanie czynników stresowych w
ostatnich 6 miesiącach poprzedzających wystąpienie epizodu depresji oraz wymiary
osobowości wg Roberta Cloningera zakładając, że:
3. lek o działaniu serotoninergicznym (escitalopram) powinien okazać się
skuteczniejszy niż lek o działaniu noradrenergicznym (nortryptylina) u osób ze znacznym
nasileniem czynników stresujących poprzedzających epizod depresyjny.
36
/p0037.djvu
4. nasilenie objawów depresji powinno być związane z określonymi wymiarami
osobowości - zwłaszcza z wymiarem "unikania urazów" (HA) oraz istnieje przynajmniej
jedna cecha temperamentu Ulub charakteru różnicująca w sposób istotny grupę osób z
dobrą odpowiedzią na lek, od osób z brakiem efektu terapeutycznego.
5. Odpowiedź na lek przeciwdepresyjny może być również związana z
polimorfizmem genów układu serotoninergicznego i noradrenergicznego.
W pracy oceniano polimorfizm genów kodujących: transporter serotoniny - SER T, receptor
serotoniny 5HT2A, transporter noradrenaliny - NET, czynnik neurotrofowy pochodzenia
mózgowego - BONF.
37
/p0038.djvu
Osoby biorące udział w badaniu pochodziły z populacji polskiej, z terenu
Wielkopolski. Pacjentów rekrutowano z Kliniki Psychiatrii Dorosłych UM w Poznaniu (n=25)
oraz z Poradni Zdrowia Psychicznego z Województwa Wielkopolskiego (n=70). Wszyscy
pacjenci uczestniczyli w Badaniu Farmakogenomicznym Leków Przeciwdepresyjnych
GENDEP (Genome-based Therapeutic Drugs for Depression) i udzielili pisemnej zgody na
udział w badaniu. Protokół badania został zaakceptowany przez Terenową Komisję
Etyczną Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.
W badaniu wzięło udział 95 niespokrewnionych pacjentów (22 mężczyzn i 73
kobiety) w wieku od 19-68 lat (średnia wieku = 38 lat, SD = 12), z rozpoznaniem epizodu
depresji niepsychotycznej umiarkowanego i ciężkiego stopnia, spełniających kryteria
diagnostyczne DSM-IV (Załącznik 1, 2) oraz ICD-10 (Załącznik 3). W analizowanej pracy
uwzględniano zarówno pierwszy epizod depresji (F32), jak i epizod depresji w przebiegu
zaburzeń depresyjnych nawracających (F33). Weryfikacje rozpoznania, stan psychiczny
oraz przebieg choroby oceniano w oparciu o ustrukturalizowany wywiad - SCAN wersja
2.1 (Schedules for Human Assessment in Neuropsychiatry version 2.1, WHO 1999) oraz
na podstawie dokumentacji medycznej.
Czynnikami wykluczającymi z badania były: 1) obecność w wywiadzie choroby
afektywnej dwubiegunowej, schizofrenii, zaburzeń psychotycznych niezgodnych
z nastrojem, zaburzeń organicznych lub nadużywanie środków psychoaktywnych,
2) pobieranie leków przeciwpsychotycznych lub normotymicznych, 3) rozpoznanie depresji
lekoopornej, 4) obecność ciężkich chorób somatycznych wymagających regularnego
leczenia np. cukrzyca, nadciśnienie, choroby nerek itd. 5) obciążony wywiad rodzinny
(u krewnych pierwszego stopnia) chorobą afektywną dwubiegunową lub schizofrenią.
38
/p0039.djvu
Przed włączeniem pacjenta do badania (tydzień O) przeprowadzono weryfikację
rozpoznania, a następnie wyodrębniono podtyp depresji za pomocą strukturalizowanego
wywiadu psychiatrycznego SCAN. Dodatkowo przed rozpoczęciem leczenia wykonano
Kwestionariusz Temperamentu i Charakteru (TCI-R) oraz Kwestionariusz Stresujących
Wydarzeń Życiowych (BLEQ).
W tygodniach: 0,3,6,8, u pacjentów przeprowadzano ocenę nasilenia depresji za
pomocą trzech skal (Hamilton, Montgomery-Asberg, Beck). Przez cały okres badania
rejestrowano również występowanie objawów ubocznych.
4.1.1. Strukturalizowany wywiad psychiatryczny (Scan wersja 2.1)
SCAN (ang. Schedules for Clinical assesment in Neuropsychiatry) służy do oceny
zaburzeń psychicznych i aktualnie uważany jest za jedno z najlepszych narzędzi
diagnostycznych, ponieważ łączy doświadczenie badawcze i kliniczne oraz dostosowany
jest zarówno do wymogów kryteriów DSM-IV jak i ICD-10. Wyniki badań właściwości
psychometrycznych SCAN wykazują wysoką rzetelność diagnozy. Wywiad SCAN złożony
jest z dwóch części, które obejmują całość oceny stanu psychicznego. Pierwsza część
dotyczy zaburzeń neurotycznych, psychofizjologicznych afektywnych i związanych z
nadużywaniem substancji psychoaktywnych, druga natomiast zaburzeń psychotycznych.
Dodatkowo w SCAN znajduje się również sekcja poświęcona zaburzeniom poznawczym,
afektu, mowy oraz oceny funkcjonowania społecznego (Wing 1996).
39
/p0040.djvu
4.1.2. Skala depresji Hamiltona (HAM-D)
Jest to skala stworzona przez Hamiltona w 1960 roku, służąca do diagnostyki i
oceny nasilenia depresji. Skala ta jest powszechnie wykorzystywana w badaniach do
oceny skuteczności leków przeciwdepresyjnych. Składa się z 17 punktów o 2-u lub 5-0
stopniowym nasileniu, ocenianych przez lekarza (Bech 2006).
Interpretacia wyników : 0-7 - brak zaburzeń depresyjnych, 8-12 - łagodna depresja, 13-17
- depresja o umiarkowanym nasileniu, 18-29 - depresja ciężka, 30-52 - bardzo ciężka
depresja.
4.1.3. Skala depresji Montgomery-Asberg (MADRS)
Jest to 10-0 punktowy kwestionariusz o sześciostopniowej skali oceny depresji
wykonywany przez badającego np. lekarza lub psychologa. Dziewięć punktów w skali,
opiera się na dolegliwościach zgłaszanych przez pacjenta, jeden punkt opiera się na
obserwacji badającego. Podobnie jak skala depresji Hamiltona, skala MADRS jest często
stosowana do oceny skuteczności leków przeciwdepresyjnych i oceny poprawy objawów
depresji. Udowodniono dużą zgodność pomiędzy pomiarami uzyskanymi przy użyciu skali
MADRS i HAM-D (Montgomery i Asberg 1979).
Interpretacia wyników : 0-11 - brak zaburzeń depresyjnych, 12-19 - łagodna depresja, 20-
28 - depresja o umiarkowanym nasileniu, 29-43 - ciężka depresja, 44-60 - bardzo ciężka
depresja.
4.1.4. Skala depresji Beck'a (BOI)
Jest to subiektywna skala samooceny nasilenia depresji, złożona z 21 punktów.
Przy każdym z pytań istnieje możliwość wyboru jednej z czterech odpowiedzi związanych z
narastającym nasileniem objawów.
40
/p0041.djvu
Każdej odpowiedzi przypisuje się punktację: 0,1,2 lub 3. Ta popularna skala ma
swoje zastosowanie do oceny subiektywnych objawów depresyjnych pacjenta w
codziennej praktyce lekarskiej oraz do monitorowania postępów leczenia (Beck 1961).
Interpretacia wyników : 0-11 - brak zaburzeń depresyjnych, 12-26 - łagodna depresja, 27-
49 - depresja umiarkowana, 50-63 - depresja ciężka.
4.1.5. Krótki kwestionariusz stresujących wydarzeń życiowych (BLEQ)
Krótki kwestionariusz stresujących wydarzeń życiowych (ang. Brief life events
questionnaire, BLEQ) jest subiektywnym kwestionariuszem oceny stresujących wydarzeń,
które miały miejsce w ostatnich sześciu miesiącach. Składa się z 12 punktów, podzielonych
dodatkowo na dwa podpunkty: pierwszy dotyczy stwierdzenia zaistnienia niekorzystnego
zdarzenia (punktacja odpowiednio: nie=O, tak=1); drugi - określa jego nasilenie (bardzo
poważne=2, średnio poważne=1, nie tak poważne=O). Pięć punktów dotyczy wydarzeń
interpersonalnych (trudności w związku, małżeństwie; problemy z bliskim przyjacielem,
rodziną, lub sąsiadem; zwolnienie z pracy; poszukiwanie pracy przez dłuższy okres czasu).
Kolejne siedem punktów dotyczy innych niż interpersonalne czynników (poważna choroba;
poważna choroba, krzywda u kogoś z bliskich; śmierć kogoś bliskiego, poważny kryzys
finansowy; problemy z policją lub prawem; strata czegoś wartościowego). Do stwierdzenia
poważnych wydarzeń stresujących wymagane jest wystąpienie przynajmniej dwóch
stresujących wydarzeń życiowych, o co najmniej średnim nasileniu (LE 2:6) (Brugha i wsp.
1985) .
4.1.6. Kwestionariusz Temperamentu i Charakteru Roberta Cloningera
(TCI-R)
Kwestionariusz ten jest modyfikacją dotychczas stosowanego kwestionariusza
temperamentu i charakteru TCI (ang. Temperament and Charakter Inventory). Ostatnio
Robert Cloninger, bazując na 10 latach obserwacji zastosowania kwestionariusza TCI,
41
/p0042.djvu
zaproponował jego nową wersję nazwaną TCI-R (ang. Temperament and Charakter
Inventory - Revised). Składa się z 240 pytań dotyczących określonych wymiarów
osobowości takich jak: "zapotrzebowanie na stymulację" (novelty seeking, [NS] - 35 pytań),
które definiuje się jako tendencje do aktywnego reagowania na bodźce. "unikanie
przykrości" (urazów) (harm avoidance, [HA] - 33 pytania) oznacza tendencję do
zahamowania działań w odpowiedzi na negatywne bodźce. "uzależnienie od nagrody"
(reward dependance, [RD] - 30 pytań) określane jako skłonność do podtrzymania
zachowania w odpowiedzi na wzmożenia pozytywne. "wytrwałość" (persistance, [P] - 35
pytań) to zdolność do podtrzymywania aktywności. "samoukierunkowanie" (self-
directedness, [SD] - 40 pytań) odnosi się do zdolności kontrolowania, regulowania i
dostosowywania własnego zachowania do sytuacji). "zdolność do współpracy"
(cooperativness, [C] - 36 pytań), to umiejętność identyfikacji i akceptacji zachowań innych
osób. Natomiast "zdolność do samorealizacji" (self-transcendence, [ST] - 26 pytań) określa
poczucie, że jest się częścią wszechświata, co wiąże się z odczuwaniem duchowości.
Dodatkowe 5 pytań zawartych w kwestionariuszu ma charakter sprawdzający rzetelność
odpowiedzi.
Badania nad rzetelnością skali TCI wykazały, że siedem wymiarów osobowości w
sposób wiarygodny i niezależny od siebie charakteryzuje poszczególne jednostki
(Cloninger 1994). Tłumaczenie i walidację polskiej wersji TCI przeprowadzono w 2001
roku, wykazując rzetelność wszystkich głównych skal w polskiej wersji kwestionariusza
(Zakrzewska i wsp. 2001). Polską wersję zmodyfikowanego kwestionariusza TCI (TCI-R)
na potrzeby badania GENDEP, przygotowała profesor Elżbieta Hornowska z Uniwersytetu
im. Adama Mickiewicza. Główną różnicą w nowej skali TCI-R jest zmiana systemu
punktowania odpowiedzi; obecne w TCI odpowiedzi "tak" / "nie" zastąpiono pięciopunktową
skalą, co ma na celu zwiększenie czułości skali.
42
/p0043.djvu
4.2.1. Escitalopram
Escitalopram jest farmakologicznie aktywnym S-enancjomerem citalopramu. Należy
do grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
i odpowiedzialny jest za niemal cały zakres wychwytu serotoniny (Murdoch i Keam 2005).
Lek ten został wprowadzony do lecznictwa w Szwecji w 2001 roku, w Polsce
zarejestrowany jest od 2004 roku. Aktualnie, escitalopram jest najbardziej selektywnym
z dostępnych leków typu SSRI, ponieważ nie wpływa on na wychwyt noradrenaliny ani
dopaminy. Jego główne wskazania terapeutyczne dotyczą zaburzeń depresyjnych
o różnym stopniu nasilenia oraz zespołu lęku napadowego.
Escitalopram wykazuje korzystne właściwości farmakokinetyczne. Lek dobrze się
wchłania z przewodu pokarmowego, a swoje maksymalne stężenie w surowicy osiąga 3-4
godziny po podaniu. Metabolizowany jest w wątrobie przy użyciu enzymów cytochromu
P-450: CYP2D6, CYP2C 19 i CYP3A4. Wydalany jest głównie przez nerki.
Wyniki badań wykazały dobrą tolerancję na escitalopram. Objawy niepożądane
występujące częściej niż po podaniu placebo to: nudności, bóle głowy, zaburzenia snu,
zaburzenia ejakulacji, biegunki, suchość w ustach i senność.
Okres półtrwania leku wynosi ok. 30 godzin, co umożliwia podawanie go w jednej
dobowej dawce. Dawka terapeutyczna wynosi 10-20 mg/d (20 mg/d escitalopramu
odpowiada 40 mg/d citalopramu) (Rybakowski 2004).
43
/p0044.djvu
4.2.2. Nortryptylina
Nortryptylina jest metabolitem amitryptyliny i należy do klasy trójpierścieniowych
leków przeciwdepresyjnych, silniej wpływających na przekaźnictwo noradrenergiczne niż
serotoninergiczne. W Polsce lek ten zarejestrowany jest od wielu lat, a jego główne
wskazania terapeutyczne dotyczą zaburzeń depresyjnych oraz moczenia nocnego u dzieci.
U dzieci (w małych dawkach) może być stosowana od 7 roku życia. Nortryptylina jest
lekiem o wielokrotnie potwierdzonej skuteczności w leczeniu epizodów depresji o różnym
nasileniu.
Notrtyptylina swoje maksymalne stężenie we krwi osiąga w czasie 8-24 h po
podaniu. Metabolizowana jest w wątrobie, a wydalana przez nerki.
Główne działania niepożądane są zbliżone do objawów ubocznych obserwowanych
podczas stosowania trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (TCA). W porównaniu do
amitryptyliny ma ona słabsze działanie sedatywne, antycholinergiczne i kardiotoksyczne.
Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi są: suchość w ustach, zaparcia,
zatrzymanie moczu, ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego, tachykardia, mogą wystąpić
zaburzenia rytmu serca.
Okres półtrwania nortryptyliny wynosi 18-96h. Zalecane jest podawania leku
w dwóch dawkach podzielonych (rano i wieczorem). Stosowana dawka dobowa wynosi
średnio 100-150mg/d, przy czym minimalna dawka to 30mg/d, natomiast maksymalna
wynosi 200m g/d (Taylor 2005).
44
/p0045.djvu
Badania genetyczne przeprowadzono w Pracowni Diagnostyki Laboratoryjnej i
Genetycznej Katedry Psychiatrii UM w Poznaniu (kierownik prof. dr hab. Joanna
Twarowska-Hauser)
4.3.1. Izolacja DNA z krwi obwodowej (metoda wysalania wg Millera i
wsp. 1988)
· Od pacjentów pobierano 10 mi obwodowej krwi żylnej do probówek z antykoagulantem
(EDT A).
· Pobraną krew przenoszono do sterylnych probówek o pojemności 50 mi i dodano 30 mi
buforu do lizy o temp. 4°C.
· Wymieszaną w probówce krew z buforem do lizy pozostawiono w lodzie na 30 minut,
mieszając co 10min.
· Próby wirowano 18 min. w temp. 4°C, przy 2,5 tys. obrotów na minutę (RPM)
· Po zwirowaniu usuwano supernatant, a do osadu dodano 10 mi buforu do lizy o temp.
4°C. Próby wytrząsano kilka sekund tak by powstała zawiesina.
· Próby ponownie zwirowano w temp. 4°C, przy 2,5 tys. RPM, przez 10 minut.
· Wirowanie powtarzano 3-5 razy z każdorazowym dodaniem świeżego buforu do lizy, aż
do uzyskania jasnego osadu.
· Do osadu dodano 5 mi buforu SE i wytrząsano kilka sekund a następnie dodano 500 f.!1
10 % SDS i 32 f.!1 proteinazy K (o stężeniu 10 mg/mi)
· Delikatnie wymieszano zawartość probówek
· Próby umieszczono w cieplarce w temp. 55°C na 18 godzin
· Po wyjęciu z cieplarki do prób dodano po 1,5 mi 5 M NaCI i energicznie mieszano
mikrowytrząsarką przez 15s.
· Próby wirowano w temp. 19°C, przez 15 minut przy 3,6 tys. RPM.
45
/p0046.djvu
· Do prób dodano 750 f.!1 SM NaCI i energicznie mieszano przez 15 s.
· Próby wirowano w temp. pokojowej przez 10min. przy 3,6 tys. RPM.
· Trzecie wirowanie przeprowadzono jw., bez dodawania NaCI.
· Supernatant przeniesiono do nowych probówek.
· Wytrącano DNA dodając 1 objętość 100% izopropanolu i lekko mieszając.
· Wytrącony DNA przenoszono do 1,5 mi probówek eppendorfa i przemywano
dwukrotnie 1 mi 70 % etanolu. Po każdym przemyciu wirowano probówki w temp.
pokojowej przez 5 min (pierwsze wirowanie) oraz przez 2 minuty (drugie wirowanie)
przy 9 tys. RPM
· Delikatnie wylano etanol, pozostawiając wytrącony DNA na dnie probówki.
· Odparowano pozostałości etanolu w cieplarko-suszarce, w temp. 37°C przez około
1 godzinę, a następnie osad DNA rozpuszczono w 500 f.!1 sterylnej wody.
4.3.2. Łańcuchowa reakcja polimeryzacji (PCR)
Łańcuchowa reakcja polimeryzacji (ang. polymerase chain reaction - PCR) została
opisana przez Saiki i wsp. w 1985 roku i zmodyfikowana w 1986 przez Mullisa. Metoda ta
pozwala w czasie około dwóch godzin powielić miliony razy wybrany fragment DNA,
znajdujący się pomiędzy parą starterów. Jest to reakcja szybka, wydajna i naśladująca
naturalny proces replikacji, zachodzący w żywych komórkach. W reakcji amplifikacji
wykorzystywane są różne termostabilne polimerazy DNA pochodzące z organizmów
ekstremofilnych. Reakcja składa się z trzech etapów, powtarzanych cyklicznie 30-35 razy.
Pierwszy etap - denaturacja - polega na termicznym stopieniu dwuniciowej struktury DNA,
poprzez inkubację mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 94-98°C. W drugim etapie
(przyłączania starterów) - do zdenaturowanej matrycy Uednoniciowego DNA) hybrydyzują
odcinki starterowe. Temperatura tego etapu mieści się zwykle w granicach od 50 do 70°C i
zależy od długości i sekwencji starterów oraz od stopnia ich komplementarności z matrycą.
W trzecim etapie - elongacji, tj. wydłużaniu starterów dochodzi do reakcji enzymatycznej,
46
/p0047.djvu
w której polimeraza dobudowuje do starterów nukleotydy komplementarnie do matrycy.
Elongacja zachodzi zwykle w temperaturze 72°C, a powstałe w każdym cyklu produkty
służą w kolejnych jako matryce (Mullis i wsp. 1986)
4.3.3. Elektroforeza w żelu agarozowym
Do elektroforezy używano żelu o stężeniu agarozy w granicach 1 %-3,25%
w zależności od oczekiwanej długości analizowanych fragmentów. Elektroforezę
prowadzono przy napięciu 80-120 V. Żele zanurzone były w buforze 1* TBE. Do żelu
dodawano 0,5 f.!1 bromku etydyny na 10 mi roztworu dla detekcji rozdzielonych fragmentów
DNA, przy świetle UV o długości fali 260 nm. Czas trwania elektroforezy wynosi 1-3,5
godziny.
4.3.4. Analiza PCR - RFLP
Metoda badania polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (ang. restriction
fragments length polymorphism - RFLP) została opisana przez Grodzicker i wsp. w 1975
roku. Polega ona na analizie wielkości fragmentów DNA powstających wskutek trawienia
enzymami restrykcyjnymi z grupy endonukleaz. Enzymy te przecinają DNA w ściśle
określonych miejscach o charakterystycznej sekwencji nukleotydowej. W zależności od
liczby miejsc restrykcyjnych i odległości między nimi uzyskujemy odpowiednią liczbę
fragmentów DNA o określonej wielkości. Zastosowanie RFLP umożliwia analizę
polimorfizmu badanego DNA, a pośrednio wykrycie mutacji, jeśli powoduje ona powstanie
nowego miejsca restrykcyjnego lub utratę wcześniej istniejącego. Można w ten sposób
również rozróżnić allele danego genu. Rozmiar fragmentów DNA powstałych po "trawieniu"
enzymem restrykcyjnym określa się na podstawie rozdziału elektroforetycznego w żelach
agarozowych lub poliakryloamidowych w obecności markerów wielkości (Grodzicker i wsp.
1975) .
47
/p0048.djvu
4.3.5. Analiza PCR - VNTR
Polimorfizm zmiennej liczby tandemowych powtórzeń - (ang. variable number of
tandem repeats - VNTR) polega na występowaniu w genomie sekwencji zawierających
powtórzone motywy o wielkości od 9 do 100 par zasad. Liczba takich powtórzeń może się
wahać od kilku do kilkuset, co pozwala na wyróżnienie różnych alleli badanego genu.
Technika PCR-VNTR polega na amplifikacji metodą PCR odcinka DNA zawierającego taki
wielokrotnie powtórzony motyw. Rozdział uzyskanych produktów PCR w żelach
agarozowych lub poliakryloamidowych w obecności markerów wielkości lub specyficznego
markera (zawierającej allele o różnej ilości powtórzeń) pozwala na określenie genotypu
(Tautz i wsp. 1993).
48
/p0049.djvu
4.4.1. Gen transportera noradrenaliny NET - polimońizm 1287A1G
Polimorfizm genu NET, znajdujący się weksonie 9, polega na substytucji adeniny w
guaninę w pozycji 1287. Polimorfizm tego genu analizowano metodą PCR - RFLP.
Amplifikację polimorficznego fragmentu genu NET wykonano przy użyciu starterów
opisanych przez Jonsson i wsp. (1998). Genotypy określono na podstawie wyników
rozdziału elektroforetycznego. Allel A (nietrawiony) charakteryzuje się obecnością
fragmentu 97 pz, natomiast allel G: 76 pz i 21 pz (niewidoczny w żelu). Dodatkowo obecne
są zawsze prążki stałe o wielkości 31 pz i 113 pz (Jonsson i wsp. 1998).
Polimorfizm RFLP (1287A1G) genu NET
Gene
Ruller
50 pz DNA
Ladder
1031 pz
600 pz
500 pz
400 pz
300 pz
250 pz
200 pz
150 pz
131 pz
97pz
76 pz
21 pz
AlA
A/G
G/G
49
/p0050.djvu
4.5.1. Gen receptora serotoniny 5HTR2A - polimońizm 102T/C
W niniejszej pracy badano polimorfizm genu 5HTR2A charakteryzujący się
substytucją T/C, w pozycji 102. Substytucja cytozyną powoduje powstanie miejsca
restrykcyjnego rozpoznawanego przez enzym Hpall. Polimorfizm T102C genu 5HTR2A
analizowano metodą PCR-RFLP. Amplifikacji poddano rejon eksonu 1 genu 5HTR2A przy
użyciu starterów opisanych przez Du i wsp. (2000).
Genotypy określano na podstawie wyników rozdziału elektroforetycznego.
W przypadku braku polimorficznego miejsca restrykcyjnego dla Hpall stwierdza się
obecność nietrawionego fragmentu o długości 410 par zasad (allel T), natomiast w
obecności polimorficznego miejsca restrykcyjnego powstają 2 fragmenty DNA o
długościach 248 pzi 162 pz (allel C).
Polimorfizm T102C genu 5HTR2A
50
/p0051.djvu
4.5.2.Gen transportera serotoniny 5HTTLPR - polimońizm ins/del
Badany polimorfizm ins/del genu 5-HTTLPR charakteryzuje się insercją/delecją 44
par zasad w promotorowym regionie genu, zawierającym powtórzone motywy o wielkości
6-8 par zasad. Analizy dokonano metodą PCR-VNTR. Amplifikacji metodą PCR poddano
5'UTR genu przy użyciu starterów opisanych przez Stoltenberg i wsp. (2002).
Genotypy określano na podstawie wyników rozdziału elektroforetycznego
w obecności markerów mas DNA. Uzyskano produkty PCR o wielkości 406 par zasad
(allel s), lub 450 par zasad (allell).
Polimorfizm 5-HTTLPR genu SERT
O'Ragne
Ruler
sil III sls
450 pz
406 pz
51
/p0052.djvu
4.6.1. Gen czynnika neurotofowego pochodzenia mózgowego BDNF -
polimońizm Val66Met
Badany polimorfizm genu BONF znajduje się w pozycji 198 sekwencji kodującej.
Jest to polimorfizm polegający na substytucji adeniny guaniną (AlG), co na poziomie białka
powoduje zamianę aminokwasu waliny (Val) na metioninę (Met). Uzyskany produkt PCR
o wielkości 197 pz poddano analizie restrykcyjnej. Produkty rozdzielano w 2.5% żelu
agarozowym .
Na podstawie wielkości fragmentów DNA po rozdziale elektroforetycznym określono
genotypy. Allel Val (G) identyfikowano na podstawie obecności prążków DNA o wielkości
124 i 73 pz; allel Met (A) charakteryzował się obecnością produktu PCR nie ulegającemu
trawieniu restrykcyjnemu.
Polimorfizm Val66Met (A198G) genu BDNF.
Val
Val
Met
200pz
150pz
197p
124p
73pz
52
/p0053.djvu
Obliczenia statystyczne przeprowadzone zostały przy zastosowaniu pakietu
statystycznego SPSS 12 oraz programu STATISTICA. Analizę wyników przeprowadzono
przy użyciu:
l. Korelacji rang Spearmana:
- metodę tę stosuje się do badania zależności pomiędzy cechami ilościowymi w
przypadku niewielkiej liczby obserwacji (n<30)
- stosuje się ją również do opisu siły współzależności cech jakościowych
wówczas, gdy istnieje możliwość uporządkowania empirycznych wartości cechy
w określonej kolejności (przedstawienie na skali porządkowej).
Wartość współczynnika obliczono na podstawie wzoru:
6Id;2
r - 1- Gdzie: d. - różnice pomiędzy rangami odpowiadających sobie wartości zmiennej
s- n(n 2 -1)' l
zależnej i niezależnej, n - liczba obserwacji.
Współczynnik przyjmuje wartości z przedziału od -1 do +1. Znak świadczy o kierunku
zależności (znak "+" wskazuje na istnienie zależności dodatniej, tzn. wzrostowi wartości
zmiennej objaśniającej towarzyszy wzrost wartości zmiennej objaśnianej). Im wartość
bezwzględna współczynnika korelacji jest bliższa jedności, tym korelacja pomiędzy
badanymi cechami jest silniejsza. Na podstawie obliczonej wartości współczynnika
korelacji na podstawie próby możemy zweryfikować (za pomocą testów statystycznych),
czy ta zależność jest istotna w całej populacji. Do weryfikacji służy statystyka t (gdy n< 10)
lub statystyka z (gdy n>=10).
53
/p0054.djvu
2. Do weryfikacji niezależności cech jakościowych zastosowano test X2 Pearsona zgodnie
z hipotezą: 1) nie istnieje zależność pomiędzy zmienną objaśniającą a objaśnianą, 2)
istnieje zależność pomiędzy zmienną objaśniającą a objaśnianą.
Wartość statystyki obliczono według wzoru:
2 ,,(n-n)2
X = L.. l Ą l , Gdzie: ni - liczebności empiryczne, ni - liczebności teoretyczne (obliczone na
n
l
podstawie liczebności empirycznych).
3. Do zbadania czy istnieją różnice pomiędzy średnimi zastosowany został klasyczny test
dla dwóch średnich, przy założeniu hipotezy: 1) nie istnieje różnica pomiędzy średnią A
i średnią B, 2) istnieją różnice pomiędzy średnimi A i B.
W zależności od liczebności stosujemy "test t" (gdy liczebność prób < 30) lub "test z"
Statystyka t ma postać: t =
x -x
I 2 , Statystka z : z =
n l s l 2 +n2s
(
+
)
nI + n 2 - 2 nI n 2
XI -x 2
S2 S2
---ł-+2
nI n 2
4. Do zbadania czy istnieją różnice we wskaźnikach struktury odpowiedzi na lek A lub B
zastosowany został test dla dwóch wskaźników struktury, który ma postać:
PI - P2 .
Z =
gdzie: PI' P2
])(1- ]))
n
k ' . k . t kt dl 1 . 2 ' b ( -PI + P 2 ) ( nI n 2 )
- ws aznl I s ru ury a I pro y: P = , n = .
2 nI + n 2
Ze względu na zastosowanie w niniejszej pracy pakietu STATISTIKA do wszystkich
obliczeń (przy weryfikacji testów istotności) posłużono się p - wartością. Dla analiz
statystycznych jako znaczący poziom istotności (p) przyjęto wartości poniżej 0,05.
54
/p0055.djvu
Analizę rozkładu częstości genotypów przeprowadzono za pomocą pakietu
statystycznego Statistica v. 7.1, stosując test X2 Pearsona, natomiast analizę rozkładu
częstości alleli - z wykorzystaniem testu dokładnego prawdopodobieństwa Fishera.
W przypadku grup o liczebności mniejszej niż 5, zastosowano test dokładnego
prawdopodobieństwa Fishera-Frimana-Haltona.
Zgodność rozkładu genotypów z prawem Hardy'ego-Weinberga analizowano przy
użyciu programu "Utility programs For Analysis Of Genetic Linkage" (Copyright @ 1988 J.
Ott). Wartość p > 0,05 oznacza zgodność z prawem równowagi Hardy'ego-Weinberga.
55
/p0056.djvu
Za pomocą programu "generand2" (udostępnionego przez konsorcjum GENDEP) pacjenci
zostali podzieleni w sposób losowy na dwie grupy:
A) pacjenci otrzymujący lek serotoninergiczny - escitalopram w dawkach
terapeutycznych od 10-20mg/d
B) pacjenci otrzymujący lek noradrenergiczny - nortryptylina w dawkach
terapeutycznych od 75-150mg/d
Tabela nr 2. Rozkład liczebności z podziałem na płeć w wydzielonych podgrupach pacjentów
Escitalopram
n=55
Nortryptylina
n=40
Kobiety
n=73
Mężczyźni
n=22
40
(42,11%)
15
(15,78%)
33
(34,74%)
7
(7,37%)
W badaniu wzięło udział 95 pacjentów, z czego 78 osób (82,10%) ukończyło
terapię, a 17 osób (17,90%) przerwało badanie. Wśród osób, którzy przerwali terapię
sześciu pacjentów pobierało escitalopram (35,29%), a jedenaście noradrenalinę (64,71 %).
Głównym powodem przerwania badania były objawy uboczne (przy braku klinicznej
poprawy) ściśle związane z przyjmowanym lekiem (escitalopramem lub nortryptyliną) oraz
pogorszenie stanu psychicznego związanego z nasileniem objawów depresji. Pacjentów
tych zaliczono do grupy z brakiem odpowiedzi na lek (ang. nonreponders).
Charakterystyka przyczyn przerwania terapii przeciwdepresyjnej oraz liczebność w
poszczególnych grupach pacjentów została przedstawiona w tabeli nr 3.
56
/p0057.djvu
Tabela nr 3. Charakterystyka oraz liczebność pacjentów, którzy przerwali terapię przeciwdepresyjną
Escitalopram
Nortryptyl i na
Obajwy niepożądane
3
9
Nasilenie objawów depresji
3
2
Szczegółowa charakterystyka objawów ubocznych występujących podczas leczenia
escitalopramem i nortryptyliną, została przedstawiona na wykresie nr 1.
Wykres nr 1. Przyczyny przerwania terapii przeciwdepresyjnej w całej badanej grupie
zaparcia
. Nortryptylina
. Escitalopram
pogorszenie stanu
psychicznego
reakcja
uczuleni owa
suchość w ustach
przyrost masy ciała
ból głowy
o
2
3
4
5
Ilość pacjentów
W przypadku terapii escitalopramem najczęstszym objawem ubocznym był
uporczywy ból głowy, natomiast przy nortryptylinie: przyrost masy ciała oraz suchość w
ustach. Wszystkie z wyżej wymienionych objawów były przez pacjentów określane jako
"bardzo nasilone".
57
/p0058.djvu
Nasilenie depresji oceniano przed włączeniem do badania w tygodniu O - oraz
kolejno w 3, 6 i 8 tygodniu, w oparciu o skalę samooceny depresji Becka (BDI), skalę
depresji Hamiltona (HAMD) oraz skalę depresji Montgomery-Asberg (MADRS).
Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach w tygodniu O, 3, 6 i 8 zostały przedstawione w
postaci średnich wartości w tabelach nr 4, 5, 6, 7 oraz na wykresie nr 2 i 3.
Tabela nr 4. Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu O
ESCIT ALOPRAM NORTRYPTYLlNA
Wyniki skal w n=55 n=40
tygodniu O Średnia wartość SD Średnia wartość SD
HAMD 25,34 4,70 24,57 6,18
MADRS 31,58 6,63 30,70 8,43
BECK 31,64 8,46 32,40 9,24
Tabela nr 5. Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 3
ESCIT ALOPRAM NORTRYPTYLlNA
Wyniki skal w n=53 N=36
tygodniu 3 Średnia wartość SD Średnia wartość SD
HAMD 16,17 8,04 15,50 8,05
MADRS 21,07 9,88 18,77 9,60
BECK 21,72 10,90 21,08 12,13
Skróty użyte w tabelach: SD - odchylenie standardowe, HAMD - skala Hamiltona, MADRS - skala
Montgomery-Asberg, BECK - skala samooceny Becka.
58
/p0059.djvu
Tabela nr 6. Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 6
ESCIT ALOPRAM NORTRYPTYLlNA
Wyniki skal w n=53 N=31
tygodniu 6 Średnia wartość SD Średnia wartośc SD
HAMD 12,60 7,95 10,06 7,05
MADRS 15,41 9,61 12,97 7,89
BECK 17,47 10,86 14,39 8,67
Tabela nr 7. Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 8
N=78
ESCIT ALOPRAM NORTRYPTYLlNA
Wyniki skal w n=49 n=29
tygodniu 8 Średnia wartość SD Średnia wartość SD
HAMD 9,61 6,83 9,31 6,43
MADRS 12,02 9,26 11,41 6,58
BECK 14,55 11,44 14,27 9,26
Skróty użyte w tabelach: SD - odchylenie standardowe, HAMD - skala Hamiltona, MADRS - skala
Montgomery-Asberg, BECK - skala samooceny Becka.
Przedstawione średnie wartości wyników otrzymanych w kolejnych tygodniach
leczenia skalami HAMD, MADRS, BECK, wykazują wyraźne podobieństwo zarówno w
grupie pacjentów leczonych escitalopramem jak i nortryptyliną. Wartości uzyskane w
tygodniu O, świadczą o zbliżonym nasileniu depresji w obu podgrupach pacjentów.
59
/p0060.djvu
Wykres nr 2. Nasilenie depresji w poszczególnych tygodniach leczenia mierzone skalami: HAMO,
MAORS i BECK, w grupie osób leczonych escitalopramem.
35
30
25
20
15
10
5
O
ESCITALOPRAM
-+-- HAMD
_MADRS
---+- BECK
O
3
6
8
tygodnie leczenia
Wykres nr 3. Nasilenie depresji w poszczególnych tygodniach leczenia mierzone skalami: HAMO,
MAORS i BECK, w grupie osób leczonych nortryptyliną
35
30
25
20
15
10
5
O
NORTRYPTYLlNA
-+-- HAMD
_MADRS
---+- BECK
O
3
6
8
tygodnie leczenia
Skróty użyte w wykresach: HAMD - skala Hamiltona, MADRS - skala Montgomery-Asberg, BECK - skala
samooceny Becka.
60
/p0061.djvu
Celem stwierdzenia rzetelności skal oceniających nasilenie objawów depresyjnych
przeprowadzono analizę korelacji otrzymanych wyników w odpowiednich skalach:
Hamiltona (HAMD), Montgomery-Asberg (MADRS) i skalą samooceny Becka.
Uzyskano następujące rezultaty przedstawione w tabeli nr 8.
Tabela nr 8. Analiza korelacji wyników skal w poszczególnych tygodniach leczenia
TYDZIEŃ O TYDZIEŃ 3
N=95 HAMD MADRS BECK n=88 HAMD MADRS BECK
HAMD 1.0000 .7525 .6262 HAMD 1.0000 .9236 .7883
P=.OOO p=.OOO p=O.OO P=O.OO
MADRS .7525 1.0000 .5670 MADRS .9236 1.0000 .7964
p=.OOO p=.OOO P=O.OO P=O.OO
BECK .6262 .5670 1.0000 BECK .7883 .7964 1.0000
p=.OOO p=.OOO P=O.OO p=O.OO
TYDZIEŃ 6 TYDZIEŃ 8
N=84 HAMD MADRS BECK n=78 HAMD MADRS BECK
HAMD 1.0000 .9536 .8263 HAMD 1.0000 .9440 .8320
p=O.OO p=O.OO p=O.OO P=O.OO
MADRS .9536 1.0000 .8659 MADRS .9440 1.0000 .8620
P=O.OO p=O.OO p=O.OO P=O.OO
BECK .8263 .8659 1.0000 BECK .8320 .8620 1.0000
P=O.OO p=O.OO p=O.OO p=O.OO
* Współczynnik korelacji Pearsona, Oznaczone współczynniki korelacji są istotne z p < 0,05
Skróty użyte w tabelach: HAMD - skala Hamiltona, MADRS - skala Montgomery-Asberg, BECK - skala
samooceny Becka.
61
/p0062.djvu
W analizie korelacji skal użytych do oceny nasilenia objawów depresyjnych,
stwierdzono istotny statystycznie współczynnik korelacji (p<0,05) we wszystkich trzech
skalach (HAMD, MADRS, BECK) z wyraźną silną zależnością pomiędzy skalami: HAMD
i MADRS, oraz nieco słabszą korelacją ze skalą samooceny Beck'a. W kolejnych
tygodniach oceny klinicznej obserwowane zależności pomiędzy skalami były silniej
zaznaczone - co świadczyć może, że wraz ze zmniejszaniem się ilości i nasilenia
ocenianych objawów zwiększa się rzetelność oceny klinicznej.
Ze względu na stwierdzoną silną zależność pomiędzy skalami HAMD i MADRS
w 8 tygodniu, do dalszych analiz w niniejszej pracy wybrano wartości skali Hamiltona.
62
/p0063.djvu
Na podstawie oceny klinicznej skali Hamiltona (HAMD), w tygodniu 8 w stosunku do
tygodnia O, wyodrębniono następujące podgrupy pacjentów:
A) pacjenci z odpowiedzią na leczenie (ang. responders)
poprawa;::: 50% w skali HAMD
B) pacjenci z brakiem odpowiedzi na lek (ang. non-responders)
Pacjenci z ::::; 50% poprawą w skali HAMD oraz osoby, które przerwały terapię z
powodu objawów niepożądanych tzw. SAE (ang. Serious Adverse Event)
Rozkład liczebności pacjentów z uwzględnieniem podgrup przedstawiono w tabeli nr 9.
Tabela nr 9. Rozkład liczebności w całej grupie oraz w wydzielonych podgrupach pacjentów z
odpowiedzią i brakiem odpowiedzi na lek w 8 tygodniu leczenia.
Escitalopram i
Nortryptylina
n=95
Odpowiedź na leczenie
(HAMD;<:50% po 8 tyg. leczenia)
38
(69,00%)
19
(47,50%)
57
(60,00%)
Brak odpowiedzi na leczenie
(HAMD:O;50% po 8 tyg. leczenia i SAE)
17
(31,00%)
21
(52,50%)
38
(40,00%)
Skróty uźyte w tabeli: HAMD-skala depresji Hamiltona, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
Dodatkowo zaobserwowano, że spośród pacjentów otrzymujących escitalopram (n=55), 24
osoby (43,64%) wykazały remisję objawów depresyjnych (określaną jako zmniejszenie
nasilenia depresji w skali Hamiltona w 8 tygodniu leczenia::::; 7pkt). Natomiast w grupie
osób leczonych nortryptyliną (n=40) remisję objawów stwierdzono u 13 pacjentów
(32,50%).
63
/p0064.djvu
W celu weryfikacji założonych w niniejszej pracy hipotez, uwzględniając objawy
kliniczne depresji oraz klasyfikację DSM-IV, z badanej grupy wyodrębniono pacjentów
z podtypem depresji melancholicznej (n=47) i niemelancholicznej (n=48).
Rozkład liczebności pacjentów z określonym podtypem depresji z uwzględnieniem
efektu leczenia lekami przeciwdepresyjnymi (escitalopram, nortryptylina), został
przedstawiony w tabeli nr 10 (depresja niemelancholiczna) i tabeli nr 11 (depresja
melancholiczna) .
Tabela 10. Rozkład liczebności w grupie pacjentów z depresją niemelancholiczną oraz w
wydzielonych podgrupach z uwzględnieniem podziału na lek
Escitalopram
n=30
Nortryptylina
N=18
Odpowiedź na lek
(HAMO
50%)
26 1
(86,67%)
(13,33%
I
7
(38,89%)
Brak odpowiedzi na lek
(HAMO:::; 50%, SAE)
11
(61,11%)
Skróty użyte w tabeli: HAMD-skala depresji Hamiltona, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
Tabela 11. Rozkład liczebności w grupie pacjentów z depresją melancholiczną oraz w wydzielonych
podgrupach z uwzględnieniem podziału na lek
Nortryptylina
n=22
Odpowiedź na lek I 12 12
(HAMO
50%) (48,00%) (54,55%)
Brak odpowiedzi na lek I 13 10
(HAMO:::; 50%, SAE) (52,00% ) (45,45%)
Skróty użyte w tabeli: HAMD-skala depresji Hamiltona, SAE-objawy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
64
/p0065.djvu
U pacjentów z depresją niemelancholiczną leczonych lekiem serotoninergicznym
(escitalopram) zaobserwowano wyraźnie częstszą dobrą odpowiedź na lek (86,67%).
Natomiast u osób otrzymujących lek noradrenergicznym (nortryptylina) wykazano częściej
występujący brak odpowiedzi na leczenie (61,11 %).
Pacjenci z depresją melancholiczną, którzy otrzymywali lek serotoninergiczny
(escitalopram) prezentowali nieznacznie częstszy brak efektu terapeutycznego (52,00%).
Natomiast pacjenci leczeni lekiem noradrenergicznym (nortryptylina) wykazywali
nieznacznie częściej występującą dobrą odpowiedź na leczenie (54,55%).
Różnice pomiędzy efektem terapeutycznym leku serotoninergicznego i noradrenergicznego
u pacjentów z uwzględnieniem podtypu depresji przedstawiono w tabeli nr 12.
Tabela nr 12. Różnica w efekcie terapeutycznym pomiędzy lekami z uwzględnieniem podtypu
depresji i odpowiedzi na lek
* test dla dwóch wskaźników struktury
Skróty użyte w tabeli: HAMD - skala depresji Hamiltona, E - escitalopram, N - nortryptylina
65
/p0066.djvu
Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że istnieje różnica w odpowiedzi
na escitalopram i nortryptylinę, zależna od wyodrębnionego podtypu depresji. Po
zastosowaniu testu dla dwóch wskaźników struktury, w grupie pacjentów z
niemelancholicznym podtypem depresji, stwierdzono istotną statystycznie lepszą
odpowiedź na escitalopram (p=0,001). W podtypie melancholicznym nie stwierdzono
istotnej statystycznie różnicy pomiędzy dobrym efektem terapeutycznym, a stosowanym
lekiem.
66
/p0067.djvu
W tabeli nr 12 przedstawiono średnie wartości nasilenia stresujących wydarzeń życiowych
(ang. stressfullife events - sLE) u osób leczonych escitalopramem i nortryptyliną.
Tabela nr 13. Średnie wartości nasilenia stresujących wydarzeń życiowych w grupie pacjentów
leczonych escitalopramem i nortryptyliną
ESCIT ALOPRAM
NORTRYPTYLlNA
Średnia
SD
Średnia
SD
7,78
6,30
9,35
7,02
Na podstawie występowania i nasilenia stresujących wydarzeń życiowych,
poprzedzających w okresie 6 miesięcy wystąpienie epizodu depresji, wyodrębniono dwie
podgrupy pacjentów: z tzw. "poważnymi" stresującymi wydarzeniami życiowymi (sLE ;::: 6),
oraz z łagodnie nasilonymi stresującymi wydarzeniami życiowymi (sLE ::::; 6).
Rozkład liczebności w wydzielonych podgrupach pacjentów z sLE ;::: 6 oraz sLE ::::; 6,
z uwzględnieniem efektu leczenia escitalopramem i nortryptyliną został przedstawiony w
tabeli nr 14 i 15.
Tabela nr 14. Rozkład liczebności w grupie pacjentów z łagodnym nasileniem czynników
stresujących (sLE :::; 6) z uwzględnieniem podziału na pobierane leki i efektu leczenia
sLE::::; 6
(n= 39)
Escitalopram
(n=25)
Nortryptyl i na
(n=14)
Odpowiedź na lek
(HAMO
50%)
19 1
76,00%
24,OO
I
7
50,00%
Brak odpowiedzi na lek
(HAMO:::; 50%, SAE)
7
50,00%
Skróty użyte w tabeli: sLE - stresujące wydarzenia życiowe (ang. stressfullive events), HAMD-skala depresji
Hamiltona, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
67
/p0068.djvu
Tabela nr 15. Rozkład liczebności w grupie pacjentów z poważnym nasileniem stresujących
czynników (LE
6) z uwzględnieniem podziału na pobierane leki i efektu leczenia
sLE;::: 6 I Escitalopram Nortryptyl i na
(n=56) (n=30) (n=26)
Odpowiedź na lek I 19 12
(n=31 ) 46,15%
(HAMO
50%) 63,33%
Brak odpowiedzi na lek I 11 14
(n=25) 53,85%
(HAMO:::; 50%, SAE) 36,67%
Skróty użyte w tabeli: sLE - stresujące wydarzenia życiowe (ang. stressfullive events), HAMD-skala depresji
Hamiltona, SAE-objawy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
Różnice pomiędzy efektem terapeutycznym escitalopramu oraz nortryptyliny w
wyodrębnionych podgrupach pacjentów zostały przedstawione w tabeli nr 16.
Tabela nr 16. Różnice efektu terapeutycznego pomiędzy escitalopramem
uwzględnieniem nasilenia sLE
nortryptyliną z
Nasilenie stresujących
wydarzeń życiowych
(sLE)
sLE::::; 6
Odpowiedź na
lek
(HAMO
50%)
sLE;::: 6
Odpowiedź na
lek
(HAMO
50%)
19
(63,33%)
12 0,202
(46,15%)
* test dla dwóch wskaźników struktury
Skróty użyte w tabeli: sLE - stresujące wydarzenia życiowe (ang. live events), E - escitalopram,
N - nortryptylina,
68
/p0069.djvu
Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono brak istotnej statystycznie różnicy
w skuteczności leczenia pomiędzy escitalopramem a nortryptyliną, zarówno w podgrupie
osób z sLE ::::; 6, jak i u osób z występowaniem sLE ;::: 6.
Warto jednak podkreślić, że podczas analizy "wewnątrzgrupowej" osób leczonych
escitalopramem stwierdzono istotne różnice w liczebnościach poszczególnych podgrup. W
przypadku osób z niewielkim nasileniem stresujących wydarzeń życiowych (sLE ::::; 6)
stosunek ilości osób z dobrą odpowiedzią - do osób z brakiem odpowiedzi na escitalopram
był 76,00% vs 24,00% (p=0,0006). Natomiast w grupie osób z poważnymi czynnikami
stresującymi (sLE ;::: 6), stosunek różnic w liczebnościach pomiędzy osobami z dobrą
odpowiedzią vs brakiem odpowiedzi na escitalopram był 63,33% vs 36,67% (p=0,0434).
W podgrupach osób leczonych nortryptyliną, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic
w liczebnościach osób z dobrą vs złą odpowiedzią na lek noradrenergiczny.
69
/p0070.djvu
Średnie wartości wymiarów temperamentu i charakteru w całej grupie badanej,
uzyskane przy użyciu kwestionariusza charakteru i temperamentu Roberta Cloningera
(TCI-R), zostały przedstawione w tabeli nr 17.
Tabela nr 17. Średnie wartości skal kwestionariusza TCI-R w całej grupie badanej
Cała badana grupa (n=87)
Wymiary SD
temperamentu
NS 99,80 13,3 SD 83,72 11,90
HA 117,16 16,9 C 130,06 13,43
RD 100,20 12,3 ST 73,89 10,32
P 104,54 15,8
Skróty użyte w tabeli: NS - poszukiwanie nowości (ang. Novelty Seeking), HA - unikanie urazów (ang. Harm
Avoidance), RD - uzależnienie od nagrody (ang. Reward Dependance), P - wytrwałość (ang. Persistence), SD-
samokierowanie (ang. Self Directedness), C - zdolność do współpracy (ang. Cooperativness), ST - zdolność do
samotranscendencji (ang. Self Transcendence).
Aby ocenić związek określonych wymiarów temperamentu z występowaniem
depresji, przeprowadzono korelację cech osobowości z nasileniem objawów depresji
mierzonych za pomocą skali Hamiltona w tygodniu O (tabela nr 18).
70
/p0071.djvu
Tabela 18. Zależność wymiarów osobowości z nasileniem depresji, mierzonej skalą Hamiltona
w tygodniu O.
Wymiary temperamentu R Spearman T(N-2) poziom p
NS -0,13 -1,17 0,25
HA 0,28 2,64 0,01
RD -0,07 -0,67 0,51
P 0,20 1,87 0,07
Wymiary charakteru
SD 0,03 0,33 0,73
C -0,06 -0,56 0,57
ST -0,03 -0,33 0,73
* Współczynnik korelacji rang Spearmana.
Skróty użyte w tabeli: NS - poszukiwanie nowości (ang. Novelty Seeking), HA - unikanie urazów (ang. Harm
Avoidance), RD - uzależnienie od nagrody (ang. Reward Dependance), P - wytrwałość (ang. Persistence), SD-
samokierowanie (ang. Self Directedness), C - zdolność do współpracy (ang. Cooperativness), ST - zdolność do
samotranscendencji (ang. Self Transcendence).
Na podstawie uzyskanych wartości można stwierdzić występowanie istotnej
korelacji pomiędzy wymiarem "unikania urazów" (HA) a nasileniem depresji (p=0,01), oraz
trend statystyczny w kierunku zależności nasilenia depresji z "wytrwałością" (P) (0,07).
Analizując korelacje pozostałych wymiarów temperamentu zaobserwowano ujemną
zależność (nie istotną statystycznie) pomiędzy nasileniem depresji a wymiarami
temperamentu: "poszukiwania nowości" (NS) oraz "uzależnienia od nagrody" (RD). W
zakresie wymiarów charakteru nie stwierdzono istotnej statystycznie korelacji z objawami
depresji, wykazano natomiast ujemną zależność pomiędzy wymiarami charakteru:
"zdolności do współpracy" (C), oraz "zdolności do samotranscendencji" (SD, a nasileniem
depresji.
Zależność pomiędzy wymiarami temperamentu a efektem leczenia przeciwdepresyjnego w
całej grupie badanej (bez podziału na lek) przedstawiono w tabeli nr 19.
71
/p0072.djvu
Tabela nr 19. Zależność wartości wymiarów charakteru i temperamentu od odpowiedzi lub braku
odpowiedzi na lek w całej badanej grupie
N=87 CAŁA BADANA GRUPA
Wymiary Odpowiedź na lek Brak odpowiedzi
Istotne
temperamentu N=52 N=35 różnice
P
Średnia SD Średnia SD
NS 100,5 13,3 98,7 10,9 0,508
HA 113,2 16,9 123,0 12,7 0,004 O>B
RD 101,3 12,3 98,6 12,4 0,319
P 107,7 15,8 99,9 17,5 0,033 O>B
Wymiary Charakteru
SD 82,94 13,00 84,88 10,14 0,459
C 127,86 14,15 133,0 11,73 0,079
ST 75,28 10,71 71,82 9,50 0,126
* test istotności różnic dla dwóch średnich
Skróty użyte w tabeli: NS - poszukiwanie nowości (ang. Novelty Seeking), HA - unikanie urazów (ang. Harm
Avoidance), RD - uzależnienie od nagrody (ang. Reward Dependance), P - wytrwałość (ang. Persistence), SD-
samokierowanie (ang. Self Directedness), C - zdolność do współpracy (ang. Cooperativness), ST - zdolność do
samotranscendencji (ang. Self Transcendence) O - odpowiedź na lek, B - brak odpowiedzi na lek.
Analizując całą badaną grupę (n=87), zaobserwowano istotną statystycznie różnice
w wartościach wymiaru "unikania urazów" (p=0,004) oraz "wytrwałości" (p=0,03) pomiędzy
podgrupą osób z dobrą odpowiedzią na lecznie, a podgrupą z brakiem efektu
terapeutycznego lekami przeciwdepresyjnymi. Nie stwierdzono istotnych statystycznie
różnic w wymiarach charakteru.
Związek pomiędzy wymiarami temperamentu a efektem leczenia przeciwdepresyjnego w
podgrupie pacjentów leczonych escitalopramem oraz nortryptyliną został przedstawiony
odpowiednio w tabeli nr 20 i 21.
72
/p0073.djvu
Tabela nr 20. Różnice pomiędzy średnimi wartościami wymiarów charakteru i temperamentu, a
odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi na lek u osób leczonych escitalopramem.
n=51
p
ESCIT ALOPRAM
Odpowiedź na lek Brak odpowiedzi
n=35 N=16 Istotne
p różnice
Średnia SD Średnia SD
100,4 11,7 101,3 9,9 0,790
114,9 15,5 119,5 15,4 0,329
100,5 12,6 99,7 13,0 0,835
106,2 13,4 100,8 20,7 0,268
Wymiary
temperamentu
NS
HA
RD
Cechy Charakteru
SD
C
82,08 13,84 84,31 10,86 0,572
127,48 14,04 132,31 13,73 0,256
74,88 10,89 69,68 10,52 0,116
ST
* test istotności różnic dla dwóch średnich
Skróty użyte w tabeli: NS - poszukiwanie nowości (ang. Novelty Seeking), HA - unikanie urazów (ang. Harm
Avoidance), RD - uzależnienie od nagrody (ang. Reward Dependance), P - wytrwałość (ang. Persistence), SD-
samokierowanie (ang. Self Directedness), C - zdolność do współpracy (ang. Cooperativness), ST - zdolność do
samotranscendencji (ang. Self Transcendence).
W grupie pacjentów leczonych escitalopramem nie stwierdzono istotnej
statystycznie różnicy w średnich wartościach poszczególnych wymiarów charakteru i
temperamentu pomiędzy podgrupą osób z dobrą odpowiedzią na leczenie, a podgrupą z
brakiem efektu terapeutycznego.
73
/p0074.djvu
Tabela nr 21. Różnice pomiędzy średnimi wartościami wymiarów charakteru i temperamentu, a
odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi na lek u osób leczonych nortryptyliną
n=36
p
NORTRYPTYLlNA
Odpowiedź na lek Brak odpowiedzi
N=17 N=19 Istotne
p różnice
Średnia SD Średnia SD
100,8 16,5 96,5 11,4 0,365
109,8 19,5 126,0 9,3 0,002 O>B
102,9 12,0 97,6 12,1 0,196
110,6 20,0 99,2 14,8 0,058 O>B
Wymiary
temperamentu
NS
HA
RD
Cechy Charakteru
SD
C
84,70 11,25 85,37 9,76 0,849
128,64 14,77 134,21 10,05 0,190
76,11 10,61 73,63 8,40 0,439
ST
* test istotności różnic dla dwóch średnich
Skróty użyte w tabeli: NS - poszukiwanie nowości (ang. Novelty Seeking), HA - unikanie urazów (ang. Harm
Avoidance), RD - uzależnienie od nagrody (ang. Reward Dependance), P - wytrwałość (ang. Persistence), SD-
samokierowanie (ang. Self Directedness), C - zdolność do współpracy (ang. Cooperativness), ST - zdolność do
samotranscendencji (ang. Self Transcendence) O - odpowiedź na lek, B - brak odpowiedzi na lek.
W grupie pacjentów leczonych nortryptyliną stwierdzono istotną statystycznie
różnice w średnich wartościach wymiaru "unikania urazów" (p=0,002) pomiędzy podgrupą
osób z dobrą odpowiedzią na leczenie, a podgrupą z brakiem efektu terapeutycznego.
Zaobserwowano również trend statystyczny w kierunku istotnej różnicy pomiędzy średnimi
wartościami wymiaru "wytrwałości" (0,058). Nie stwierdzono istotnych różnic w żadnym z
badanych wymiarów charakteru.
74
/p0075.djvu
Częstość genotypów i alleli genów: 5HTT, 5-HTR2A, NET, BONF analizowano w
podgrupie pacjentów leczonych escitalopramem i nortryptyliną, z uwzględnieniem zarówno
dobrego efektu leczenia, jak i braku skuteczności leku.
5.8.1. Zgodność z prawem Hardy'ego-Weinberga
Prawo Hardy'ego-Weinberga opisuje zależność pomiędzy częstością alleli
i genotypów danego genu. Dla 'oeus o dwu allelach: allelu A o częstości występowania p
i allelu a o częstości występowania q proporcje genotypów są określone przez rozwinięcie
kwadratu dwumianu: (pA + qa)2 = p2 AA + 2pq Aa + ci aa. Znając częstość allelu p można
obliczyć częstość allelu q, gdyż p + q = 1. Powyższe prawo dotyczy sytuacji teoretycznej:
dla rozmnażających się płciowo organizmów diploidalnych, których pokolenia nie zachodzą
na siebie, nie dochodzi do mutacji, a populacja jest dostatecznie duża, by osobniki
swobodnie się krzyżowały. Ponadto w danej grupie nie ma migracji, a badany 'oeus nie
podlega doborowi naturalnemu (Crow 1999). Ponieważ prawo Hardy'ego - Weinberga jest
oparte na statystyce, to jedynie duże próby gwarantują minimalne odchylenia związane
z przypadkowym doborem osobników. W małych populacjach, liczących poniżej 100 osób,
prawdopodobieństwo zafałszowania stanu faktycznego dla danej populacji jest stosunkowo
wysokie, wynikające z nielosowej selekcji osobników.
W przeprowadzonym badaniu, pomimo stosunkowo małej liczebności całej grupy
(n=90), jak i wydzielonych podgrup, nie stwierdzono odstępstwa od prawa Hardy'ego-
Weinberga w wyodrębnionych podgrupach pacjentów (tabela nr 22), co świadczyć może
o dobrym (losowym) doborze badanej grupy.
75
/p0076.djvu
Tabela nr 22. Zgodność frekwencji genotypów badanych genów z prawem Hardy'ego-Weinberga w
analizowanych podgrupach pacjentów
Odpowiedź na lek
0,315
0,107
0,167
0,163
Brak odpowiedzi na lek
0,453
0,627
0,453
0,824
Test i; p> 0,05 oznacza zgodność z prawem Hardy'ego-Weinberga
76
/p0077.djvu
5.8.2. Polimońizm 1287 A/G genu NET
W badaniach polimorfizmu 1287 AlG uzyskano następujące rezultaty przedstawione w
tabeli nr 23 i 24.
Tabela nr 23. Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu 1287 AlG genu NET w grupie
pacjentów z dobrą odpowiedzią w stosunku do osób z brakiem odpowiedzi na lek
NET
AlA
AlG
G/G
Ogółem
Od powiedź 5 13 18 36
Escitalopram 13,89% 36,11 % 50,00% 100% 0,528 0,767
N=51 Brak 2 7 6 15
od powiedzi 13,33% 46,67% 40,00% 100%
Nortryptyl i na Od powiedź 3 8 7 18
N=39 16,67% 44,44 % 38,89% 100% 1,501 0,471
Brak 11 9 21
od powiedzi
4,76% 52,38% 42.86% 100%
Cała grupa Od powiedź 8 21 25 54
N=90 14,81 % 38,89% 46.30% 100% 1,461 0,481
Brak 3 18 15 36
od powiedzi
8,33% 50,00% 41,67% 100%
* Test Z2 Pearsona
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event).
W przypadku polimorfizmu 1287 AlG genu NET nie uzyskano asocjacji zarówno w
całej grupie badanej (z uwzględnieniem dobrej odpowiedzi na leczenie, oraz braku
odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne), jak i wydzielonych podgrupach pacjentów.
Jednakże analizując liczebności w grupie pacjentów leczonych nortryptyliną z dobrą
77
/p0078.djvu
odpowiedzią na leczenie, nieznacznie częściej występował genotyp homozygotyczny AlA,
natomiast u osób z brakiem efektu terapeutycznego genotyp heterozygotyczny AlG.
Podobną zależność zaobserwowano również u osób w całej grupie badanej (bez podziału
na otrzymywany lek).
Tabela nr 24. Porównanie liczebności alleli polimorfizmu 1287 AlG genu NET w grupie pacjentów z
dobrą odpowiedzią w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek
NET AlIelA AllelG Ogółem
n(%) n(%) n(%)
Od powiedź 23 49 72
Escitalopram 31,94% 68,06% 100% 0,651
N=51 Brak 11 19 30
od powiedzi 36,67% 63,33% 100%
Nortryptyl i na Od powiedź 14 22 36
N=39 38,89% 61 ,11 % 100% 0,484
Brak 13 29 42
od powiedzi
30,95% 69,05% 100%
Cała grupa Od powiedź 37 71 108
N=90 34,25% 65,75% 100% 1,000
Brak 24 48 72
od powiedzi
33,33% 66,67% 100%
* Dokładny test Fishera
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
Częstość alleli genu NET nie różni się istotnie statystycznie w grupie pacjentów z
dobrą odpowiedzią i brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne (zarówno w całej
grupie jak i podgrupach wydzielonych ze względu na otrzymywany lek).
78
/p0079.djvu
5.8.3. Polimońizm 102T/C genu 5HTR2A
W badaniach polimorfizmu T102C genu 5HTR2A uzyskano następujące rezultaty
przedstawione w tabeli nr 25 i 26.
Tabela nr 25. Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A w grupie
pacjentów z dobrą odpowiedzią na lek, w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi.
5HTR2A
T/T
T/C
Od powiedź 11 21 4 36
Escitalopram 30,56% 58,33% 11,11% 100% 2,817 0,244
N=51 Brak 8 5 2 15
od powiedzi 53,34 33,33% 13,33% 100%
Nortryptyl i na Od powiedź 7 10 18
N=39 38,89% 55,56% 5,55% 100% 0,840 0,656
Brak 8 10 3 21
od powiedzi
38,09% 47,62 14.29% 100%
Cała grupa Od powiedź 18 31 5 54
N=90 33,34% 57,40% 9,26% 100% 2,169 0,337
Brak 16 15 5 36
od powiedzi
44,44% 41,67% 13,89% 100%
* Test Z2 Pearsona
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
Częstość genotypów 5HTR2A nie różni się istotnie statystycznie w podgrupie
pacjentów z dobrą odpowiedzią, jak i brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne,
zarówno wśród pacjentów otrzymujących escitalopram jak i nortryptylinę. Zaobserwowano
jednak częstsze występowanie genotypu T/C w grupie pacjentów z dobrą odpowiedzią na
79
/p0080.djvu
leczenie escitalopramem. Natomiast u osób z brakiem efektu terapeutycznego na ten lek
częściej występował genotyp homozygotyczny T/T.
Tabela 26. Porównanie liczebności alleli polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A w grupie pacjentów z
odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi
5HTR2A Allel T AllelC Ogółem
n(%) n(%) n(%)
Od powiedź 43 29 72
Escitalopram 59,72% 40,28% 100% 0,375
N=51 Brak 21 9 30
od powiedzi 70,00% 30,00% 100%
Nortryptyl i na Od powiedź 24 12 36
N=39 66,67% 33,33% 100% 0,813
Brak 26 16 42
od powiedz i
61,90% 38,10% 100%
Cała grupa Od powiedź 67 41 108
N=90 62,03% 37,97% 100% 0,752
Brak 47 25 72
od powiedzi
65,28% 34,72% 100%
* Dokładny test Fishera
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
Częstość alleli 5HTR2A nie różni się istotnie statystycznie w grupie pacjentów z
dobrą odpowiedzią i brakiem odpowiedzi na leczenie przeciw depresyjne, zarówno w całej
grupie badanej, jak i wydzielonych ze względu na otrzymywany lek podgrupach.
80
/p0081.djvu
5.8.4. Polimońizm ins/del genu 5-HIT
W badaniach polimorfizmu ins/del genu 5-HTT uzyskano następujące rezultaty
przedstawione w Tabeli nr 27 i 28.
Tabela nr 27. Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu ins/del genu 5-HTTw grupie
pacjentów z dobrą odpowiedzią w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek
5-HTT
s/s
sil
Od powiedź 7 13 16 36
Escitalopram 19,44% 36,11 % 44,45% 100% 0,130 0,936
N=51 Brak 2 5 8 15
od powiedzi 13,33% 33,33% 53,34% 100%
Nortryptyl i na Od powiedź 2 7 9 18
N=39 11,11% 38,89% 50,00% 100% 0,220 0,895
Brak 3 9 9 21
od powiedzi 14,29% 42,86% 42,85% 100%
Cała grupa Od powiedź 9 20 25 54
N=90 16,67% 37,03% 46,30% 100% 0,130 0,936
Brak 5 14 17 36
od powiedzi 13,89% 38.89% 47,22% 100%
* Test Z2 Pearsona
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
W przypadku polimorfizmu ins/del genu 5-HTT nie uzyskano asocjacji zarówno w
całej badanej grupie (z uwzględnieniem dobrej odpowiedzi i braku odpowiedzi na leczenie
przeciwdepresyjne), jak i wydzielonych podgrupach pacjentów. W grupie pacjentów z
dobrą odpowiedzią na leczenie escitalopramem nieznacznie częściej występował genotyp
81
/p0082.djvu
homozygotyczny I/I.
homozygotyczny s/s. Natomiast u osób z brakiem odpowiedzi na ten lek, genotyp
Tabela nr 28. Porównanie liczebności alleli polimorfizmu ins/del genu 5-HTTw grupie pacjentów z
dobrą odpowiedzią w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek
5-HTT
Od powiedź
Escitalopram
N=51
Brak
od powiedzi
Nortryptyl i na
Od powiedź
N=39
Brak
od powiedzi
Cała grupa
Od powiedź
N=90
Brak
od powiedzi
* Dokładny test Fishera
AlIeis Allell Ogółem
n(%) n(%) n(%)
27 45 72
37,5% 62,5% 100%
9 21 30
30,00% 70,00% 100%
11 25 36
30,55% 69,45% 100%
15 27 42
35,71 % 64,29% 100%
38 70 108
35,18% 64,82% 100%
24 48 72
33,33% 66,67% 100%
0,504
0,809
0,873
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
Częstość alleli genu 5-HTT nie różni się istotnie statystycznie w podgrupach
pacjentów z dobrą odpowiedzią i brakiem odpowiedzi na leczenie przeciw depresyjne
podgrupach).
(zarówno w całej grupie badanej, jak i wydzielonych ze względu na otrzymywany lek
82
/p0083.djvu
5.8.5. Polimońizm Val66Met genu BDNF
W badaniach polimorfizmu Val66Met genu BDNF uzyskano następujące rezultaty
przedstawione w Tabeli nr 29 i 30.
Tabela nr 29. Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu Val66Met genu BONF w grupie
pacjentów z odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi
BDNF
G/G
G/A
Od powiedź 23 8 5 36
Escitalopram 63,89% 22,22% 13,89% 100% 0,570 0,751
N=51 Brak 10 4 15
od powiedzi 66,66% 26,67% 6,67% 100%
Od powiedź 10 8 O 18
Nortryptyl i na 55,56% 44,44% 0,00% 100% 0,997 0,607
N=39 Brak 10 10 21
od powiedzi
47,61 47,61 4,78% 100%
Cała grupa Od powiedź 33 16 5 54
N=90 61 ,11 % 29,63% 9,26% 100% 1,049 0,591
Brak 20 14 2 36
od powiedzi 55,56% 38,89% 5,55% 100%
* Test Z2 Pearsona
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
W przypadku polimorfizmu Val66Met genu BONF nie uzyskano asocjacji zarówno w
całej grupie badanej, jak i wydzielonych podgrupach pacjentów. W grupie pacjentów z
dobrą odpowiedzią na leczenie escitalopramem nieznacznie częściej występował genotyp
AlA.
83
/p0084.djvu
Tabela nr 30. Porównanie liczebności alleli polimorfizmu Val66Met genu BONF w grupie pacjentów
z odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi
BDNF AllelG Allel A Ogółem
n(%) n(%) n(%)
Odpowiedź 54 18 72
Escitalopram 75,00% 25,00% 100% 0,798
n=51 Brak 24 6 30
odpowiedzi 80,00% 20,00% 100%
Nortryptylina Odpowiedź 28 8 36
n=39 77,8% 22,2% 100% 0,607
Brak 30 12 42
odpowiedzi
71,4% 28,6% 100%
Cała grupa Odpowiedź 82 26 108
n=90 76,00% 24,00% 100% 1,000
Brak 54 18 72
odpowiedzi
75,00% 25,00% 100%
* Dokładny test Fishera
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event)
Częstość alleli BONF nie różni się istotnie statystycznie w grupie pacjentów z dobrą
odpowiedzią i brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne, zarówno w całej grupie
badanej, jak i wydzielonych podgrupach (ze względu na otrzymywany lek).
84
/p0085.djvu
Celem niniejszej pracy była próba wyodrębnienia czynników, które mogłyby pomóc
w przewidywaniu skutecznej odpowiedzi na stosowane leki przeciwdepresyjne. Zaburzenia
depresyjne postrzegane są jako choroba o wieloczynnikowej etiopatogenezie, dlatego
zgodnie z założonymi hipotezami w prezentowanej pracy analizowano związek wybranych
czynników klinicznych, psychospołecznych oraz genetycznych z efektem terapii
przeciwdepresyjnej.
Grupę badaną stanowiło 95 niespokrewnionych pacjentów (22 mężczyzn i 73
kobiety) w wieku od 19-68 lat, z rozpoznaniem epizodu depresji niepsychotycznej
umiarkowanego i ciężkiego stopnia, spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV i ICD-10.
W analizowanej pracy uwzględniano zarówno pierwszy epizod depresji (F32) jak i epizod
depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających (F33). Weryfikacje
rozpoznania, stan psychiczny oraz przebieg choroby oceniano w oparciu
o ustrukturalizowany wywiad SCAN oraz na podstawie dokumentacji medycznej.
Pacjenci podzieleni zostali losowo na dwie grupy: osoby leczone lekiem
serotoninergicznym - escitalopramem (n=55) oraz noradrenergicznym - nortryptyliną
(n=40). Dodatkowo wyodrębniono podgrupy pacjentów uwzględniające efekt terapii
przeciwdepresyjnej (dobra odpowiedź vs brak odpowiedzi na stosowany lek) zgodnie
z przyjętymi danymi z literatury. Za kryterium włączenia pacjentów do grupy z dobrą
odpowiedzią na leczenie (ang. responders) przyjęto poprawę w 8 tygodniu leczenia;::: 50%
w skali HAMD w stosunku do tygodnia O. Pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek (ang.
non-responders), określano jako uzyskujący::::; 50% poprawy w skali HAMD w tygodniu
8 oraz osoby, u których wystąpiły nasilone objawy uboczne (przy braku klinicznej poprawy)
związane z pobieranym lekiem.
85
/p0086.djvu
Nasilenie depresji oceniano przed włączeniem do badania w tygodniu O oraz
kolejno w 3, 6 i 8 tygodniu w oparciu o skalę samooceny depresji Becka (BDI), skalę
depresji Hamiltona (HAMD) oraz skalę depresji Montgomery-Asberg (MADRS). Przed
wykonaniem analiz weryfikujących założone hipotezy wykonano ocenę rzetelności
poszczególnych skal. Uzyskano istotny statystycznie współczynnik korelacji (p<0,05) we
wszystkich trzech zastosowanych skalach. Pozwoliło to, na wyodrębnienie do dalszych
badań jednej skali (HAMD), według której przeprowadzono podział na podgrupy
w zależności od efektu terapeutycznego leku. Zarówno w ocenie nasilenia depresji jak
i liczebności w poszczególnych podgrupach (escitalopram n=55, nortryptylina n=40)
pacjenci stanowili dosyć jednorodne grupy.
Do celów badawczych i weryfikacji założonych hipotez wyodrębniono poszczególne
podgrupy pacjentów uwzględniając: 1) podtypy depresji: melancholiczna vs
niemelancholiczna (weryfikacja podtypu na podstawie objawów klinicznych, klasyfikacji
DSM-IV, przy użyciu SCAN) 2) ilość i nasilenie stresujących wydarzeń życiowych
poprzedzających wystąpienie epizodu depresji (BLEQ) 3) określone wymiary charakteru
i temperamentu (TCI-R).
W świetle dotychczasowych badań wydaje się, że odpowiedź lub brak odpowiedzi
na lek przeciwdepresyjny może być związana z polimorfizmem określonych genów.
Dlatego przeprowadzono analizę polimorfizmów czterech genów kandydujących
związanych z mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych. Zbadano polimorfizmy:
T102C genu 5HTR2A, ins/del promotora genu SERT (5-HTTLPR), 1287 promotora genu
NET, oraz Val66Met genu BONF.
86
/p0087.djvu
Analizując związek pomiędzy podtypem depresji a efektywnością leczenia
przeciwdepresyjnego badano wyodrębnione typy depresji (melancholiczna vs
niemelancholiczna), oraz efekt leczenia lekiem serotoninergicznym (escitalopram)
noradrenergicznym (nortryptylina).
Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono istnienie różnicy w odpowiedzi na
stosowany lek zależnej od wyodrębnionego podtypu depresji. W grupie pacjentów
z niemelancholicznym podtypem depresji wykazano istotną statystycznie lepszą odpowiedź
po zastosowaniu escitalopramu (p=0,001) w porównaniu z nortryptyliną. Natomiast
w podtypie melancholicznym depresji nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy
pomiędzy stosowanymi lekami, a dobrym efektem terapeutycznym. Zależność ta
przedstawiona została na rycinie nr 1.
Rycina nr 1. Różnica w efekcie terapeutycznym w depresji melancholicznej i niemelancholicznej
w zależności od stosowanego leku.
Epizod
depresji
n=95
Depresja
melan.
n=47
Odp.
na lek
n=24
Brak odp.
na lek
n=23
ESC
n=12
NOR
n=12
ESC
n=13
NOR
n=10
Opis ryciny: Esc - escitalopram,Nor - nortryptylina, _- zależność istotna statystycznie
87
/p0088.djvu
Uzyskane rezultaty potwierdzają przyjętą w pracy hipotezę, zakładającą istnienie
różnicy w efekcie terapeutycznym pomiędzy lekami serotoninergicznymi
i noradrenergicznym, w zależności od określonego podtypu depresji.
W depresji niemelancholicznej za charakterystyczny uznaje się związek objawów
depresyjnych z czynnikami psychospołecznymi. Badacze zwracają również uwagę, że
oprócz obniżonego nastroju oraz zaburzeń snu i apetytu, jednym z dominujących objawów
jest współwystępujący lęk (Matza i wsp. 2003). Wydaje się, że rola układu
serotoninergicznego powinna być większa w tych zaburzeniach, gdzie dominującymi
objawem jest obniżony nastrój i lęk często wyzwolony przez stres, oraz niekorzystne
czynniki psychospołeczne (Zimmerman 2004)
Depresja melancholiczna w klasyfikacji DSM-IV, wyróżniona została jako odrębny
podtyp depresji i określana jest jako niereaktywna, o cięższym przebiegu, indukowana
endogennie, a jej cechy charakterystyczne to: niereaktywny nastrój, anhedonia, poczucie
winy oraz spowolnienie psychoruchowe (Farmer i McGuffin 1989, AkiskaI1995).
Wyniki badań oceniających różnice w skuteczności leków przeciwdepresyjnych
w podtypie depresji melancholicznej są wciąż niejednoznaczne. W niniejszej pracy, przy
ocenie różnic w leczeniu depresji melancholicznej lekami typu SSRI vs TCA, stwierdzono
zbliżony efekt terapeutyczny w obu grupach (dobra odpowiedź na escitalopram vs
nortryptylina: 48,00% vs 54,55%). Rezultaty te są zgodne z wynikami badań
przeprowadzonych przez Hirschfelda i wsp. (1999), oraz Nelson'a i wsp (2005). Badania
przeprowadzone w 1999 roku wykazały zbliżoną skuteczność leków z grupy SSRI i TCA
w depresji melancholicznej (Hirschfeld 1999). Również amerykańscy badacze porównując
skuteczność działania leku noradrenergicznego - reboksetyny (n=253), z lekiem
serotoninergicznym - fluoksetyną (n=168), nie wykazali istotnej różnicy w efekcie
terapeutycznym tych dwóch leków (Nelson 2005). Warto jednak zaznaczyć, że badani
pacjenci analizowani byli w opraciu o nasilenie i rodzaj objawów depresji, a nie
88
/p0089.djvu
wyodrebnione podtypy depresji. Ciekawe rezultaty uzyskali również Joyce i wsp.
porównując skuteczność leczenia fluoksetyny i nortryptyliny u 113 pacjentów z podtypem
melancholicznym depresji. Zaobserwowali oni, że osoby powyżej 40 r.ż, w szczególności
mężczyźni, wykazywali lepszą odpowiedź na nortryptylinę w porównaniu do fluoksetyny.
Natomiast kobiety pomiędzy 18-24 r.ż cechował lepszy efekt terapeutyczny po leczeniu
fluoksetyną (Joyce 2003). Badania te wskazywałyby na rolę płci oraz wieku pacjentów
w odpowiedzi na lek noradrenergiczny serotoninergiczny w depresji typu
melancholicznego. W niniejszej pracy nie przeprowadzano jednak tego typu analiz, ze
względu na dość małe liczebności badanych podgrup pacjentów.
W przedstawianej pracy, w depresji o typie niemelancholicznym uzyskano istotną
statystycznie różnice w efekcie leczenia pomiędzy lekami typu serotoninergicznego
i nordarenergicznego. Co więcej, analizując grupę osób leczonych escitalopramem (n=30),
zaobserwowano istotnie zaznaczony związek z cześciej występującą dobrą odpowiedzią
na ten lek (86,67% vs 13,33%).
W depresji o podtypie melancholicznym stwierdzono brak istotnej statystycznie
różnicy w skuteczności leczenia pomiędzy escitalopramem i nortryptyliną. W analizie
wewnątrzgrupowej osób przyjmujących nortryptylinę (n=47) zauważono niewielką różnicę
w liczebności osób, które odpowiedziały na lek w stosunku do osób z brakiem odpowiedzi
(54,55% vs 45,45%). Natomiast wśród pacjentów leczonych escitalopramem (n=48),
zauważalna była niewielka przewaga liczebności osób z brakiem odpowiedzi (odpowiednio
48,00% vs 52,00%). Jednak w obydwu przypadkach obserwacje te nie spełniały kryteriów
istotności statystycznej.
Opierając się na rezultatach uzyskanych w prezentowanej pracy potwierdzono rolę
leków o działaniu serotoninergicznym w skuteczności leczenia depresji typu
niemelancholicznego. Wyniki tych badań mogą mieć swoje zastosowanie w praktyce
89
/p0090.djvu
lekarskiej ułatwiając (w przypadku stwierdzenia depresji niemelancholicznej) wybór
odpowiedniego - bardziej skutecznego leku.
W przypadku depresji melancholicznej nie stwierdzono istotnej różnicy pomiedzy
skutecznością leczenia lekami typu SSRI i TCA. Jednak w oparciu o dostępne
piśmiennictwo brak różnic w efekcie leczenia sugerować może wybór leku, który
zdeterminowany będzie jego lepszą tolerancją (MacGillivray i wsp. 2003). Chęć
poprawienia komfortu pacjenta poprzez zminimalizowanie ryzyka objawów ubocznych
może skłaniać klinicystów w codziennej praktyce, do wyboru leków o serotoninergicznym
mechanizmie działania.
Zaobserwowano przewagę liczebności pacjentów z dobrą odpowiedzią na lek
serotoninergiczny w grupie osób z depresją o typie niemelancholicznym, oraz zaznaczoną
tendencję do nieco lepszej odpowiedzi na lek noradrenergiczny w depresji
melancholicznej. Dalsze badania uwzględniające większą grupę pacjentów oraz odpowiedź
na leczenie jako czynnik różnicujący podgrupy chorych, być może pozwoliłyby potwierdzić
uzyskane wstępnie wyniki.
90
/p0091.djvu
Do analizy związku pomiędzy stresującymi wydarzeniami życiowymi
poprzedzającymi wystąpienie choroby a skutecznością leczenia escitalopramem
i nortryptyliną wyodrębnione zostały dwie podgrupy pacjentów. Pierwszą z nich stanowiły
osoby z łagodnie nasilonymi lub brakiem stresujących wydarzeń życiowych (sLE ::::; 6),
drugą grupę - pacjenci z poważnie nasilonymi czynnikami stresującymi (sLE ;::: 6). Ocena
występowania i nasilenia stresujących czyników życiowych dotyczyła 6 miesięcy
poprzedzających wystąpienie epizodu depresji i przeprowadzona była za pomocą krótkiego
kwestionariusza wydarzeń życiowych (BLEQ).
Uzyskane wyniki przedstawiono graficznie na rycinie nr 2.
Rycina nr 2 Różnica w efekcie terapeutycznym analizowanych leków w grupie osób z sLE :::; 6 oraz
sLE
6.
91
/p0092.djvu
Epizod depresji
n'
;)
I
I I
LES6 LE0!:6
n=39 n=56
I I
I I I I
Odp. Brak odp. Odp. Brak odp.
na lek na lek na lek na lek
n=26 n=13 n=31 n=25
. NOR - NOR - NOR - NOR
.. ..
- n=7 . n=7 - n=12 - n=14
Opis ryciny: Esc - escitalopram, Nor - nortryptylina, . - istotność wewnątrzgrupowa
Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono brak istotności statystycznej
pomiędzy skutecznością leczenia escitalopramem i nortryptyliną w obydwu wydzielonych
podgrupach. Jakkolwiek zaznaczona była różnica (w liczebności pomiędzy osobami
z dobrym efektem terapeutycznym w obydwu badanych podgrupach) na korzyść leku
o działaniu serotoninergicznym. W podgrupie z sLE ::::; 6 dobra odpowiedź na escitalopram
vs nortryptylinę: 76,00% (n=19) vs 50,00% (n=7). Natomiast u osób z sLE ;::: 6,
odpowiednio: 63,33% (n=19) vs 46,15% (n=12). Dodatkowo podczas analizy
wewnątrzgrupowej osób leczonych escitalopramem, stwierdzono istotne różnice
92
/p0093.djvu
w liczebności zarówno wśród osób z łagodnie nasilonymi (sLE ::::; 6), jak i poważnymi
czynnikami stresującymi (sLE ;::: 6). W przypadku osób z niewielkim nasileniem
stresujących czynników życiowych, stosunek ilości osób z dobrą odpowiedzią, do osób
z brakiem odpowiedzi na escitalopram był 76,00% (n=19) vs 24,00% (n=6), (p=0,0006).
Natomiast różnice w liczebnościach w podgrupie osób z poważnym nasileniem cznników
życiowych u osób z dobrym efektem terapeutycznym vs brakiem efektu leczenia
escitalopramem były: 63,33% (n=19) vs 36,67% (n=11) (p=0,0434). Pomimo stwierdzenia
braku istotnej statystycznie różnicy w skuteczności pomiędzy badanymi lekami,
w szczegółowej analizie wewnątrzgrupowej (osób leczonych escitalopramem) zauważalna
jest większa liczebność pacjentów z dobrą odpowiedzią na ten lek, zarówno w przypadku
łagodnie jak i wyraźnie nasilonych czynników życiowych. Natomiast w analizie
wewnątrzgrupowej pacjentów leczonych nortryptyliną, nie stwierdzono istotnych różnic
w liczebnościach osób z dobrą vs złą odpowiedzią na lek, a ilością stresujących wydarzeń
życiowych.
Opisany brak istotnych statystycznie różnic w efekcie terapeutycznym pomiędzy
escitalopramem i nortryptyliną można tłumaczyć wpływem kilku czynników. 1) Analizowane
liczebności pacjentów w wyodrębnionych podgrupach były stosunkowo niewielkie
i niejednorodne. Stosunek liczebności osób leczonych escitalopramem vs nortryptyliną
w poszczególnych podgrupach prezentował się odpowiednio: sLE ::::; 6: n=25 vs n=14, oraz
dla podgrupy z sLE ;::: 6: n=30 vs n=26. Tak mała liczba pacjentów w przypadku grupy osób
przyjmujących nortryptylinę prawdopodobnie mogła wpłynąć na uzyskane w pracy wyniki.
2) Wyniki otrzymane za pomocą skalo prostej konstrukcji z reguły są bardziej rzetelne,
jednak być może zastosowanie bardziej szczegółowego kwestionariusza pozwoliłoby
z lepszą trafnością uchwycić więcej szczegółów.
W literaturze istnieją liczne dowody na wpływ poważnych czynników stresujących
na wystąpienie epizodu depresji (Brown i wsp. 1987, Hammen i wsp. 1992, Paykel 2001).
Niektórzy autorzy postulują również rolę łagodnie nasilonych czynników stresujących
93
/p0094.djvu
(obecnych w codziennym życiu), które przy odpowiednich cechach osobowości mogą
wyzwalać wystąpienie epizodu depresji (Monroe i wsp. 1999). Podkreślić jednak należy, że
nie u każdej osoby przeżywającej stresujące wydarzenia życiowe rozwija się epizod
choroby. Skłania to do postawienia pytania czy łagodnie nasilone czynniki stresujące mają
wpływ na wystąpienie depresji, czy też do wystąpienia reakcji stresowej predysponuje
choroba sama w sobie Ulub z nią związany negatywny sposób percepcji (Rudolph i wsp.
2000). Pacjenci z depresją poprzez obecność charakterystycznych objawów zachowania
(np. izolacja społeczna) mogą stymulować występowanie niekorzystnych czynników
życiowych zwłaszcza tych interpersonalnych. Co więcej, pacjenci z depresją mogą być
szczególnie wrażliwi na czynniki stresujące poprzez obniżenie odporności psychicznej
uwarunkowanej zaburzeniem procesów neurochemicznych regulujących nastrój.
W konsekwencji, mogą oni nie tyle doświadczać więcej niekorzystnych wydarzeń od innych
osób, jak być na nie bardziej wrażliwi. Jednak wyniki dotychczasowych badań są
niejednoznaczne. W niedawno opublikowanej przez Monroe i wsp. pracy, analizowano
wpływ umiarkowanych czynników stresujących na wystąpienie kolejnego epizodu depresji
u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi. Badanie obejmowało 126
pacjentów w czasie trzyletniej obserwacji. Uzyskane rezultaty wykazały brak asocjacji
pomiędzy łagodnymi niekorzystnymi czynnikami życiowymi, a wystąpieniem kolejnego
epizodu depresji (Monroe 2006).
Istnieją również badania podkreślające wpływ na wystąpienie epizodu depresji,
określonego typu stresującego wydarzenia życiowego. Mazure i wsp. wykazali, że czynniki
interpersonalne (np. śmierć bliskiej osoby) mają mniejsze znaczenie dla ryzyka wystąpienia
depresji w porównaniu do czynników obciążających społecznie (np. utrata pracy) (Mazure
i wsp. 2000). Dlatego w świetle dotychczasowych badań wydaje się, że wpływ stresujących
czynników życiowych na wystąpienie epizodu depresji jest zależny od ich specyfiki
(nasilenie, przewlekłość, jakość), oraz istnienia dodatniego wywiadu dotyczącego
występowania w przeszłości niekorzystnych czynników życiowych (np. urazy
94
/p0095.djvu
wczesnodziecięce) (Paykel 2001). W przyszłych badaniach celowe byłoby uwzględnienie
bardziej szczegółowej skali oceny wydarzeń życiowych poprzedzających epizod depresji
oraz obecności w przeszłości urazów wczesnodziecięcych w korelacji z podtypem depresji
oraz efektem terapeutycznym leków przeciwdepresyjnych.
W niniejszej pracy analizowano związek pomiędzy uzyskanymi wartościami skal
kwestionariusza Charakteru i Temperamentu Roberta Cloningera (TCI-R) a nasileniem
depresji oraz skutecznością leczenia escitalopramem i nortryptyliną.
Badano zarówno całą grupę pacjentów, jak i wydzielone podgrupy ze względu na
przyjmowany lek (escitalopram, nortryptylina).
95
/p0096.djvu
W analizie całej badanej grupy (bez podziału na przyjmowany lek), wykazano
istotny statystycznie związek pomiędzy wymiarem "unikania urazów" (HA) a nasileniem
depresji (p=0,01). Rezultaty uzyskane w niniejszej pracy wydają się być zgodne z
istniejącymi w psychiatrii od wielu lat koncepcjami, że u podłoża zaburzeń psychicznych
mogą leżeć trwałe cechy konstytucjonalne, wyrażające się poprzez cechy osobowości. Już
na początku XX wieku Kraepelin stworzył koncepcje temperamentów afektywnych,
predysponujących do zaburzeń nastroju (Kraepelin 1921). Nieco później, Kretschmer
zwracał uwagę na istnienie spektrum osobowościowo-psychopatologicznego (Kretschmer
1936), a Bilikiewicz podawał koncepcje osobowościowo - konstytucjonalnej predyspozycji
do zachorowania w teorii epigenezy chorób psychicznych (Bilikiewicz 1947).
W pracy wykazano korelację wymiaru "unikania urazów" z nasileniem depresji. Jest
to zgodne z większością dostępnych publikacji (Svrakic i wps. 1992, Joffe i wsp. 1993,
Tanaka i wsp. 1998, Richter i wsp. 2000, Melke i wsp. 2001). W literaturze istnieją również
wyniki badań wykazujące, że oprócz wymiaru "unikania urazów" (HA), wymiar
temperamentu "uzależnienia od nagrody" (RD) oraz wymiary charakteru "samokierowanie"
(SD) i "zdolność do współpracy" (C) są pozytywnie związane z nasileniem depresji
(Strakowski i wsp. 1992, Kleifield i wsp. 1994, Tanaka i wsp. 1997). Nie zostało to
całkowicie potwierdzone przez japońskich badaczy, którzy zastosowali kwestionariusz TCI
u 168 pacjentów z epizodem depresji. Rezultaty ich pracy sugerują, że nasilenie objawów
depresji jest dodatnio związane z wartościami skali "unikania urazów", jednak ujemnie z
wartościami "samokierowania" i "zdolności do współpracy" (Hirano S 2002).
W prezentowanej pracy, analizując związek cech osobowości ze skutecznością
leczenia przeciwdepresyjnego w całej badanej grupie (n=87), zaobserwowano istotne
statystycznie różnice w średnich wartościach wymiaru "unikania urazów" (p=0,004) oraz
"wytrwałości" (p=0,03) pomiędzy podgrupą osób z dobrą odpowiedzią na leczenie, a
pacjentami z brakiem efektu terapeutycznego lekami przeciwdepresyjnymi.
96
/p0097.djvu
Powyższe zależności zostały przedstawione na rycinie nr 3.
Rycina nr 3. Zależność skuteczności stosowanego leku i wartości wymiarów temperamentu
charakteru w całej badanej grupie (bez podziału na badany lek)
DOBRA ODPOWIEDŹ NA LEK PRZECIWDEPRESYJNY
WYMIARY
WYMIARY
TEMPERAMENTU
CHARAKTERU
Opis ryciny: NS - poszukiwanie nowości, HA - unikanie urazów, RD - uzależnienie od nagrody, P -
wytrwałość, SD - samokierowanie, C - zdolność do współpracy, ST - zdolność do samotranscendencji,
_I - zależność
W zakresie skali "unikania urazów" (HA) pacjenci z dobrą odpowiedzią na lek
uzyskiwali niższe wartości w porównaniu do pacjentów z brakiem odpowiedzi. Te rezultaty
są zgodne z wynikami prac wykazującymi, że pacjenci z brakiem skutecznej odpowiedzi na
leczenie lekami przeciwdepresyjnymi, mieli wyższe wartości "unikania urazów", od
pacjentów z dobrą odpowiedzią na lek (Tome i wsp. 1997, Pelissolo i Corruble 2002)
Osoby z wysokimi wartościami wymiaru "unikania urazów", w myśl koncepcji
psychobiologicznej Roberta Cloningera określone są jako osoby ostrożne, lękliwe, napięte,
pełne wątpliwości, niepewne, pasywne. Potrzebują dużej zachęty by rozpocząć i
kontynuować dane działanie. Po niepowodzeniach i przykrych doświadczeniach, mają
97
/p0098.djvu
większe trudności w odzyskiwaniu utraconej równowagi psychicznej. Długo rozpamiętują
negatywne doświadczenia i antycypują przyszłe porażki (Cloninger 1994).
W przypadku wymiaru "wytrwałości" pacjenci z dobrą odpowiedzią na lek uzyskiwali
wyższe średnie wartości, w porównaniu do osób z brakiem odpowiedzi na lek. Osoby
cechujące się niskimi wartościami w tej skali są określani jako: leniwi, niesolidni, niestali,
mało ambitni, łatwo zadawalają się jakimkolwiek efektem swojej pracy nie dążąc do
lepszego rezultatu. Rezygnują z działania przy najmniejszym niepowodzeniu, bądź krytyce.
Uzyskane wyniki badań wydają się korelować z opisem i interpretacją wymiarów
temperamentalnych zaproponowanych przez Roberta Cloningera (Cloniger 1987, 1993).
W grupie pacjentów leczonych escitalopramem nie stwierdzono istotnej
statystycznie różnicy, w średnich wartościach poszczególnych wymiarów temperamentu, i
charakteru pomiędzy pacjentami z dobrą odpowiedzią na leczenie a podgrupą z brakiem
efektu terapeutycznego. Warto jednak podkreślić, iż pomimo braku istotności statystycznej,
przy szczegółowej analizie widoczna jest różnica pomiędzy średnimi wartościami
wymiarów "unikania urazów" (HA) i "wytrwałości" (P), podobna do tej obserwowanej w
przypadku leczenia nortryptyliną. Średnie wartości dla wymiaru "unikania urazów" to 114,9
- odpowiedź na lek vs 119,5 - brak odpowiedzi na lek. Natomiast dla wymiaru "wytrwałości"
wynoszą one odpowiednio: 1 06,2 vs 100,8.
Zależność skuteczności leczenia escitalopramem, a średnimi wartościami TCI została
przedstawiona na rycinie nr 4.
Rycina nr 4. Zależność skuteczności stosowanego leku z wartościami wymiarów temperamentu i
charakteru.
DOBRA ODPOWIEDŹ NA ESCITALOP
ESC
I
I I
WYMIARY WYMIARY
TEMPERAMENTU CHARAKTERU
98
I I
I I I I I I I
NS HA RD P SD C ST
RAM
/p0099.djvu
Opis ryciny: NS - poszukiwanie nowości, HA - unikanie urazów, RD - uzależnienie od nagrody,
p - wytrwałość, SD - samokierowanie, C - zdolność do współpracy, ST - zdolność do samotranscendencji,
D - brak zależności
Badając grupę pacjentów leczonych nortryptyliną stwierdzono istotną statystycznie
różnicę w średnich wartościach wymiaru unikania urazów (p=0,002), pomiędzy podgrupą
osób z dobrą odpowiedzią i z brakiem efektu terapeutycznego. Zaobserwowano również
trend statystyczny w kierunku istotnej różnicy w średnich wartościach wymiaru
"wytrwałości" (p=0,058) (rycina nr 5). Pacjenci z dobrą odpowiedzią na lek prezentowali
wyższe wartości w zakresie wymiaru "unikania urazów", w stosunku do pacjentów z
brakiem efektu teraptycznego stosowanego leku (109,8 vs 126,0). W wymiarze
"wytrwałości" pacjenci z dobrą odpowiedzią na lek wykazywali wyższe średnie wartości niż
pacjenci z brakiem odpowiedzi na nortryptylinę (110,6 vs 99,2).
Zależność skuteczności leczenia nortryptyliną, a średnimi wartościami TCI została
przedstawiona na rycinie nr 5
Rycina nr 5. Zależność skuteczności stosowanego leku z wartościami wymiarów temperamentu i
charakteru.
DOBRA ODPOWIEDŹ NA NORTRYPTYLlNĘ
99
/p0100.djvu
NOR
WYMIARY
WYMIARY
TEMPERAMENTU
CHARAKTERU
SD
c
ST
Opis ryciny: NS - poszukiwanie nowości, HA - unikanie urazów, RD - uzależnienie od nagrody, P -
wytrwałość, SD - samokierowanie, C - zdolność do współpracy, ST - zdolność do samotranscendencji,
_ - zależność, 1- trend statystyczny.
Dotychczas przeprowadzone prace sugerowały istnienie korelacji pomiędzy
wymiarami temperamentu a efektem terapeutycznym leków przeciwdepresyjnych (Joyce
1994, Nelson i Cloninger 1995, 1997). Joyce i wsp. badali 84 pacjentów w okresie 6
tygodni (przy użyciu kwestionariusza TCI) oceniając skuteczność trój pierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych: klomipraminy i dezypraminy. Wyniki ich pracy sugerowały, że
wysokie wartości "unikania urazów" (HA) i "uzależnienia od nagrody" (RD) były czynnikami
predykcyjnymi do wystąpienia dobrej odpowiedzi odpowiednio na dezimipraminę (HA) i
klomipraminę (RD) (Joyce i wsp. 1994). Natomiast Tome i wsp. w później
przeprowadzonym badaniu stwierdził, że niskie wartości "unikania urazów" (HA), i wysokie
"poszukiwania nowości" (NS) predysponowały pacjentów do dobrej odpowiedzi na
paroksetynę (Tome i wsp. 1997). Kolejne badanie obejmujące 87 pacjentów z epizodem
depresji leczonych 16 tygodni maprotyliną, wykazało związek wysokich wartości wymiarów:
"zdolności do współpracy (C), oraz "samokierowania" (SD) z lepszą odpowiedzią na
maprotylinę (Sato 1999).
Pomimo wielu badań potwierdzających związek pomiędzy efektem leczenia
a cechami osobowości, istnieją również prace nie wykazujące korelacji wymiarów
100
/p0101.djvu
temperamentu i charakteru ze skutecznością leczenia przeciwdepresyjnego. Takie wyniki
uzyskali Nelson i Cloninger, u pacjentów leczonych nefazodonem. Podkreślić jednak
należy, że badanie to objęło jedynie 18 pacjentów (Nelson i Cloninger 1997). Późniejsza
praca Newman'a i wsp. analizująca wartości uzyskane w kwestionariuszu TCI u 199
pacjentów leczonych fluoksetyną również nie wykazała korelacji pomiędzy wymiarami TCI
a dobrą odpowiedzią na lek. Wcześniejsze doniesienia wykazały zależność pomiędzy
wysokim poziomem neurotyczności, a złą odpowiedzią na leczenie lekami
przeciwdepresyjnymi (Newman 2000). Różnice w rezultatach przeprowadzanych badań
można próbować tłumaczyć na kilka sposobów. W analizowanych pracach, nie stosowano
jednolitej charakterystyki klinicznej badanych podgrup, a różnica w uzyskanych wynikach
badań może być również determinowana płcią pacjentów. Ponadto poszczególne wymiary
temperamentu i charakteru mogą predysponować do dobrej lub złej odpowiedzi na różne
leki przeciwdepresyjne.
W sformułowanych w pracy hipotezach postulowano, że istnieje związek nasilenia
depresji z określonym wymiarem temperamentu oraz, że istnieje przynajmniej jedna cecha
temperamentu różnicująca w sposób istotny grupę osób z dobrą odpowiedzią na lek, od
osób z brakiem efektu terapeutycznego. Wyniki niniejszej pracy potwierdzają pierwszą
hipotezę, wykazując związek nasilenia depresji z wymiarem "unikania urazów".
W przypadku drugiej hipotezy rezultaty badań wykazują jedynie częściową z nią zgodność.
Dotyczy ona związku wymiaru "unikania urazów" oraz "wytrwałości" z dobrą odpowiedzią
na lek, zarówno w całej grupie badanej (n=87), jak i u osób leczonych nortryptyliną (n=36).
Nie wykazano jednak podobnej zależności w przypadku osób leczonych escitalopramem.
Wskazane byłyby zatem dalsze badania, uwzględniające większą liczebność pacjentów
z podziałem na podgrupy ze względu na otrzymywany lek o odmiennym mechanizmie
działania.
101
/p0102.djvu
6.4.1. Gen Transportera noradrenaliny (NET) - polimońizm 1287 AlG
Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych jest ściśle związany z układem
noradrenergicznym. Uzasadnione jest zatem badanie związku polimorfizmu genu
kodującego NET, z wynikiem terapii lekami przeciwdepresyjnymi (Rzewuska 2003).
102
/p0103.djvu
Do przeprowadzonych analiz wyodrębniono grupę pacjentów z dobrym efektem
terapeutycznym oraz brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne. Analizując
polimorfizm 1287 AlG promotora genu NET badano częstość występowania alleli
i genotypów powyższego polimorfizmu w całej grupie oraz w wydzielonych podgrupach
pacjentów leczonych lekiem serotoninergicznym (escitalopram) i noradrenergicznym
(nortryptylina) .
W niniejszej pracy nie stwierdzono asocjacji pomiędzy polimorfizmem 1287 AlG
genu NET a dobrą odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny,
zarówno w przypadku całej grupy badanej jak i wydzielonych podgrupach pacjentów
(leczonych escitalopramem lub nortryptyliną).
Takie rezultaty są zgodne z wynikami badań Millera i wsp., którzy wykazali brak
związku dwóch polimorfizmów genu kodującego NET (182T/C oraz 1287G/A) z wynikiem
terapii lekami przeciwdepresyjnymi (Miller 2001). Odmienne wyniki uzyskali badacze
japońscy oceniając zależność tych dwóch polimorfizów z efektem leczenia milnacipramem
(n=96). Wykazali oni, że obecność allelu T polimorfizmu 182 T/C genu NET wiązała się z
lepszą odpowiedzią na milnacipram. Natomiast genotyp AlA polimorfizmu 1287 AlG genu
NET skorelowany był z później występującą odpowiedzią na ten lek (Yoshida 2004). Warto
również podkreślić, że jak dotąd nie przeprowadzono zbyt wielu badań
farmakogenetycznych oceniających zależność pomiędzy polimorfizmami genu NET, a
skutecznością leczenia lekami przeciwdepresyjnymi.
Badania asocjacyjne polimorfizmu genu transportera noradrenaliny również są
nieliczne, a ich rezultaty wskazują na brak asocjacji pomiędzy polimorfizmem genu
transportera noradrenaliny a chorobą afektywną jednobiegunową (Owen i wsp. 1999, Zill
2002, Chang 2007). Również badania dotyczące asocjacji pomiędzy polimorfizmem 1287
genu NET, a chorobą afektywną dwubiegunową przyniosły negatywne rezultaty (Stober i
wsp. 1996, Leszczyńska-Rodziewicz i wsp. 2002).
103
/p0104.djvu
Podsumowując, w niniejszej pracy stwierdzono brak związku pomiędzy
polimorfizmem 1287 AlG genu NET, a efektem terapii escitalopramem i nortryptyliną.
6.5.1. Gen receptora serotoninowego typu 2A (5HTR2A) - polimońizm
102T/C
Ponieważ mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych jest ściśle związany
z układem serotoninergicznym, uzasadnione wydaje się badanie związku polimorfizmu 102
T/C genu 5HTR2A z efektem leczenia farmakologicznego depresji (Rzewuska 2003).
104
/p0105.djvu
Do przeprowadzonych analiz wyodrębniono grupę pacjentów z dobrym efektem
terapeutycznym oraz brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne (escitalopram,
noradrenalina) .
Uzyskane w pracy wyniki nie wykazały asocjacji genotypowych i allelowych
polimorfizmu genu receptora serotoniny 2A, z efektem leczenia przeciwdepresyjnego
escitalopramem i nortryptyliną. Wyniki te są zgodne z rezultatami badań populacji
kaukaskiej dostępnymi w literaturze. Brak korelacji polimorfizmu genu 5HTR2A z efektem
leczenia przeciwdepresyjnego stwierdzili Serreti i wsp., oraz Peters i wsp. (Serreti 2000,
Peters i wsp. 2004 (fluoksetyna). Jednakże koreańscy badacze opisali istnienie związku
genotypu G/G polimorfizmu 1438 AlG genu 5HTR2A z lepszą odpowiedzią na citalopram
(n=71) (Choi 2004).
Istnieją również prace opisujące zależność występowania objawów ubocznych w
przebiegu leczenia przeciwdepresyjnego z wybranymi polimorfizmami genu 5HTR2A.
Murphy i wsp. opisał związek polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A z występowaniem
objawów ubocznych w czasie stosowania paroksetyny. Wykazali oni, że u osób
charakteryzujących się genotypem C/C częściej występowały objawy uboczne,
tj. dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (Murphy 2003). Z koleji Alda i wsp.,
opisał istnienie związku pomiędzy polimorficznymi formami genu 5HTR2A,
a mechanizmem powstawania objawów niepożądanych takich jak zaburzenia snu,
zaburzenia ze strony układu pokarmowego oraz zaburzenia seksualne (Alda i wsp. 2001).
W przeprowadzonych dotąd badaniach asocjacyjnych nie wykazano związku
polimorfizmów 102T/C genu 5HTR2A z ryzykiem zachorowania na depresję w przebiegu
choroby jednobiegunowej w populacji kaukaskiej (Minov 2001, Arias 2001). Odmienne
wyniki uzyskali badacze koreańscy wykazując związek genotypu G/G i AlG polimorfizmu
1438 AlG genu 5HTR2A z występowaniem depresji (Choi 2004). Przeprowadzone liczne
badania asocjacyjne polimorfizmu 102 T/C genu receptora serotoninowego 2A w chorobie
105
/p0106.djvu
afektywnej dwubiegunowej, również wykazały negatywne rezultaty (Blairy i wsp. 2000,
Vincent i wsp. 1999, Anguelova i wsp. 2003).
Analiza wyników uzyskanych w niniejszej pracy potwierdza brak związku pomiędzy
polimorfizmem genu receptora serotoniny 2A, a efektem terapii escitalopramem
i nortryptyliną co jest zgodne z większością badań przeprowadzonych na pacjentach
populacji kaukaskiej.
6.5.2. Gen transportera serotoniny (5-HTT) - polimońizm ins/del
Transporter serotoniny odpowiedzialny jest za wychwyt zwrotny serotoniny
z przestrzeni synaptycznej, odgrywając tym samym istotną rolę w mechanizmie działania
leków przeciwdepresyjnych (zwłaszcza inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, SSRI)
(Stahl 1998). Wyniki prac ostatnich lat, wykazują związek polimorfizmu 5-HTTLPR
z efektem leczenia poszczególnymi lekami przeciwdepresyjnymi, dlatego w niniejszej pracy
dokonano oceny związku polimorfizmu genu 5-HTT z efektem leczenia farmakologicznego
depresji.
106
/p0107.djvu
Częstość występowania alleli oraz genotypów tego polimorfizmu badano zarówno
w całej grupie, jak i w wydzielonych podgrupach pacjentów leczonych lekiem
serotoninergicznym (escitalopramem) i noradrenergicznym (nortryptyliną). Wyodrębniono
pacjentów z dobrą odpowiedzią na leczenie oraz z brakiem odpowiedzi na leczenie
przeciwdepresyjne. Uzyskane rezultaty, nie wykazały asocjacji genotypowych i allelowych
polimorfizmu genu transportera serotoniny z dobrą odpowiedzią, lub brakiem odpowiedzi
na lek przeciwdepresyjny (zarówno w przypadku całej grupy badanej, jak i wydzielonych
podgrupach pacjentów). Rezultaty te są zgodne z nielicznymi pracami wykazującymi brak
asocjacji polimorfizmu 5HTTLPR z odpowiedzią na mirtazapinę n=124 (Murphy 2004) oraz
fluwoksaminę n=66 (Ito i wsp. 2002). Większość dostępnych w literaturze badań
farmakogenetycznych dotyczących polimorfizmu genu 5HTT prezentuje jednak odmienne
wyniki. Smeraldi i wsp. w 1998 roku, wykazali korelację polimorfizmu 5-HTTLPR z efektem
leczenia fluwoksaminą. Wskazali na statystycznie częstsze występowanie genotypów I/I
i l/s u pacjentów z dobrym efektem leczenia fluwoksaminą w stosunku do genotypu s/s
(n=99) (Smeraldi i wsp. 1998). Również Zanardi i wsp. u pacjentów z allelem s,
obserwowali gorszą odpowiedź na leczenie paroksetyną. (Zanardi i wsp, 2000, 2001). W
kolejnych badaniach potwierdzono korelację pomiędzy występowaniem genotypu s/s,
a brakiem skuteczności leków przeciwdepresyjnych takich jak sertralina (Durham i wsp.
2004), paroksetyna (Pollock i wsp. 2000, Murphy i wsp. 2004) oraz fluoksetyna (Raush
i wsp. 2002). Natomiast Arias i wsp. u pacjentów, u których występował allel s, stwierdzili
gorszy efekt terapeutyczny leczenia citalopramem (Arias i wsp. 2003). Badania na
populacji azjatyckiej przyniosły odmienne wyniki. Kim i wsp. obserwowali asocjacje
pomiędzy genotypem s/s a pozytywnym wynikiem leczenia fluoksetyną oraz paroksetyną,
podobne wyniki dwa lata później uzyskał Yoshida i wsp (Kim i wsp. 2000; Yoshida i wsp.
2002). Przyczyną takich rozbieżności w wynikach przedstawianych w literaturze może być
odmienny rozkład genotypów w poszczególnych grupach etnicznych oraz niejednoznaczna
funkcjonalność polimorfizmu ins/del transportera serotoniny (Gelertner i wsp.1999).
107
/p0108.djvu
Również wśród badań oceniających związek choroby jednobiegunowej
z polimorfizmem genu 5HTTLPR są prace wykazujące negatywne rezultaty. W 2003 roku,
Willeit i wsp. opisali asocjację pomiędzy allelem I, a melancholicznym podtypem depresji,
dodatkowo wskazując, że allel s związany być może z depresją atypową (Willeit 2003).
Badanie polimorfizmu ins/del genu ErHTT na dużej grupie pacjentów (n=1820), które
uwzględniało obraz kliniczny choroby przy użyciu ustrukturalizowanego kwestionariusza
OPCRIT, nie wykazało związku tego polimorfizmu z depresją oraz innymi badanymi
chorobami: z chorobą dwubiegunową i schizofrenią (Serretti i wsp. 2002). Interesujące
wyniki uzyskali Caspi i wsp. wykazując, że obecność allelu s zwiększa ryzyko wystąpienia
epizodu depresyjnego w odpowiedzi na stresujące wydarzenia życiowe (Caspi i wsp.
2003) .
Podsumowując uzyskane wyniki: w niniejszej pracy nie wykazano asocjacji
genotypowych i allelowych polimorfizmu ins/del genu transportera serotoniny z dobrą
odpowiedzią, lub brakiem odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny. Ze względu na dość małą
grupę badaną niezbędna jest replikacja uzyskanych wyników uwzględniająca większą
liczebność pacjentów w badanych podgrupach.
Zgodnie z koncepcją neurorozwojową depresji, geny białek regulujących rozwój
OUN poprzez działanie neurotropowe, mogą stanowić jeden z mechanizmów efektu
terapeutycznego leków przeciwdepresyjnych, odgrywając tym samym istotną rolę
w badaniach farmakogenetycznych (Duman 1999). Uzasadniona jest więc ocena związku
polimorfizmu genu BONF z efektem leczenia farmakologicznego depresji.
108
/p0109.djvu
Częstość występowania alleli oraz genotypów powyższego polimorfizmu badano
zarówno w całej grupie, jak i w wydzielonych podgrupach pacjentów leczonych lekiem
serotoninergicznym (escitalopramem) i noradrenergicznym (nortryptyliną). Wyodrębniono
grupę pacjentów z dobrą odpowiedzią oraz brakiem odpowiedzi na leczenie
przeciwdepresyjne. Uzyskane w pracy rezultaty, nie wykazały asocjacji genotypowych
i allelowych polimorfizmu Val66Met genu BONF, z odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi na
lek przeciwdepresyjny (zarówno w przypadku całej grupy badanej, jak i wydzielonych
podgrupach pacjentów)
Dotychczas przeprowadzono pojedyncze badania oceniające związek polimorfizmu
Val66Met z skutecznością terapii przeciwdepresyjnej. Jednakże w myśl koncepcji
neurorozwojowej badacze postulują, że działanie neurotrofowe może stanowić jeden z
mechanizmów efektu terapeutycznego leków przeciwdepresyjnych i normotymicznych
(Duman 2002). Potwierdzają to rezultaty badań przeprowadzonych na szczurach
wykazujące, że przewlekłe podawanie litu i niektórych leków przeciwdepresyjnych poprzez
aktywację BONF w OUN, może powodować działanie neurotrofowe (Fukumoto 2001).
Dotychczasowe wyniki badań farmakogenetycznych polimorfizmu Val66Met, wykazały
trend w kierunku częstszego występowania genotypu ValMet u osób z dobrym efektem
leczenia fluoksetyną (Tsai 2003). W pracach poznańskiego ośrodka potwierdzono
natomiast związek polimorfizmu genu kodującego BDNF z efektem leczenia
profilaktycznego litem w chorobie afektywnej dwubiegunowej (Rybakowski i wsp. 2007).
Podsumowując uzyskane w niniejszej pracy wyniki; nie stwierdzono związku
pomiędzy polimorfizmem Val66Met genu BONF, a efektem terapii escitalopramem
i nortryptyliną.
W odniesieniu do wszystkich analizowanych polimorfizmów genów kandydujących,
przeprowadzono ocenę zgodności frekwencji badanych genów z prawem
Hardy'ego - Weinberga, w którym nie stwierdzono odstępstwa (p > 0,05), co świadczyć
109
/p0110.djvu
może o dobrym (losowym) doborze badanej grupy. Jednakże, należy zaznaczyć, że
ograniczeniem prezentowanych wyników jest stosunkowo mała liczebność (wg wymogów
badań farmakogenetycznych) wyodrębnionych podgrup pacjentów. Tak niewielka
liczebność zwykle wiaże się z niewielką mocą badań i zwiększa ryzyko wystąpienia
wyników fałszywie ujemnych.
Przeprowadzenie badań na większej grupie pacjentów z uwzględnieniem efektu
terapii lekami przeciwdepresyjnymi mogłoby pozwolić na wyciągnięcie w pełni wiążących
wniosków. Dodatkowo dla przyszłych badań, interesująca wydaje się również ocena
zależności pomiędzy wybranymi polimorfizmami genów a występowaniem objawów
ubocznych typowych dla danego leku.
110
/p0111.djvu
Aktualnie zaburzenia depresyjne postrzegane są jako choroba o wieloczynnikowej
etiopatogenezie, w przebiegu której istotną rolę odgrywają nie tylko czynniki biologiczne,
ale i psychologiczno-społeczne oraz genetyczne. W prezentowanej pracy analizowano
obok wybranych czynników klinicznych, również czynniki psychospołeczne i genetyczne,
co mogłoby pomóc w przewidywaniu odpowiedzi na stosowane leki przeciwdepresyjne.
Dodatkową motywacją do przeprowadzenia niniejszych analiz była niejednoznaczność
wyników podobnych badań dotychczas prezentowanych w literaturze naukowej.
Do celów badawczych i weryfikacji założonych hipotez wydzielono poszczególne
podgrupy uwzględniając podtypy depresji (melancholiczna vs niemelancholiczna), ilość
i nasilenie stresujących wydarzeń życiowych poprzedzających wystąpienie epizodu
depresji oraz określone wymiary charakteru i temperamentu. Dodatkowo w nawiązaniu do
hipotezy noradrenergicznej, serotoninergicznej mechanizmu działania leków
przeprowadzono badanie farmakogenetyczne porównując pacjentów z dobrą i złą
odpowiedzią na dwa leki: escitalopram i nortryptylinę. Badano cztery geny kandydujące:
T102C genu 5HTR2A, ins/del promotora genu SERT (5-HTTLPR), 1287 promotora genu
NET, oraz Val66Met genu BONF.
Uzyskane wyniki mogą potwierdzać hipotezę stawianą na początku badań, która
zakładała, że niektóre cechy kliniczne, psychospołeczne oraz pewne warianty genetyczne
mają znaczenie w indywidualnej odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny.
W analizie związku pomiędzy podtypem depresji (melancholiczna vs
niemelancholiczna), a efektem terapii lekiem serotoninergicznym (escitalopramem) lub
noradrenergicznym (nortryptyliną), potwierdzono istnienie różnicy w odpowiedzi na
stosowany lek, zależnej od wyodrębnionego podtypu depresji. Istotnie statystycznie lepszą
111
/p0112.djvu
odpowiedź na escitalopram w stosunku do nortryptyliny wykazano w grupie pacjentów z
niemelancholicznym podtypem depresji. Natomiast w podtypie melancholicznym depresji
nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy stosowanym lekiem, a dobrym efektem
terapeutycznym.
Biorąc pod uwagę czynniki psychospołeczne oceniano wpływ ilości i nasilenia
stresujących czyników życiowych na skuteczność leczenia escitalopramem i notrtyptyliną
oraz związek pomiędzy wartościami skal osobowości TCI-R, a nasileniem depresji oraz
efektem terapi przeciwdepresyjnej. W odniesieniu do stresujących czynników życiowych
stwierdzono brak różnic w skuteczności terapii w obydwu badanych grupach pacjentów
(zarówno z łagodnymi, jak i wyraźnie nasilonymi stresującymi czynnikami życiowymi).
W przypadku analizy wymiarów temperamentu i charakteru potwierdzono zależność
wymiarów: "unikania urazów" (HA) oraz "wytrwałości" (P) z nasileniem depresji.
Do oceny efektu terapii przeciwdepresyjnej postawiono hipotezę, że istnieje
przynajmniej jedna cecha temperamentu różnicująca w sposób istotny grupę osób z dobrą
odpowiedzią na lek, od osób z brakiem efektu terapeutycznego. Stwierdzono istotną
zależność wymiaru "unikania urazów" oraz trend statystyczny wymiaru "wytrwałości" z
dobrą odpowiedzią na lek, zarówno w całej grupie badanej, jak i u osób leczonych
nortryptyliną. Podobnej korelacji nie wykazano jednak u osób leczonych escitalopramem,
natomiast zaobserwowano występowanie niższych wartości "unikania urazów" oraz
wyższych "wytrwałości". Pomimo, że stwierdzana różnica nie spełniała kryteriów istotności
statystycznej, tendencja ta jest zgodna z wcześniej uzyskanymi rezultatami w odniesieniu
do osób leczonych nortryptyliną i całej badanej grupy. Różnica ta może być związana z
małą liczebnością badanej grupy, dlatego wskazane wydaje się przeprowadzenie dalszych
badań uwzględniających większą liczebność pacjentów. Poszerzenie badań pozwoliłoby
również na weryfikację, czy zależności obserwowane w niniejszej pracy mogą zostać
112
/p0113.djvu
odniesione do innych leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym
noradrenergicznym .
W odniesieniu do przeprowadzonych badań farmakogenetycznych stwierdzono brak
związku analizowanych polimorfizmów genów: T102C genu 5HTR2A, ins/del promotora
genu SERT (5-HTTLPR), 1287 AlG promotora genu NET oraz Val66Met genu BONF, z
efektem leczenia lekiem serotoninergicznym (esciatlopramem) jak i noradrenergicznym
(nortrypytylina).
Warto podkreślić, że przy analizie polimorfizmów badanych genów, pewnym
ograniczeniem metodologicznym w przeprowadzonych badaniach była stosunkowo mała
liczebność wyodrębnionych podgrup pacjentów. Fakt, że depresja jest chorobą
wieloczynnikową (o nie do końca jeszcze poznanej etiologii) powoduje, że badania genów
kandydujących, a zwłaszcza badania farmakogenetyczne, nadal nie są jeszcze
dostatecznie dokładne (np. trudnością jest uwzględnienie wszystkich białek biorących
udział w mechanizmie działania wybranych leków).
Aktualnie w Stanach Zjednoczonych i Europie prowadzone sa wieloośrodkowe
badania farmakogenomiczne, których wyniki wiąże się z nadzieją określenia "genetycznych
markerów" związanych z farmakoterapią zaburzeń psychicznych. Niewątpliwie projekty te,
ze względu na dużą grupę chorych (kilka tysięcy pacjentów), mają istotną przewagę nad
badaniami prowadzonymi w pojedynczych ośrodkach (pozwala to na wyciągnięcie
istotnych statystycznie wniosków). Badaniami związanymi z farmakogenomiką leków
przeciwdepresyjnych zajmują się dwa projekty: zintegrowany projekt europejski GENDEP
(n= 1100), (Genome-based Therapeutic Drugs for Depression) oraz amerykański projekt
STAR*D (n=1953) (The Sequenced Treatment Alternatives for Depression). W badaniach
farmakogentycznych istotnym jest wyodrębnienie jak najbardziej homogennych grup
pacjentów, poprzez wydzielenie określonych endofenotypów opierających się na
konkretnych grupach objawów klinicznych i uwzględniających cechy demograficzne takie
113
/p0114.djvu
jak: obciążenie rodzinne, płeć, czy też wiek zachorowania. Zastosowanie ściślejszych
metod badawczych może pomóc w zidentyfikowaniu genów związanych z przebiegiem
oraz efektem leczenia chorób psychicznych.
Obecny poziom wiedzy psychiatrycznej pozwala na stwierdzenie, że znalezienie
jednego czy nawet kilku polimorfizmów genów, które byłyby odpowiedzialne za efekt terapii
przeciwdepresyjnej jest raczej mało prawdopodobne. Potwierdzają to nie tylko wyniki
niniejszej pracy, ale i rezultaty prac dostępnych w literaturze. Skojarzenie kilku cech oraz
ich interakcja z czynnikami środowiskowymi może prowadzić nie tylko do wystąpienia
objawów psychopatologicznych, lecz również i specyficznej dla danej osoby odpowiedzi na
określony lek przeciwdepresyjny. Wyniki prezentowanej pracy mogą posłużyć jako pewien
"model" w wyodrębnianiu bardziej ścisłych kryteriów do oceny skuteczności leków
przeciwdepresyjnych. Zgodnie z uzyskanymi rezultatami należałoby zwrócić większą
uwagę na związek czynników psychospołecznych z efektem leczenia przeciwdepresyjnego
poprzez stworzenie pewnego rodzaju "klasterów" objawów choroby z czynnikami
stresującymi oraz osobowościowymi. Również znaczenie mógłby mieć (w świetle koncepcji
"kind/ingu') bardziej szczegółowy podział pacjentów uwzględniający ilość wcześniej
występujących epizodów depresji (pierwszy epizod depresji - F32 vs kolejny epizod -F 33),
a także płeć oraz wiek badanych pacjentów.
Wyodrębnienie czynników mogących pomóc w doborze terapii przeciwdepresyjnej
nadal pozostaje trudnym wyzwaniem, z którym badacze muszą się w przyszłości zmierzyć.
Również niezbędne jest stworzenie określonego modelu, który umożliwiłby (np. przy użyciu
analizy wieloczynnikowej), jednoczesne badanie zależności kilku określonych cech z
efektem terapii przeciwdepresyjnej i występowaniem objawów ubocznych.
114
/p0115.djvu
W nawiązaniu do przedstawionych w pracy hipotez wykazano:
1. Lek o działaniu serotoninergicznym (escitalopram) jest skuteczniejszy niż lek o działaniu
noradrenergicznym (nortryptylina) w depresji o typie niemelancholicznym.
2. Skuteczność leczenia przeciwdepresyjnego lekiem o działaniu noradrenergicznym
(nortryptylina) i serotoninergicznym (escitalopram) nie różni się istotnie w depresji o typie
melancholicznym.
3. U osób ze znacznym nasileniem czynników stresujących poprzedzających epizod
depresyjny, nie wykazano lepszego efektu terapii lekiem o działaniu serotoninergicznym
(escitalopram) w stosunku do leku o działaniu noradrenergicznym (nortryptylina).
4. Istnieje związek nasilenia objawów depresji z wymiarem "unikania urazów" (HA).
Wymiary temperamentu: "unikanie urazów" (HA) oraz "wytrwałość" (P), różnicują w sposób
istotny osoby z dobrą odpowiedzią oraz osoby z brakiem odpowiedzi na lek (w przypadku
nortryptyliny i w grupie bez podziału na lek).
5. Nie wykazano związku badanych polimorfizmów genów kandydujących (SER T, NET,
BONF, 5HTR2A) z dobrą odpowiedzią na lek przeciwdepresyjny zarówno w całej badanej
grupie, jak i wydzielonych podgrupach (escitalopram, nortryptylina).
115
/p0116.djvu
Celem niniejszej pracy była próba wyodrębnienia określonych czynników, które
mogłyby pomóc w przewidywaniu odpowiedzi na stosowane leki przeciwdepresyjne. W
związku z założonymi hipotezami analizowano wybrane czynniki kliniczne,
psychospołeczne oraz genetyczne. Grupę badaną stanowiło 95 niespokrewnionych
pacjentów (22 mężczyzn i 73 kobiety) w wieku od 19-68 lat z rozpoznaniem epizodu
depresji niepsychotycznej umiarkowanego i ciężkiego stopnia spełniających kryteria
diagnostyczne DSM-IV i ICD-10. Weryfikacje rozpoznania, stan psychiczny i przebieg
choroby oceniano w oparciu o ustrukturalizowany wywiad SCAN oraz na podstawie
dokumentacji medycznej. Osoby biorące udział w badaniu pochodziły z populacji polskiej z
terenu Wielkopolski. Pacjentów rekrutowano z Kliniki Psychiatrii Dorosłych UM w Poznaniu
(n=25) oraz z Poradni Zdrowia Psychicznego z Województwa Wielkopolskiego (n=70).
Wszyscy pacjenci uczestniczyli w Badaniu Farmakogenomicznym Leków
Przeciwdepresyjnych GENDEP i udzielili pisemnej zgody na udział w badaniu. Protokół
badania został zaakceptowany przez Terenową Komisję Etyczną Uniwersytetu
Medycznego w Poznaniu.
Pacjenci podzieleni zostali losowo na dwie główne grupy: osoby leczone lekiem
serotoninergicznym (escitalopramem) oraz noradrenergicznym (nortryptylina). Dodatkowo
wyodrębniono podgrupy uwzględniając podtypy depresji (melancholiczna vs
niemelancholiczna), ilość i nasilenie stresujących wydarzeń życiowych poprzedzających
wystąpienie epizodu depresji oraz określone wymiary charakteru i temperamentu. W
nawiązaniu do hipotezy noradrenergicznej, serotoninergicznej oraz neurorozwojowej
depresji przeprowadzono analizę asocjacyjną czterech polimorfizmów genów
kandydujących: T102C genu 5HTR2A, ins/del promotora genu SERT (5-HTTLPR), 1287
promotora genu NET, oraz Val66Met genu BONF. Analizie poddano DNA wyizolowany z
116
/p0117.djvu
krwi obwodowej metodą wysalania. Oznaczenia genotypowe badanych polimorfizmów
przeprowadzone zostały w oparciu o metodę PCR w Pracowni Diagnostyki Laboratoryjnej i
Genetycznej Katedry Psychiatrii UM w Poznaniu (kierownik prof. dr hab. Joanna
Twarowska-Hauser) .
Uzyskane wyniki w pracy potwierdzają hipotezę stawianą na początku badań, która
zakładała, że niektóre cechy kliniczne, psychospołeczne oraz warianty genetyczne mają
znaczenie w indywidualnej odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny
W analizie związku pomiędzy podtypem depresji (melancholiczna vs
niemelancholiczna) a efektem terapii lekiem serotoninergicznym (escitalopramem) lub
noradrenergicznym (nortryptyliną) potwierdzono istnienie różnicy w odpowiedzi na
stosowany lek zależnej od wyodrębnionego podtypu depresji. Istotną statystycznie lepszą
odpowiedź na escitalopram w stosunku do nortryptyliny wykazano w grupie pacjentów z
niemelancholicznym podtypem depresji. W podtypie melancholicznym depresji stwierdzono
brak istotnej różnicy pomiędzy stosowanym lekiem, a dobrym efektem terapeutycznym.
W odniesieniu do czynników psychospołecznych stwierdzono brak różnic w efekcie
terapii zarówno u pacjentów z łagodnymi (sLE ;::: 6), jak i wyraźnie nasilonymi stresującymi
czynnikami życiowymi (sLE ::::; 6). W przypadku analizy wymiarów temperamentu i
charakteru, potwierdzono istotną zależność "unikania urazów" (HA) oraz trend statystyczny
wymiaru "wytrwałości" (P) z nasileniem depresji. Wykazano również istotną zależność
wymiaru "unikania urazów" oraz "wytrwałości" z dobrą odpowiedzią na lek, zarówno w całej
grupie badanej, jak i u osób leczonych nortryptyliną.
W odniesieniu do badań farmakogenetycznych przeprowadzonych w niniejszej pracy,
stwierdzono brak związku analizowanych polimorfizmów genów z efektem leczenia lekiem
serotoninergicznym (esciatlopramem) jak i noradrenergicznym (nortrypytylina).
Wyodrębnienie czynników mogących pomóc w doborze terapii przeciwdepresyjnej
nadal pozostaje trudnym wyzwaniem. Jednak uzyskane wyniki wydają się potwierdzać
117
/p0118.djvu
zasadność wyodrębnienia bardziej homogennych grup pacjentów na podstawie obrazu
klinicznego choroby oraz interakcji czynników środowiskowych. Ootychczas
przeprowadzono niewiele badań jednocześnie oceniających zależność kilku określonych
cech z efektem terapii przeciwdepresyjnej i występowaniem objawów ubocznych. Może
wskazywać to na potrzebę przeprowadzenia badań replikacyjnych na większych grupach
pacjentów uwzględniających związek czynników psychospołecznych i genetycznych z
efektem leczenia przeciwdepresyjnego poprzez stworzenie pewnego rodzaju "klasterów"
objawów choroby.
118
/p0119.djvu
The aim of study was to find specific factors that could help clinicists to predict good
response to antidepressants treatment. According to hypothesis we analyzed clinical,
psychosocial and genetics features. There were analyzed 95 patients (22 male and 73
females), in the age range 19-68 years suffering from depressive disorder of at least
moderate severity meeting the research criteria of ICD-10 and DSM-IV criteria for major
depression. Patients were assessed within interview on base of the Schedules for Clinical
Assessment in Neuropsychiatry (SCAN version 2.1, WHO, 1999) and clinical
documentation. Ali patients were Caucasian, polish origin, and they were from
Wielkopolska region. They were recruited at the Adult Psychiatry Clinic in Poznan (n=25),
and from the regional psychiatric ambulatory care (n=70). Ali patients were part of the
GENDEP study and have given the written consent for the study. The project was accepted
by local ethics committee. The subjects where randomized to one of the 2 different
treatment regimes. First group of patients received the serotoninergic drug - escitalopram
with specified dose range 10-20 mg/day. Second group was treated by noradrenergic drug
- nortriptyline with dose range 75-150mg/day.
For the purpose of the study and verification of hypotheses, specific subgroups were
distinguished considering as follows: 1) Subtypes of depression (melancholic vs.
nonmelancholic), 2) the num ber and intensity of stressful live events, 3) personality traits
according to Robert Cloninger model (TCI-R).
According to noradrenergic, serotonergic and neurodevelopmental hypothesis of
depressive disorder we analyzed an association between the frequency of the genotypes
and alleles of the four candidate genes: 5HTT (ins/del polymorphism), 5HTR2A (102T/C
polymorphism), BONF (Val66Met polymorphism) and NET (1237A/G polymorphism).The
119
/p0120.djvu
DNA was extracted from blood cells by salting out method. The polymorphisms were
studied with PCR method in the Laboratory of Psychiatric Genetics of the Psychiatric Clinic.
The results of the study confirm the hypothesis of specific clinical, psychosocial and
genetic features having an influence to individual anti-depressive drug response. The study
of the relationship between analyzed subtypes of depression (melancholic vs.
nonmelancholic) and efficacy of antidepressant treatment showed the significant
association between the nonmelancholic subgroup of patients and more effective
escitalopram treatment in comparison to noradrenaline. In the melancholic subtypes of
depression no differences between these two drugs were observed. In the context of
stressful live events and efficacy of escitalopram or nortriptyline treatment, no significant
differences were observed in both subgroups: (sLE ;::: 6 and sLE ::::; 6). Association between
severity of depressive symptoms for character and temperament dimensions was
significant in the Harm Avoidance (HA) and Persistence (P). In the context of correlation
between personality traits and antidepressants efficacy we also observed an association
between score in Harm avoidance and Persistence, but only among the whole group and
nortriptyline treated patients.
The results of pharmacogenetic analysis, showed no association between the effects
of serotoninergic (escitalopram) or noradrenergic (noradrenaline) therapy and the
genotypes or alleles polymorphisms of the four analyzed genes.
Distinguishing factors that may be useful in making decision for the most appropriate
antidepressants therapy is still a difficult effort. The results seem to prove the reliability of
the studies performed on more homogenous groups. So far there are few studies which
estimated correlation between few features in the same time and efficacy of
antidepressants therapy and si de effects. This indicates the need for replication studies on
the larger subgroups including correlation between psychosocial and genetic features and
the effects of antidepressants therapy with cluster symptoms classification.
120
/p0121.djvu
1. Agren H, Mefford N, Rudorfer M, Linnoila M, Potter W: Interacting
neurotransmitter systems. A non-experimental approach to the 5HIM-HVA
correlation in human CSF. J Psychiatr Res 1986; 20: 175-93.
2. Agren H, Reibring L, Hartvig P, Tedroff J, Bjurling P, Hornfeldt K, Andersson Y,
Lundqvist H, Langstrom B: Low brain uptake of L-[11 C]5-hydroxytryptophan in
major depression: a positron emission tomography studyon patients and healthy
volunteers. Acta Psychiatr Scand 1991; 83: 449-55.
3. Akiskal HS. Mood Disorders: Clinical features. W: Kaplan HI, Sadock BJ.
Comperehensive Textbook of Psychiatry vol 1. 1995 Williams and Wilkins,
Baltimore pp1123-1152.
4. Alda M. Genetic factors and treatment of mood disorders. Bipolar Dis 2001; 3:
318-324.
5. Altar AC. Neurotrophins and depression. Trends in Pharmacological Sciences
1999; 20: 59-61
6. Altar CA, Boylan CB, Fritsche M, Jackson C. The Neurotrophins NT-4/5 and
BDNF augment serotonin, dopamine and GABAergic systems during
behaviorally effective infusions to the substantia nigra. Exp Neurol 1994; 130:
31-40.
7. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, Fourth Edition. Washington DC. American Psychiatric Association,
1994.
8. Anand A, Charney D: Norepinephrine dysfunction in depression. J. Clin. Psych.
2000; 61: 16-24.
9. Andreoli V, Caillard V, Deo RS, Rybakowski JK: Reboxetine, a new
noradrenaline selective antidepressant, is at least as effective as fluoxetine in the
treatment of depression. J Cli n Psychopharmacol 2002; 22: 393-399.
10. Anguelova M, Benkelfat C, Turecki G: A systematic review of association studies
investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter:
I. Affective disorders. Mol Psychiatry 2003; 8: 574-591.
11. Arias B, Catalan R, Gasto C, Gutierrez B, Fananas L. Genetic variability in the
promoter region of the serotonin transporter gene is associated with clinical
remission of major depression after long term treatment with citalopram. World J
Biol Psychiatry 2001; 2: 989.
12. Arias B, Catalan R, Gasto C, Gutierrez B, Fananas L: 5-HTTLPR polymorphism
of the serotonin transporter gene predicts non-remission in major depression
patients treated with citalopram in a 12-weeks follow up study. J Clin
Psychopharmacol, 2003; 23: 563-7.
121
/p0122.djvu
13. Arias B, Collier DA, Gasto C, Pintor L, Gutierrez B, Valles V, Fananas L. Genetic
variation in the 5-HT5A receptor gene in patients with bipolar disorder and major
depression. Neurosci Lett 2001; 303(2): 111-4.
14. Arias B, Gasto C, Catalan R, Gutierrez B, Pintor L, Fananas L. The 5-HT(2A)
receptor gene 102T/C polymorphism is associated with suicidal behavior in
depressed patients. Am J Med Genet2001; 105(8): 801-4.
15. Arranz M, Collier D, Sodhi M, Bali D, Roberts G, Price J, Sham P, Kerwin R.
Association between clozapine response and allelic variation in 5-HT2A receptor
gene. Lancet 1995; 346(8970): 281-2.
16. Asberg M, Bertilsson L, Martensson B, Scalia-Tomba GP, Thoren P, Traskman-
Bendz L. CSF monoamine metabolites in melancholia. Acta Psychiatr Scand
1984; 69: 201-219.
17. Aston-Jones G, Cohen JD. Adaptive gain and the role of the locus coeruleus-
norepinephrine system in optimal performance. J Comp Neurol 2005; 493: 99-
110.
18. Azmitia EC, Lama P, Segal M, Whitaker-Azmitia PM, Murphy RB, Zhou FC.
Activity of hippocampal extract on development of [3H]5-HT high-affinity uptake
in dissociated microcultures. Int J Dev Neurosci 1991; 9: 251-258.
19. Bagby RM, Young L T, Schuller DR. Bipolar disorder, unipolar depression and
the Five-Factor Model of personality. J Affect Disord 1996; 41: 25-32.
20. Barnow S, Linden M, Lucht M, Freyberger H. The importance pf psychosocial
factors, gender, and severity of depression in distinguishing between adjustment
and depressive disorders. J Affect Disord 2002; 72: 71-78.
21. Barrientos R, Sprunger DB, Campeau S, Higgins EA, Watkins LR, Rudy JW.
Brain-derived neurotrophic factor mRNA downregulation induced by social
isolation is blocked by intrahippocampal interleukin-1 receptor antagonisi.
Neuroscience 2003; 121: 847-853.
22. Bebbington PE, Brugha T, MacCarthy B, Potter J, Sturt E, Wykes T, Katz R,
McGuffin P. The Camberwell Collaborative Depression Study. I. Depressed
probands: adversity and the form of depression. Br J Psychiatry 1988; 152: 754-
65.
23. Bech P. Rating scales in depression: limitations and pitfalls.
Dialogues Clin Neurosci 2006; 8: 207-15.
24. Bech P. The Bech, Hamilton and Zung Scale for Mood Disorders: Screening and
Listining. A twenty Years Update with Reference to DSM-IV and ICD-10. Second
Revised Ediion. Springer 1996.
25. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for
measuring depression. Arch Gen psych 1961; 4: 561-571.
26. Beer MS, Middlemiss DN, Mcallister G. 5-HT1-like receptors: six down and still
counting. Trends Pharmacol Sci 1993; 14: 228-31.
122
/p0123.djvu
27. Bellivier F, Leroux M, Henry C, Rayah F, Rouillon F, Laplanche J, Leboyer M:
Serotonin transporter gene polymorphism influences age at onset in patients with
bipolar affective disorder. Neurosci Lett 2002; 334: 17-20.
28. Bielski RJ, Ventura D, Chang CC. A double-blind comparison of escitalopram
and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder.
J Clin Psychiatry 2004; 65: 1190-1196.
29. Bilikiewicz T. Etioepigenetyzm, czyli teoria hierarchicznej epigenezy nawarstwień
etiologicznych w psychiatrii. Przeg Lek 1947; 15: 19
30. Bolger N, Schelling EA. Personality and problems of everyday life: the role of
neuroticism in exposure and reactivity to daily stressors. J Pers 1991; 59: 355-
386.
31. Bowden C, Theodorou AE, Cheetham SC, Lowther S, Katona CL, Crompton MR,
Horton RW. Dopamine D1 and D2 receptor binding sites in brain sam pies from
depressed suicides and controls. Brain Res 1997; 752: 227-33.
32. Breslau N, Chilcoat H, Schultz LR. Anxiety disorders and the emergence of sex
differences in major depression. J Gend Specif Med 1998; 1: 33-9.
33. Brown GW, Harris T. Stressors and aetiology of depression: a comment on
Hallstrom, March 11,1987. Acta Psychiatr Scand 1987; 76(2): 221-3.
34. Brown GW, Harris TO, Hepworth C. Life events and endogenous depression: a
puzzle reexamined. Arch Gen Psychiatry 1994; 54: 525-534.
35. Brugha T, Bebbington P, Tennant C, Hurry J. The list of threatening
Experiences: a subset of 12 life event categories with considerable long-term
contextual threat. Psychol Med 1985; 15: 189-194.
36. Brunello N, Mendlewicz J, Kasper S, Leonard B, Montgomery S, Nelson J,
Paykel E, Versiani M, Racagni G. The role of noradrenaline and selective
noradrenaline reuptake inhibition in depression. Eur Neuropsychopharmacol.
2002; 12: 461-75.
37. Burke WJ, Gergel I, Bose A. Fixed-dose trial of the single isomer SSRI
escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63: 331-336.
38. Camm EJ, Harding R, Lambert GW, Gibbs ME. The role of catecholamines in
memory impairment in chicks following reduced gas exchange in ovo.
Neuroscience 2004; 128: 545-53.
39. CargilI M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardile K, Patil N, Shaw N, Lane CR, Lim
EP, Ziaugra L, Friedland L, Rolfe A, Lander ES. Characterization of single
nucleotide polymorphism in coding regions of human genes. Nat Genet 1999;
22: 231-238.
40. Caspi A, Sudgen K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mili
J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of live stress on depression:
moderation y a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003; 301; 386-389.
123
/p0124.djvu
41. Cassano GB, Akiskal HS, Musetti L, Perugi G, Soriani A, Mignani V.
Psychopathology, temperament and past course in primary major depressions.
Psychopathology 1989; 22: 278-288.
42. Chang CC, Lu RB, Chen CL, Chu CM, Chang HA, Huang CC, Huang YL, Huang
SY. Lack of association between the norepinephrine transporter gene and major
depression in a Han Chinese population. J Psychiatry Neurosci 2007; 32(2): 121-
8.
43. Chen K, Yang W, Grimsby J, Shih JC: The human 5-HT2 receptor is encoded by
a multiple intron-exon gene. Brain Res Mol Brain Res 1992; 14: 20-6.
44. Choi MJ, Lee HJ, Lee HJ, Ham BJ, Cha JH, Ryu SH, Lee MS. Association
between major depressive disorder and the -1438A/G polymorphism of the
serotonin 2A receptor gene.Neuropsychobiol 2004; 49(1): 38-41.
45. Cloninger CR, Svrakic DK, Przybeck TR. A psychobiological model of
temperament and character. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 975-990.
46. Cloninger CR. A systematic method for clinical description and classification of
personality variants. A proposal. Arch Gen psych 1987; 44: 573-588.
47. Cloninger CR. Temperament and personality. Cur Opin Neurobiol 1994; 4:
266-273
48. Collier D, Stober G, Li T, Heils A, Catalano M, Di Bella D, Arranz M, Murray R,
Vallada H, Bengel D, Muller C, Roberts G, Smeraldi E, Kirov G, Sham P, Lesch
K: Anovel functional polymorphism within the promoter of the serotonin
transporter gene: possible role in susceptibility to affective disorders. Mol psych
1996; 1 :453-460.
49. Cowen PJ. Serotonin receptor subtypes in depression: evidence from studies in
neuroendocrine regulation. Clin Neuropharmacol1993; 16: 6-18.
50. Crow JF. Hardy, Weinberg and Language Impediments Genetics, 1999
July; 152:821-825
51. Cusin C, Serretti A, Zanardi R, Lattuada E, Rossini D, lilii R, Lorenzi C, Smeraldi
E: Influence of monoamine oxidase A and serotonin receptor 2A polymorphisms
in SSRI antidepressant activity. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5(1): 27-35.
52. D'Aquila PS. Colly M, Gessa GL, Serra G. The role dopamine in the mechanism
of action of antidepressant drugs. Eur J Pharmacol 2000; 405: 365-373.
53. De Bellis M, Geracioti T, Altemus M, Kling M: Cerebrospinal fluid monoamine
metabolites in fluoxetine-treated patients with major depression and in healthy
volunteers. Biol Psychiatry 1993; 33(8-9): 636-41
54. Du L, Bakish D, Lapierre Y, Ravindran A, Hardina P: Association of
polymorphism of serotonin 2A receptor gene with suicidal ideation in major
depressive disorder. Am J Med Genet 2000; 96: 56-60.
124
/p0125.djvu
55. Duggan C, Sham P, Lee A, Minne C, Murray R Neuroticism: a vulnerability
marker for depression evidence from a family study. J Affect Disord 1995; 35:
139-143.
56. Duman R.S., Malberg J., Thome J. Neural Plasticity to stress and antidepressant
treatment. Biol. Psychiatry 1999; 46: 1181-1191.
57. Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-related mood
disorders. Biol Psychiatry 2006; 59: 1116-27.
58. Duman RS. Depression: a case of neuronallife and death? Biol Psychiatry 2004;
56: 140-145.
59. Duman RS. Synaptic plasticity and mood disorders. Mol Psychiatry 2002; 7:29-
34.
60. Durham L, Webb S, Milos P, Clary C, Seymour A: The serotonin transporter
polymorphism, 5HTTLPR, is associated with a faster response time to sertraline
in an elderly population with major depressive disorder. Psychopharmacology
(Beri) 2004; 174: 525-9.
61. Durham LK, Webb SM, Milos PM, Clary CM, Seymour AB. The serotonin
transporter polymorphism, 5-HTTPR is associated with a faster response time to
sertraline in an elderly population with major depressive disorder.
Psychopharmacology 2003; 4: 4-9.
62. Ebstein RP, Novick O, Umansky R, Priel B, Osher Y, Blaine D, Bennett ER,
Nemanov L, Katz M, Belmaker RH. Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III
polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking.
Nat Genet 1996; 1: 78-80.
63. Erdmann J, Shimron-Abarbanell D, Rietschel M, Albus M, Maier W, Korner J,
Bondy B, Chen K, Shih JC, Knapp M, Propping P, Nothen MM. Systematic
screening for mutations in the human serotonin-2A (5-HT2A) receptor gene:
identification of two naturally occurring receptor variants and association analysis
in schizophrenia. Hum Genet 1996; 97: 614-9.
64. Ezquiaga E, Gutierrez JLA, Lopez AG. Psychosocial factors and episode number
in depression. J Affec Disord 1987; 12: 135-138.
65. Farmer A, McGuffin P. The classifications of the depressions: contemporary
confusion revisited. Br J Psychiatry 1989; 155: 47-443;
66. Fawcett J, Maas JW. Depression and MHPG excretion. Response to
dextroamphetamine and tricyclic antidepressants. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:
246-51 .
67. Frank E, Anderson B, Reynolds CF, Ritenour A, Kupfer DJ. Life events and the
research diagnostic criteria melancholic subtype. Arch Gen Psychiatry 1994; 51;
519-524.
68. Fukumoto T, Morinobu S, Okamoto Y. Chronic lithium treatment increase the
expression of brain-derived factor in the rat brain. Psychopharmacol 2001; 158:
100-106.
125
/p0126.djvu
69. Gelernter J, Cubells J, Kidd J, Pakstis AJ Kidd K: Population studies of
polymorphisms of the serotonin transporter protein gene. Am J Med Genet 1999;
88:61-6.
70. Gillespie NA, Whitfield JB, Williams B, Heath AC, Martin NG. The relationship
between stressful life events, the serotonin transporter (5-HTTLPR) genotype
and major depression. Psychol Med. 2005; 35: 101-11.
71. Goldberg D, Privett M, Ustun B, Simon G, Linden M. The effects of detection and
treatment on the outcome of major depression in primary care: a naturalistic
study in 15 cities. Br J Gen Pract 1998; 48: 1840-4.
72. Goldberg JL, Barres BA. The relationship between neuronal survival and
regeneration. Annu Rev Neurosci 2000; 23: 579-612.
73. Greenberg B, Tolliver T, Huang S, Li Q, Bengel D, Murphy DL. Genetic variation
in the serotonin transporter promoter region affects serotonin uptake in human
blood platelets. Am J Med Genet 1999; 88:83-7.
74. Grodzicker T, Williams J, Sharp P, Sambrook J: Physical mapping of
temperature-sensitive mutations of adenoviruses. Cold Spring Harb Symp Quant
Biol 1975, 39 pt 1, 439-46.
75. Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L, Korsgaard S. Mirtazapine versus
venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic
features. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 425-431.
76. Guelfi JD, White C, Hackett D, Guichoux JY, Magni G. Effectiveness of
venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia. J Cli n
Psychiatry 1995; 56: 450-458.
77. Gurwitz D, Weizman A. Personalized psychiatry: a realistic goal.
Pharmacogenomics 2004; 5: 213-217.
78. Hammen C, Davila J, Brown G, Ellicott A, Gitlin M.Psychiatric history and stress:
predictors of severity of unipolar depression. J Abnorm Psychol 1992; 101 (1):45-
52.
79. Hammen C, Henry R, Daley SE. Depression and sensitization to stressors
among young women as a function of childhood adversity. J Consult Cli n
Psychol2000; 68: 782-787
80. Harkness KL, Monroe SM. Childhood adversity and the endogenous versus non-
melancholic distinction in depression. Am J Psychiatry 2002; 159: 387-393.
81. Harkness KL, Monroe SM. Severe melancholic depression is more vulnerable
than non-melancholic depression to minor precipitating life events. J Affect
Disorders 2006; 91: 257-263
82. Harris SE, Fox H, Wright AF, Hayward C, Starr JM, Whalley LJ, Deary IJ. The
brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism is associated with age-
related change in reasoning skilIs. Mol Psychiatry. 2006;11: 505-13.
126
/p0127.djvu
83. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Discovering endophenotypes for
major depression.Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1765-81
84. Hauser J. Farmakogenomika leków przeciwdepresyjnych. Neuropsychiatria i
Neuropsychologia 2006; 1 :43-48
85. Hauser J., Czarny M. Badanie genów kandydujących w chorobach
psychicznych. I. Psychiatr Pol 1999; 33:387-398.
86. Heils A, Mossner R, Lesch KP. The human serotonin transporter gene
polymorphism--basic research and clinical implications. J Neural Transm. 1997;
104:1005-14.
87. Heils A, Teufel A, Petri S, Stober G, Riederer P, Bengel D, Lesch KP. Allelic
variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem. 1996;
66:2621-4.
88. Heim C, Newport D, Wagner D, Wilcox M, Miller A, Nemeroff CB. The role of
early experience and adulthood stress in the prediction of neuroendocrine stress
reactivity in women: a multiple regression analysis. Depression and Anxiety
2002; 15: 117-125.
89. Hildebrandt MG, Stage KB, Kragh-Soerensen P; Danish University
Antidepressant Group..Gender differences in severity, symptomatology and
distribution of melancholia in major depression. Psychopathology 2003; 36: 204-
12.
90. Hirano S, Sato T, Narita T, Kusunoki K, Ozaki N, Kimura S, Takahashi T,
Sakado K, Uehara T. Evaluating the state dependency of the Temperament and
Character Inventory dimensions in patients with major depression: a
methodological contribution. J Affect Disord 2002; 69(1-3):31-8.
91. Hirschfeld RM. Efficacy of SSRls and newer antidepressants in severe
depression: comparison with TCAs. J Clin Psychiatry 1999; 60(5): 326-35.
92. Hoyer D, Hannon J, Martin G: Molecular, pharmacological and functional
diversity of 5-HT receptors. Pharmacol Biochem Behav 2002; 71 (4): 533-54.
93. Hsieh CL, Bowcock AM, Farrer A, Hebert JM, Huang KN, Francke U. The
serotonin subtype 2 locus HTR2 is on human chromosome 13 near genes for
esterase D and retinoblastoma 1 and on mouse chromosome 14. Somat Celi Mol
Genet 1990;16: 567-74.
94. IMS Health. Prescribing Psycho-Pharmaceuticals in Selected Regions, 1990-
2001: A Specially Commissioned Report. London: IMS Health 2002.
95. Ito K, Yoshida K, Sato K, Takahashi H, Kamata M, Higuchi H, Shimizu T, Itoh K,
Inoue K, Tezuka T, Suzuki T, Ohkubo T, Sugawara K, Otani K. A variable
num ber of tandem repeats in the serotonin transporter gene does not affect the
antidepressant response to fluvoxamine. Psychiatry Res 2002; 111: 235-9.
96. Itoh K, Hashimoto K, Kumakiri C, Shimizu E, Iyo M. Association between brain-
derived neurotrophic factor 196 G/A polymorphism and personality traits in
healthy subjects. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004; 124: 61-3.
127
/p0128.djvu
97. Jang KL, Livesley WJ, Vernon PA, Jackson ON. Heritability of personality
disorder traits: a twin study. Acta Psychiatr Scand. 1996; 94(6):438-44.
98. Joffe RT, Bagby RM, Levitt AJ, Regan JJ, Parker JO.The Tridimensional
Personality Questionnaire in major depression. Am J Psychiatry 1993; 150(6):
959-60.
99. Jonsson E, Nothen M, Gustavsson P, Neidt H, Bunzel R, Propping P, Sedvall G:
Polymorphisms in the dopamine, serotonin, and norepinephrine transporter
genes and their relationships to monoamine metabolite concentrations in CSF of
healthy volunteers. psych Res 1998; 79: 1-9
100. Joyce PR, Mulder RT, Cloninger CR. Temperament predicts clomipramine and
desipramine response in major depression. J Affect Oisord 1994; 30(1): 35-46.
101. Joyce PR, Mulder RT, Luty SE, McKenzie JM, Rae AM. A differential response
to nortriptyline and fluoxetine in melancholic depression: the importance of age
and gender. Acta psych Scand 2003; 108: 20-23.
102. Karege F, Perret G, Bondolfi G, Schwald M. Oecreased serum brain-derived
neurotrophic factor levels in major depressed patients. Psychiatry Research
2002; 109(2): 143-148.
103. Kempermann G. Regulation of adult hippocampal neurogenesis - implications for
novel theories of major depression. Bipolar Oisorders 2002; 4: 17-33.
104. Kempermann G., Kronenberg G. Oepressed new neurons - adult hippocampal
neurogenesis and a cellular plasticity hypothesis of major depression. Biol.
Psychiatry 2003; 54: 499-503.
105. Kendler KS, Gardner CO, Neale MC, Prescott CA: Genetic risk factors for major
depression in men and women: Similar or different heritabilities and same or
partly distinct genes? Psychol Med 2001; 31: 605-616
106. Kendler KS, Gardner CO, Prescott CA. Clinical characteristics of major
depression that predict risk of depression in relatives. Arch Gen Psychiatry 1999;
56(4): 322-7
107. Kendler KS, Gardner CO, Prescott CA. Toward a comprehensive developmental
model for major depression on women. Am J psych 2002; 159: 1133-1145.
108. Kendler KS, Kuhn JW, Vittum J, Prescott CA, Riley B. The interaction of stressful
live events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of
episodes of major depression. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 529-535.
109. Kendler KS, Neale MC, Kessler RC, Heath AC, Eaves LJ A longitudinal twin
study of personality and major depression in women. Arch Gen Psychiatry 1993;
50: 853-862.
110. Kendler KS, Thornton LM, Gardner CO. Stressful life events and previous
episodes in the etiology of major depression in women: an evolution of the
"kindling" hypothesis. AM J Psychiatry 2000; 157:1243-1251.
128
/p0129.djvu
111. Kessler RC, Berlund P, Demler O, Jin R, Kortez D, Merikangas KR. The
epidemiology of major depressive disorder: results from National Comorbidity
Survey Replication (NCS-R). JAMA 2003; 289: 3095-3105.
112. Kessler RC, McGonagle KA, Nelson CB, Hughes, Swartz M, Blazer DG. Sex and
depression in the national Comorbidity Survey.1I Cohort effects. J Affect Disord.
1994; 30: 15-26.
113. Kim D, Lim S, Lee S, Sohn S, Kim S, Hahn C, Carroll B: Serotonin transporter
gene polymorphism and antidepressant response. Neuroreport 2000; 11 :215-19
114. Kitamura T, Fujihara S Understanding personality traits from early life
experiences. Psychiatry Cli n Neurosci. 2003; 57: 323-31
115. Kleifield El, Sunday S, Hurt S, Halmi KA. The effects of depression and
treatment on the Tridimensional Personality Questionnaire. Biol Psychiatry 1994;
36(1): 68-70.
116. Klimek V, Stockmeier C, Overholser J, Meltzer H, Kalka S, Dilley G, Ordway G:
Reduced levels of norepinephrine transporters in the locus coeruleus in major
depression. J. Neurosci. 1997; 17: 8451-8458
117. Kraepelin E. Manic-depressive Insanity and Paranoia. Edinburgh, Livingstone
1921.
118. Kretschmer E. Korperbau und Charakter; Untersuchungen zum
Konstitutionsproblem und zur Lehre von den Temperamenten. Berlin J Springer
1936.
119. Kunugi H, Hattori M, Kato T, Tatsumi M, Sakai T, Sasaki T, Hirose T, Nanko S:
Serotonin transporter gene polymorphisms: ethnic difference and possible
association with bipolar affective disorder. Mol Psychiatry 1997; 2: 457-62
120. Landowski J. Biologiczne mechanizmy stresu. W: Bilikiewicz A, Pużyński S,
Rybakowski J, Wciórka J (red.): Psychiatria, Tom I, wyd. Wydawnictwo
Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2002, str. 177-190.
121. Landowski J. Stres w patogenezie zaburzeń depresyjnych. Postępy psych i Neur
2002;11 su ppl. 7-17.
122. Lang UE, Hellweg R, Gallinat J. BDNF serum concentrations in healthy
volunteers are associated with depression-related personality traits.
Neuropsychopharmacology. 2004; 29(4): 795-8.
123. Lang UE, Hellweg R, Kalus P, Bajbouj M, Lenzen KP, Sander T, Kunz D,
Gallinat J. Association of a functional BDNF polymorphism and anxiety-related
personality traits. Psychopharmacology (Beri) 2005; 180(1): 95-9
124. Lapin IP, Oxenkrug GF. Intensification ofthe central serotoninergic processes as
a possible determinant of the thymoleptic effect. Lancet. 1969 Jan
18; 1 (7586): 132-6.
125. Leboyer M, Bellivier F, Nosten-Bertrand M, Jouvent R, Pauls D, Mallet J.
Psychiatric genetics: search for phenotypes. Trends Neurosci 1998; 21 (3): 1 02-5.
129
/p0130.djvu
126. Leonard BE. Noradrenaline in basic models of depression. Eur
Neuropsychopharmacol 1997; 7: 11-16.
127. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J,
Muller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a
polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science.
1996; 274:1527-31.
128. Leszczynska-Rodziewicz A, Czerski PM, Kapelski P, Godlewski S, Dmitrzak-
Weglarz M, Rybakowski J, Hauser J. A polymorphism of the norepinephrine
transporter gene in bipolar disorder and schizophrenia: lack of association.
Neuropsychobiology. 2002; 45(4): 182-5
129. Lopez-Figueroa A, Norton C, Lopez-Figueroa M, Armellini-Dodel A, Burke S, Akil
H, Lopez J, Watson S: Serotonin 5-HT1A, 5-HT1B, and 5-HT2A receptor mRNA
expression in subjects with major depression, bipolar disorder, and
schizophrenia. Biol Psychiatry 2004; 55:225-33
130. Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Viiaro MT Selective visualization of
rat brain 5-HT2A receptors by autoradiography with [3H]MDL 100,907. Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol1997; 356: 446-54
131. Lu B. BDNF and activity-dependent synaptic modulation. Learning & Memory
2003; 10: 86-98.
132. Maas JW, Kocsis JH, Bowden CL, Davis JM, Redmond DE, Hanin I, Robins E.
Pre-treatment neurotransmitter metabolites and response to imipramine or
amitriptyline treatment. Psychol Med 1982; 12(1): 37-43.
133. MacGillivray S, Arroll B, Hatcher S. Efficacy and tolerability of selective serotonin
reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated
in primary care: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326: 1014-
1019.
134. Maisonpierre PC, Le Beau MM, Espinosa R, Furth ME. Human and rat brain
derived neurotrophic factor and neurotrophin 3 gene structure and chromosal
localization. Genomics, 1991; 10: 588-568.
135. Malhi GS, Mitchell P. Dual action antidepressants: mechanisms of action and
clinical use. Prim Psychiatry 2003; 10: 62-66.
136. Malhi GS, Parker GB, Greenwood J.Structural and functional models of
depression: from Acta Psychiatr Scand 2005; 111 :94-105.
137. Mamounas LA, Blue M.E., Siuciak JA, Altar CA Brain-derived neurotrophic
factor promotes the survival and sprouting of serotonergic axons in rat brain.
Journal of Neuroscience 1995; 15:7929-7939.
138. Mann JJ, Malone KM, psych MR, Sweeney JA, Brown RP, Linnoila M, et al.
Attempted suicide characteristics and cerebrospinal fluid amine metabolites in
depressed inpatients. Neuropsychopharmacology 1996; 15: 576-586.
139. Mann JJ, McBride PA, Brown RP, Linnoila M, Leon AC, DeMeo M, Mieczkowski
T, Myers JE, Stanley M. Relationship between central and peripheral serotonin
130
/p0131.djvu
indexes in depressed and suicidal psychiatric inpatients. Arch Gen Psychiatry
1992; 49: 442-6.
140. Marijnissen G, Tuinier S, Sijben AE, Verhoeven WM. The temperament and
character inventory in major depression. J Affect Disord 2002; 70: 219-223.
141. Martenyi F, Dossenbach M, Mraz K, Metcalfe S. Gender differences in the
efficacy of fluoxetine and maprotiline in depressed patients: a double-blind trial of
antidepressants with serotonergic or norepinephrinergic reuptake inhibition
profile. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 227-32.
142. Massat I, Souery D, Lipp O, Blairy S, Papadimitriou G, Dikeos D, Ackenheil M,
Fuchshuber S, Hilger C, Kaneva R, Milanova V, Verheyen G, Raeymaekers P,
Staner L, Oruc L, Jakovljevic M, Serretti A, Macciardi F, Van Broeckhoven C,
Mendlewicz J. A European multicenter association study of HTR2A receptor
polymorphism in bipolar affective disorder. Am J Med Genet 2000; 96: 136-40.
143. Matza LS, Revicki DA, Davidson JR, Stewart JW. Depression with atypical
features in the National Comorbidity Survey: classification, description, and
consequences. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 817-26.
144. Mazure CM, Bruce ML, Maciejewski PK, Jacobs SC. Adverse life events and
cognitive-personality characteristics in the prediction of major depression and
antidepressant response. Am J Psychiatry 2000; 157(6): 896-903.
145. McEntee WJ, Coffey CJ, Bondareff WA. Double-blind comparison of sertraline
and nortriptyline in the treatment of depressed geriatric outpatients. In:
Proceedings of the 148th Annual Meeting the American Psychiatry Association.
Miami, Florida; 1995.
146. McGinn LK, Asnis GM, Rubinson E. Biological and clinical validation of atypical
depression. Psychiatry Res. 1996; 60: 191-8.
147. Meana JJ, Barturen F, Garc'la-Sevilla, JA. Adrenoceptors in the brain of suicide
victims: increased receptor density associated with major depression. Biol
Psychiatry 1992; 31: 471-490.
148. Melke J, Landen M, Baghei F, Rosmond R, Holm G, Bjorntorp P, Westberg L,
Hellstrand M, Eriksson E. Serotonin transporter gene polymorphisms are
associated with anxiety-related personality traits in women. Am J Med Genet
2001; 105: 458-63.
149. Meyer JH, Kapur S, Eisfeld B, Brown GM, Houle S, DaSilva J, et al. The effect of
paroxetine on 5-HT (2A) receptors in depression: an (18)FJ setoperone PET
imaging study. Am J Psychiatry 2001; 158: 78-85.
150. Miller HL, Ekstrom RD, Mason GA. Noradrenergic function and clinical outcome
in antidepressant pharmacotherapy. Neuropsychopharmacology, 2001; 24: 617-
623.
151. Minov C, Baghai T, Schule C, Zwanzger P, Schwarz M, Zill P, Rupprecht R,
Bondy B: Serotonin 2A-receptor and transporter polymorphisms: lack of
association in patients with major depression. Neurosci Lett 2001; 303: 119-122.
131
/p0132.djvu
152. Mitchell PB, Parker GB, Galdstone GL, Wilhelm K, Austin MP. Severity of
stressful live events in first and subsequent episodes of depression; the
relevance of depressive subtype. J Affect Disord 2003; 73; 245-252.
153. Mitterschiffthaler MT, Kumari V, Malhi GS, Brown RG, Giampietro VP, Brammer
MJ, et al. Neural response to pleasant stimuli in anhedonia: an fMRI study.
Neuroreport 2003; 14: 177-182.
154. Monroe SM, Rohde P, Seeley JR, Lewinsohn PM. Life events and depression in
adolescence: relationship loss as a prospective risk factor for first onset of major
depressive disorder. J Abnorm Psychol1999; 108(4): 606-14.
155. Monroe SM, Torres LD, Guillaumot J, Harkness KL, Roberts JE, Frank E, Kupfer
D. Life stress and the long-term treatment course of recurrent depression: III.
Nonsevere life events predict recurrence for medicated patients over 3 years. J
Consult Clin Psychol2006; 74(1): 112-20.
156. Montgomery SA, Asberg M. A New depression scale designer to be sensitive to
change. Br J Psychiatry 1979; 134: 382-389.
157. Montgomery SA. Reboxetine: additional benefits to the depressed patient. J
Psychopharmacol 1997; 11: 9-15.
158. Morel J, Oldehinkel AJ, Brilman E. The interplay and etiological continuity of
neurocism, difficulties, and life events in the etiology of major and subsyndromal,
first and recurrent depressive episodes in later life. Am J Psychiatry 2001; 158;
885-891.
159. Mullis K, Faloona F, Scharf S, Saiki R, Horn G, Erlich H: Specific enzymatic
amplification of DNA in vitro: the polymerase chain reaction. Cold Spring Harb
Symp Quant Bio11986, 51 pt 1, 263-73.
160. Munafo MR, Clark T, Flint J. Does measurement instrument moderate the
association between the serotonin transporter gene and anxiety-related
personality traits? A meta-analysis. Mol Psychiatry 2005; 10: 415-9.
161. Murdoch D, Keam SJ. Escitalopram. A Review of its Use In the Managment of
Major Depressive Disorder. Drugs 2005; 65: 2379-2404.
162. Murphy G, Hollander S, Rodrigues H, Kremer C, Schatzberg A: Effects of the
serotonin transporter gene promoter polymorphism on mirtazapine and
paroxetine efficacy and adverse events in geriatric major depression. Arch Gen
Psychiatry 2004; 61 :1163-9.
163. Murphy G, Kremer C, Rodrigues H, Schatzberg A. Pharmacogenetics of
antidepressant medication intolerance. Am J Psychiatry, 2003: 160: 1830-1835.
164. Murphy GM, Kremer C, Rodrigues HE, Schatzberg A. Effects of the serotonin
transporter promoter polymorphism on paroxetine and mirtazepine efficacy and
side effects in geriatric major depression. W: Hospital TZH. Pharmacogenetics in
psychiatry meeting, vol.1, New York, 2003.
132
/p0133.djvu
165. Nelson E, Cloninger CR. Exploring the TPQ as a possible predictor of
antidepressant response to nefazodone in a large multi-site study. J Affect
Disord. 1997; 44(2-3): 197-200.
166. Nelson EC, Cloninger CR. The tridimensional personality questionnaire as a
predictor of response to nefazodone treatment of depression.J Affect Disord.
1995; 35: 51-7
167. Nelson JC, Portera L, Leon AC. Are there differences in the symptoms that
respond to a selective serotonin or norepinephrine reuptake inhibitor? Biol
Psychiatry 2005; 57: 1535-1542.
168. Newman JR, Ewing SE, McColI RD, Borus JS, Nierenberg M, Pava J, Fava M
Tridimensional personality questionnaire and treatment response in major
depressive disorder: a negative study. J Affect Disord 2000; 57: 241-7.
169. Nibuya M, Morinobu S, Duman RS. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat
brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatment. J
Neurosci 1995; 15: 7539-7547.
170. Ordway G, Smith K, Haycock J. Elevated tyrosine hydroxylase in the locus
coeruleus of suicide victims. J Neurochemistry 1994; 62: 680-685.
171. Owen D, Du L, Bakish D, Lapierre YD, Hrdina PD. Norepinephrine transporter
gene polymorphism is not associated with susceptibility to major depression.
PsychiatryRes 1999; 87(1): 1-5.
172. Pan W, Banks WA, Fasold MB, Bluth J. Transport of brain-derived neurotrophic
factor across the blood-brain barrier. Neuropharmacology 1998; 37(12): 1553-
1561.
173. Parker G, Hadzi-Pavlovic D, Boyce P. Endogenous depression as a construct; a
quantitative analysis of the literature and a study of clinical judgments. Aust NZ J
Psychiatry 1989; 23: 357-368.
174. Parker G, Roy K, Hadzi-Pavlovic D, Wilhelm K, Mitchell P. The differential impact
of age on the phenomenology of melancholia. Psychol Med 2001; 31: 1231-
1236.
175. Parker G. Differential effectiveness of the newer and older antidepressants
appears mediated by an age effect on the phenotypic expression of depression?
Acta Psychiatr Scand 2002; 106: 168-170.
176. parsey RV, Hastings RS, Oquendo MA, Huang YY, Simpson N, Aecement J, et
al. Lower serotonin transporter bind ing potential in the human brain during major
depressive episodes. Am J Psychiatry 2006; 163: 52-58.
177. Paykel E. The evolution of life events research In psychiatry. Journal of Affective
Disorders 2001; 62: 141-149.
178. Paykel ES, Rao BM, Taylor CNo Life stress and symptom pattern in out-patient
depression. Psychol Med. 1984; 14(3): 559-68.
133
/p0134.djvu
179. Pazos A, Cortes R, Palacios JM. Quantitative autoradiographic mapping of
serotonin receptors in the rat brain. II. Serotonin-2 receptors. Brain Res 1985;
346:231-49.
180. Pelissolo A, Corruble E. Personality factors in depressive disorders: contribution
of the psychobiologic model developed by Cloninger. Encephale 2002; 28:363-
373.
181. perry PJ. Pharmacotherapy for major depression with melancholic features:
relative efficacy of tricyclic versus selective serotonin reuptake inhibitor
antidepressants. J Affect Disord 1996; 39: 1-6.
182. Peters EJ, Slager SL, McGrath PJ, Knowles JA, Hamilton SP. Investigation of
serotonin-related genes in antidepressant response. Mol Psychiatry 2004; 9:
879-89.
183. Pine D, Cohen P, Johnoson J, Brook J. Adolescent live events as predictors of
adult depression. J Affect Disord 2002; 68; 49-57.
184. Pollock BG, Ferrell RE, Mulsant BH, Mazumdar S, Miller M, Sweet RA, Davis S,
Kupfer DJ. Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of
paroxetine treatment response in late-life depression.
Neuropsychopharmacology 2000; 23: 587-590.
185. Poo MM. Neurotrophins as synaptic modulators. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 24-
32.
186. Post RM, Rubinow DR, Ballenger JC. Conditioning and sensitization in the
longitudinal course of affective illness. Br J Psychiatry 1992; 149; 191-201.
187. Post RM: Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent
affective disorder. Am J Psychiatry 1992; 149:999-1010.
188. Pużyński S: Rozdz. 6 Choroby afektywne nawracające. W: Bilikiewicz A,
Pużyński S, Rybakowski J, Wciórka J (red.): Psychiatria, Tom II, wyd.
Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2002, str. 213-299.
189. Quintin P, Thomas P. Efficacy of atypical antipsychotic in depressive syndromes.
Encephale 2004; 30: 583-589.
190. Racagni G. Noradrenaline and serotonin in depression: consensus and
controversies.lnt Cli n Psychopharmacol1999; 14 Suppl1 :S1.
191. Ramamoorthy S, Bauman A, Moore K, Han H, Yang-Feng T, Chang A,
Ganapathy V, Blakely R: Antidepressant- and cocaine-sensitive human serotonin
transporter: molecular cloning, expression, and chromosomai localization. Proc
Natl Acad Sci USA 1993; 90: 2542-2546.
192. Rampello L, Chiechio S, Nicoletti G, Alvano A, Vecchio I, Raffaele R, et al.
Prediction of the response to citalopram and reboxetine in poststroke depressed
patients. Psychopharmacology 2004; 173: 73-78.
134
/p0135.djvu
193. Rasmussen A, Shi L., Duman R.S., Down-regulation of BDNF mRNA in the
hippocampal dentate gyrus after re-axposure to cues previously associated with
footshock. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 133-142.
194. Raush J, Johnson M, Fei Y, Li J, Shendarkar N, MacHobby H, Ganapathy V,
Leibach F: Initial conditions of serotonin transporter kinetics and genotype
influence on SSRI treatment, trial control outcome. Biol Psychiatry 2002; 51:
723-732.
195. Ressler J, Nemeroff C: Role of serotonergic and noradrenergic systems in the
pathophysiology of depression and anxiety disorders. Depress Anxiety 2000; 12:
2-19.
196. Richter J, Eisemann M, Richter G. Temperament and character during the
course of unipolar depression among inpatients. Eur Arch Psychiatry Cli n
Neurosci 2000; 250(1): 40-7.
197. Riise T, Lund A Prognostic factors in major depression: a long-term follow-up
study of 323 patients. J Affect Disord 2001; 65(3): 297-306.
198. Robertson, MM, Abou-Saleh MT, Harrison DA, Nairac BL, Edwards DRL, Lock T,
et al. A double-blind controlled comparison of fluoxetine and lofepramine in major
depressive illness. J. Psychopharmacol 1994; 8: 98-103.
199. Roceri M, Cirulli F, Pessina C, Peretto P, Racagni G, Riva MA Postnatal
repeated maternal deprivation produces age-dependent changes of brain-
derived neurotrophic factor expression in selected rat brain regions. Biol
Psychiatry 2004; 55: 708-714.
200. Rogers M, Bradshaw J, Phillips J, Chiu E, Vaddadi K, Presnel I, Mileshkin C:
Parkinsonian motor characteristics in unipolar major depression. J Clin Exp
Neuropsychol 2000; 22: 232-44.
201. Rogóż Z, Skuza G, Dlaboga D, Maj J, Dziedzicka-Wasylewska M. Effect of
repeated treatment with tianeptine and fluoxetine on the central alpha(1)-
adrenergic system. Neuropharmacology 2001; 41: 360-368.
202. Rubin EH, Biggs JT, Preskorn SH. Nortriptyline pharmacokinetics and plasma
levels: implications for clinical practice. J Clin Psychiatry 1985; 46:418-24.
203. Rudolph KD, Hammen C, Burge D, Lindberg N, Herzberg D, Daley SE. Toward
an interpersonal life-stress model of depression: the developmental context of
stress generation. Dev Psychopathol 2000; 12(2): 215-34.
204. Rush AJ, Armitage R, Gillin JC, Yonkers KA, Winokur A, Moldofsky H, et al.
Comparative effects of nefazodone and fluoxetine on sleep in outpatients with
major depressive disorder. Biol Psychiatry 1998; 44: 3-14.
205. Rybakowski J, Borkowska A, Czerski PM, Skibińska M, Hauser J. Polymorphism
of brain-derived neurotrophic factor gene and performance on a cognitive
prefrontal test in bipolar patients. Bipolar Disorders 2003; 5: 468-472.
135
/p0136.djvu
206. Rybakowski J. Escitalopram - superselektywny inhibitor transportera serotoniny,
w leczeniu zespołów depresyjnych i lękowych. Ordynator leków. Vol. 4 Nr 3 (29)
2004.
207. Rybakowski JK, Suwalska A, Skibińska M, Szczepankiewicz A, Leszczyńska-
Rodziewicz A, Czerski P, Hauser J. Prophylactic lithium response and
polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor. Am J Med Genet B
Neuropsychiatr Genet 2007 Mar 20.
208. Rzewuska M. Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych. W: Leczenie zaburzeń
psychicznych. Red. M. Rzewuska, wyd. PZWL. 2003. str. 221-241.
209. Saarelainen T, Hendolin P, Lucas G, Koponen E. Activation of trkB neurotrophin
receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant-
induced behavioral effects. J. Neurosci 2003; 23(1): 349-357.
210. Saltzman AG, Morse B, Whitman MM, Ivanshchenko Y, Jaye M, Felder S.
Cloning of the human serotonin 5-HT2 and 5-HT1 C receptor subtypes. Biochem
Biophys Res Commun 1991; 181:1469-78.
211. Samochowiec J, Rybakowski F, Czerski P, Zakrzewska M, Perłka Wysiecka J,
Horodnicki J, Rybakowski J, Hauser J. Polymorphisms in the Dopamine,
Serotonin, and Norepinephrine Transporter Genes and their relationship to
temperament and Charakter Inventory In Healthy Volonteers.
Neuropsychobiology 2001; 43: 248-253.
212. Sanders-Busch E, Canton H: Serotonin receptors: signal transduction pathways.
W: Bloom FE, Kupfer DJ, (Eds.) Psychopharmacology. The Fourth Generation of
Progress. New York, NY: Raven Press Ud; 1995; 431-442.
213. Sara SJ, Vankov A, Herve A. Locus coeruleus-evoked responses in behaving
rats: a clue to the role of noradrenaline in memory. Brain Res BulI. 1994; 35(5-6):
457-65.
214. Sato T, Hirano S, Narita T, Kusunoki K, Kato J, Goto M, Sakado K, Uehara T.
Temperament and character inventory dimensions as a predictor of response to
antidepressant treatment in major depression. J Affect Disord 1999; 56: 153-61.
215. Schatzberg A, Schildkraut J: recent studies on norepinephrine systems in mood
disorders. The psychopharmacology; The Fourth Generation of Progress. New
York: Raven Press 1995; 911-920.
216. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of
supporting evidence. Am J Psychiatry 1965; 122(5): 509-22.
217. Schinka JA, Busch RM, Robichaux-Keene N. A meta-analysis of the association
between the serotonin transporter gene polymorphism (5-HTTLPR) and trait
anxiety. Mol Psychiatry 2004; 9(2): 197-202.
218. Schumacher J, Jamra RA, Becker T, Ohlraun S, Klopp N, Binder EB, Schulze
TG, Deschner M, Schmal C, Hofels S, Zobel A, IlIig T, Propping P, Holsboer F,
Rietschel M, Nothen MM, Cichon S. Evidence for a relationship between genetic
variants at the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) locus and major
depression. Biol Psychiatry 2005; 58: 307-14.
136
/p0137.djvu
219. Sen S, Burmeister M, Ghosh D. Meta-analysis of the association between a
serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) and anxiety-related
personality traits. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2004; 127(1): 85-9.
220. Sen S, Nesse RM, Stoltenberg SF, Li S, Gleiberman L, Chakravarti A, Weder
AB, Burmeister M. A BDNF Coding Variant is Associated with the NEO
personality inventory domain neuroticism, a risk factor for depression.
Neuropsychopharmacology 2003; 28: 397-401.
221. Serretti A, Cusin C, Lattuada E, Di bella D, Catalano M, Smeraldi E: Serotonin
transporter gene (5-HTTLPR) is not associated with depressive symptomatology
in mood disorders. Mol psych 1999; 4: 280-283.
222. Serretti A, Lorenzi C, lilii R, Smeraldi E. Serotonin receptor 2A, 2C, 1A genes
and response to lithium prophylaxis in mood disorders. J Psychiatr Res 2000;
34(2):89-98.
223. Serretti A, lilii R, Lorenzi C, Lattuada E, Cusin C, Smeraldi E: Serotonin
transporter gene (5-HTTLPR) and major psychoses. Mol Psychiatry 2002; 7: 95-
99.
224. Sharpley AL, Williamson DJ, Attenburrow ME, Pearson G, Sargent P, Cowen PJ.
The effects of paroxetine and nefazodone on sleep: a placebo controlled trial.
Psychopharmacology 1996; 126: 50-54.
225. Shimizu E, Hashimoto K, Okamura N, Koike K. Alternations of serum levels of
brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without
antidepressants. Biol Psychiatry 2003; 54(1): 70-75.
226. Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, Russell DS, Duman RS. Brain-derived
neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of
depression. J Neurosci 2002; 22: 3251-3261.
227. Siever L. Role of noradrenergic mechanisms in the etiology of affective
disorders. W Psychopharmacology.The third generation of Progress, Raven
Press, New York 1987, 493-512.
228. Silverstein B. Gender differences in the prevalence of somatic versus pure
depression: a replication. Am J Psychiatry 2002; 159(6): 1051-2.
229. Siuciak JA, Lewis DR, Wiegand SJ, Lindsay RM. Antidepressant-like effect of
brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Pharmacol Biochem Behav 1997;
56: 131-137.
230. Sklair-Tavron, Liora, Eric J. Opposing effects of morphine and the neurotrophins,
NT-3, NT-4 and BDNF on locus coeruleus neurons in vitro. Brain Research
1995; 702: 117-125.
231. Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F, Dibella D, Perez J, Catalano M.
Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and
antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol Psychiatry 1998; 3: 508-511.
232. Stahl SM. Basic psychopharmacology of antidepressants. Antidepressants have
distinct mechanisms of actions J Clin Psychiatry 1998; 59: 5-14.
137
/p0138.djvu
233. Stanley M, Stanley B: Postmortem evidence for serotonin's role in suicide. J Clin
Psychiatry 1990; 51: 22-8
234. Stober G, Nothen MM, Porzgen P, Bruss M, Bonisch H, Knapp M, Beckmann H,
Propping P. Systematic search for variation in the human norepinephrine
transporter gene: identification of five naturally occurring missense mutations
and study of association with major psychiatric disorders. Am J Med Genet 1996;
67: 523-32.
235. Stoltenberg S, Twitchell G, Hanna G, Cook E, Fitzgerald H, Zucker R, Little K:
Serotonin transporter promoter polymorphism, peripheral indexes of serotonin
function, and personality measures in families with alcoholism. Am J Med Genet
2002; 114(2): 230-4.
236. Strakowski SM, Faedda GL, Tohen M, Goodwin DC, Stoli AL. Possible affective-
state dependence of the Tridimensional Personality Questionnaire in first-
episode psychosis. Psychiatry Res 1992; 41 (3): 215-26.
237. Sulser F, Vetulani, J, Mobley, PL. Mode of action of antidepresdocrine and
behavioral parameters. Acta Psychiatr. Scand. 63 (Suppl. sant drugs
(commentary). Biochem Pharmacol1978; 27: 257-261.
238. Svrakic DM, Przybeck TR, Cloninger CR. Mood states and personality traits. J
Affect Disord 1992; 24(4): 217-26.
239. Szot P, Ashliegh E, Kohen R, Petrie E, Dorsa D, Veith R: Norepinephrine
transporter mRNA is elevated in the locus coeruleus following short- and long-
term desipramine treatment. Brain Res 1993; 618: 308-312
240. Tanaka E, Kijima N, Kitamura T. Correlations between the Temperament and
Character Inventory and the Self-rating Depression Scale among Japanese
Students. Psychol Rep 1997; 80(1): 251-4.
241. Tanaka E, Sakamoto S, Kijima N, Kitamura T.Different personalities between
depression and anxiety. J Clin Psychol1998; 54(8):1043-51.
242. Tautz D: Notes on the definition and nomenclature of tandemly repetitive DNA
sequences. EXS 1993; 67: 21-8.
243. Thase ME. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. J
Cli n Psychiatry 1999; 60: 28-31.
244. Thase ME. Evaluating antidepressant therapies: remission as the optimal
outcome. J Cli n Psychiatry 2003; 64 Suppl 13: 18-25.
245. Tochigi M, Otowa T, Suga M, Rogers M, Minato T, Yamasue H, Kasai K, Kato N,
Sasaki T. No evidence for an association between the BDNF Val66Met
polymorphism and schizophrenia or personality traits. Schizophr Res 2006; 87:
45-7.
246. Tome MB, Cloninger CR, Watson JP, Isaac MT. Serotonergic autoreceptor
blockade in the reduction of antidepressant latency: personality variabies and
response to paroxetine and pindolol. J Affect Disord 1997; 44(2-3): 101-9.
138
/p0139.djvu
247. Tsai SJ, Wang YC, Hong CJ. Association study of a brain-derived neurotrophic-
factor genetic polymorphism and major depressive disorders, symptomatology
and antidepressant response. Am J Med Genet, 2003; 123: 19-22.
248. Tsai SJ, Hong CJ, Yu YW, Chen TJ. Association study of a brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism and personality trait and
intelligence in healthy young females. Neuropsychobiology. 2004; 49: 13-6.
249. Turecki G, Sequeira A, Gingras Y, Seguin M, Lesage A, Tousignant M, Chawky
N, Vanier C, Lipp O, Benkelfat C, Rouleau G: Suicide and serotonin: study of
variation at seven serotonin receptor genes in suicide completers. Am J Med
Genet B Neuropsychiatr Genet 2003; 118: 36-40.
250. Turecki, G: Suicidal behavior, the serotonin 2A receptor gene, and the media.
Am J Med Genet, 2000; 96: 892.
251. Tyler WJ, Alonso M, Bramham CR, Pozzo-Miller LD. From acquisition to
consolidation: on the role of brain-derived neurotrophic factor signaling in
hippocampal-dependent learning. Learning & Memory 2002; 9: 224-227.
252. Vetulani J, Nalepa I. Antidepressants: past, present, future. Eur J Pharmacol.
2000; 40: 351-363.
253. Vincent J, Masellis M, Lawrence J, Choi V, Hugh A, Gurling B, Sagar V, Parikh
C, Kennedy L: Genetic association analysis of serotonin system genes in bipolar
affective disorder. Am J of psych 1999; 156: 136-138.
254. Vogel F. Moderne probleme der humangenetik. Ergebn Inn Med. Kinderheilk,
1959;12: 52-125.
255. Weissman MM, Bland RC, Canino GJ, Faravelli C, Greenwald S, Hwu HG, et al.
Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder. JAMA
1996; 276:293-299.
256. Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, Zill P, Leisch F, Stastny J, Hilger E,
Thierry N, Konstantinidis A, Winkler D, Fuchs W, Sieghart W, Aschauer H,
Ackenheil M, Bondy B, Kasper S: A polymorphism (5-HTTLPR) in the serotonin
transporter promoter gene is associated with DSM-IV depression subtypes in
seasonal affective disorder. Mol Psychiatry 2003; 8: 942-6.
257. Williamson DE, Birmaher B, Anderson BP, AI-Shabbout M, Ryan ND. Stressful
live events in depressed adolescents: the role of dependent events during the
depressive episode. JAm Acad Child Adolesc Psychiatry 1995; 34: 591- 598.
258. Willner P. Antidepressants and serotonergic neurotransmission: an integrative
review. Psychopharmacology (Beri) 1985; 85(4): 387-404.
259. Willner P. Dopaminergic mechanisms in depression and mania. In Watson S,
eds. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York:
Lippincott, Williams and Wilkins 2000.
260. Wing J. SCAN and the PSE tradition. Social Psychiatry and Psychiatric
epidemiology. 1996; 31: 50-54.
139
/p0140.djvu
261. Winokur A, Sateia MJ, Hayes JB, Bayles-Dazet W, MacDonald MM, Gary KA.
Acute effects of mirtazapine on sleep continuity and sleep architecture in
depressed patients: a pilot study. Biol Psychiatry 2000; 48: 75-78.
262. World Health Organization World Health Report 2001. Geneva: World Health
Organization 2001.
263. Wurtman RJ. Genes, stress and depression. Metabolism 2005; 54: 16-9.
264. Yamada K., Mizuno M., Nabeshima T. Role of brain-derived neurotrophic factor
in learning and memory. Life Sci 2002; 70: 735-744.
265. Yatham LN, Liddle PF, Shiah IS, Scarrow G, Lam RW, Adam MJ. Brain
serotonin2 receptors in major depression: a positron emission tomography study.
Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 850-858.
266. Yoshida K, Ito K, Sato K. Influence of the serotonin transporter gene-linked
polymorphic region on the antidepressant response to fluvoxamine in Japanese
depressed patients. prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 383-
386.
267. Yoshida K, Takahashi H, Higuchi H, Kamata M, Ito K, Sato K, Naito S, Shimizu
T, Itoh K, Inoue K, Suzuki T, Nemeroff CB. Prediction of antidepressant
response to milnacipran by norepinephrine transporter gene polymorphisms. Am
J psych iatry 2004; 161 (9): 1575-80.
268. Young RC, Kalayam B, Nambudiri DE, Kakuma T, Alexopoulos GS. Brain
morphology and response to nortriptyline in geriatric depression. Am J Geriatr
Psychiatry 1999; 7: 147-50.
269. Zakrzewska M, Samochowiec J, Rybakowski F, Hauser J, Pełka-Wysiecka J.
Polska wersja Inwentarza Temperamentu i Charakteru (TCI): analiza rzetelności.
psych Pol 2001; 35: 455-465.
270. Zanardi R, Benedetti F, DiBelle D, Catalano M, Smeraldi E. Efficacy of
paroxetine in depression is influenced by a functional polymorphism within the
promoter of serotonin transporter gene. J Cli n Psychopharmacol 2000; 20: 1 05-
107.
271. Zanardi R, Serretti A, Rossini D, Franchini L, Cusin C, Lattuada E, Dotoli D,
Smeraldi E. Factors affecting fluvoxamine antidepressant activity: infuence of
pindolol and 5-HTTLPR in delusional and nondelusional depression. Biol
Psychiatry 2001; 50: 323-330.
272. Zill P, Engel R, Baghai TC, Juckel G, Frodl T, Muller-Siecheneder F, Zwanzger
P, Schule C, Minov C, Behrens S, Rupprecht R, Hegerl U, Molier HJ, Bondy B.
Identification of a naturally occurring polymorphism in the promoter region of the
norepinephrine transporter and analysis in major depression.
Neuropsychopharmacology 2002; 26: 489-93.
273. Zimmerman M, Chelminski I, Posternak M. A review of studies of the Hamilton
depression rating scale in healthy controls: implications for the definition of
remission in treatment studies of depression. J Nerv Ment Dis 2004; 192: 595-
601.
140
/p0141.djvu
274. Zimmerman M, Posternak M, Friedman M, Attiullah N, Baymiller S, Boland R,
Berlowitz S, Rahman S, Uy K, Singer S. Which factors influence psychiatrists'
selection ofantidepressants? Am J Psychiatry 2004; 161:1285-9.
141
/p0142.djvu
Tabela nr 1..................................................................................................... .21
Cechy temperamentu i charakteru wg koncepcji Roberta Cloningera
Tabela nr 2..................................................................................................... .54
Rozkład liczebności z podziałem na płeć w wydzielonych podgrupach pacjentów
Tabela nr 3............................................................................. ..............................55
Charakterystyka oraz liczebność pacjentów, którzy przerwali terapię przeciwdepresyjną
Tabela nr 4............... ..................................................................................... .56
Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu O
Tabela nr 5... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...56
Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 3
Tabela nr 6..................................................................................................... .57
Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 6
Tabela nr 7... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...57
Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 8
Tabela nr 8..................................................................................................... .59
Analiza korelacji wyników skal oceny depresji w poszczególnych tygodniach leczenia
Tabela nr 9..................................................................................................... .61
Rozkład liczebności w całej grupie oraz w wydzielonych podgrupach pacjentów z odpowiedzią
i brakiem odpowiedzi na lek w 8 tygodniu leczenia
Tabela 10... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... .....62
Rozkład liczebności w grupie pacjentów z depresją niemelancholiczną oraz w wydzielonych
podgrupach z uwzględnieniem podziału na lek
142
/p0143.djvu
Tabela 11....................................................................................................... .62
Rozkład liczebności w grupie pacjentów z depresją melancholiczną oraz w wydzielonych
podgrupach z uwzględnieniem podziału na lek
Tabela nr 12... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....63
Różnica w efekcie terapeutycznym pomiędzy lekami z uwzględnieniem podtypu depresji
i odpowiedzi na lek
Tabela nr 13... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....65
Średnie wartości nasilenia stresujących wydarzeń życiowych w grupie pacjentów leczonych
escitalopramem i nortryptyliną
Tabela nr 14... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....65
Rozkład liczebności w grupie pacjentów z łagodnym nasileniem czynników stresujących (sLE :::; 6)
z uwzględnieniem podziału na pobierane leki i efektu leczenia przeciwdepresyjnego
Tabela nr 15... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....66
Rozkład liczebności w grupie pacjentów z poważnym nasileniem stresujących czynników (LE
6)
z uwzględnieniem podziału na pobierane leki i efektu leczenia przeciwdepresyjnego
Tabela nr 16........................................................................................ ......... ......66
Różnice efektu terapeutycznego pomiędzy escitalopramem i nortryptyliną z uwzględnieniem
nasilenia sLE
Tabela nr 17................................................................................................... .68
Średnie wartości skal kwestionariusza TCI-R w całej grupie badanej
Tabela nr 18... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....69
Zależność wymiarów osobowości z nasileniem depresji mierzoną skalą Hamiltona w tygodniu O
Tabela nr 19.................................................................................... ...................70
Zależność wartości wymiarów charakteru i temperamentu od odpowiedzi lub braku odpowiedzi
na lek w całej badanej grupie
Tabela nr 20... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....71
Różnice pomiędzy wartościami wymiarów charakteru i temperamentu, a odpowiedzią lub brakiem
odpowiedzi na lek u osób leczonych escitalopramem
Tabela nr 21... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....72
Różnice pomiędzy wartościami wymiarów charakteru, a odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi na lek
u osób leczonych nortryptyliną
143
/p0144.djvu
Tabela nr 22... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....74
Zgodność frekwencji genotypów badanych genów z prawem Hardy'ego-Weinberga
w analizowanych podgrupach pacjentów
Tabela nr 23... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....75
Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu 1287 AlG genu NET w grupie pacjentów z dobrą
odpowiedzią w stosunku do osób z brakiem odpowiedzi na lek
Tabela nr 24... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....76
Porównanie liczebności alleli polimorfizmu 1287 AlG genu NET w grupie pacjentów z dobrą
odpowiedzią w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek
Tabela nr 25... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....77
Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A w grupie pacjentów z dobrą
odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi
Tabela nr 26... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....78
Porównanie liczebności alleli polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A w grupie pacjentów z odpowiedzią
na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi
Tabela nr 27... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....79
Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu ins/del genu 5-HTT w grupie pacjentów z dobrą
odpowiedzią, w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek
Tabela nr 28... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....80
Porównanie liczebności alleli polimorfizmu ins/del genu 5-HTT w grupie pacjentów z dobrą
odpowiedzią w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek
Tabela nr 29.................. ...................................................................................................81
Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu Val66Met genu BDNF w grupie pacjentów
z odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi
Tabela nr 30... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ............82
Porównanie liczebności alleli polimorfizmu Val66Met genu BON F w grupie pacjentów
z odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi
144
/p0145.djvu
Rycina nr 1... ...... ... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ......85
Różnica w efekcie terapeutycznym w depresji melancholicznej i niemelancholicznej w zależności od
stosowanego leku
Rycina nr 2... ...... ... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ......89
Różnica w efekcie terapeutycznym analizowanych leków w grupie osób z sLE :::; 6 oraz sLE
6
Rycina nr 3... ...... ... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ......94
Zależność skuteczności stosowanego leku i wartości wymiarów temperamentu i charakteru w całej
badanej grupie (bez podziału na badany lek)
Rycina nr 4... ...... ... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ......96
Zależność skuteczności stosowanego leku z wartościami wymiarów temperamentu i charakteru
Rycina nr 5... ...... ... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ...... ...... ... ... ... ......97
Zależność skuteczności stosowanego leku z wartościami wymiarów temperamentu i charakteru
Wykres nr 1... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... .....55
Przyczyny przerwania terapii przeciwdepresyjnej w całej badanej grupie
Wykres nr 2... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... .....58
Nasilenie depresji w poszczególnych tygodniach leczenia mierzone skalami: HAMD, MADRS
i BECK w grupie osób leczonych escitalopramem.
Wykres nr 3... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... .....58
Nasilenie depresji w poszczególnych tygodniach leczenia mierzone skalami: HAMD, MADRS
i BECK w grupie osób leczonych nortryptyliną
145
/p0146.djvu
5HTR2A - receptor serotoninowy 2A
5-HTT - transporter serotoniny
5HIM - kwas 5 hydroksyindoilooctowy
A - adenina
Ala - alanina
C - cytozyna
cAMP - cykliczny AMP (cykliczny 5'-fosforan adenozyny)
cDNA - komplementarny DNA
CHAD - choroba afektywna dwubiegunowa
CHAJ - choroba afektywna jednobiegunowa
COMT - katechol-O-metylotransferaza
Cys - cysteina
DA - dopamina
DAT - transporter dopaminy
dA TP - deoksyadenozynotrifosforan
Dei - delecja
DNA - kwas deoksyrybonukleinowy
L- DOPA - dihydroksy-L-fenylolanina
DSM-IV - klasyfikacja zaburzeń psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa
Psychiatrycznego (ang. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)
G - guanina
GABA - kwas y-aminomasłowy
GENDEP - Badanie Farmakogenomiczne Leków Przeciwdepresyjnych (ang. Genome-
based Therapeutic Drugs for Depression)
Glu - kwas glutaminowy
His - histydyna
HVA - kwas homowanilooctowy
ICD-10 - międzynarodowa klasyfikacja chorób i przyczyn zgonów (ang. International
Classification of Diseases - Tenth Revision)
ins - insercja
Met - metionina
MHPG - 3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikol
mRNA - informacyjny RNA
146
/p0147.djvu
MZ - bliźnięta monozygotyczne
n - liczbność
NET - transporter noradrenaliny
p - istotność statystyczna
PCR - łańcuchowa reakcja polimerazy (ang. Polymerase Chain Reaction)
PET - emisyjna tomografia pozytonowa (ang. Positron Emission Tomography)
Pro - prolina
pz - para zasad
RFLP - polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych (ang. Restriction Fragments
Length Polymorphism)
RNA - kwas rybonukleinowy
RPM - obroty na minutę (ang. rotation per minute)
SAE- poważne objawy uboczne (ang. serious adverse event)
SCAN - ustrukturalizowany wywiad psychitryczny (ang. Schedules for Clinical
Assesment in Neuropsychiatry)
Ser - seryna
SD - odchylenie standardowe
sLE - stresujące czynniki życiowe (ang. stressfullive events)
SNP - polimorfizm pojedynczego nukleotydu (ang. single nucleotide polymorphism)
SPECT - tomografia komputerowa emisji pojedynczych fotonów (ang. Single Photon
Emission Computed Tomography)
T - tymina
TCA - trójpierścieniowe leki przeciwepresyjne
Val - walina
VNTR - zmienna liczba powtórzeń tandemowych (ang. Variable Number of Tandem
Repeats)
147
/p0148.djvu
Załącznik nr 1
Kryteria diagnostyczne epizodu depresyjnego (wg. DSM IV)
A. Co najmniej pięć z poniższych objawów występowało jednocześnie w czasie dwóch
tygodni oraz nastąpiła zmiana funkcjonowania osoby chorej w porównaniu z okresem
przedchorobowym. Co najmniej jednym z objawów jest albo (1) obniżony nastrój, albo
(2) utrata zainteresowań i odczuwania przyjemności
1. Obniżenie nastroju występujące przez większość dnia prawie codziennie, na co
wskazują skargi subiektywne (np. na uczucie smutku czy pustki), albo obserwacje
innych (np. "wygląda na płaczliwego"); u dzieci i młodzieży może to być drażliwość
2. Znacznie zmniejszone zainteresowanie wszystkimi lub prawie wszystkimi czynnościami
oraz związane z nimi znacznie zmniejszone uczucie przyjemności, występujące przez
większą część dnia prawie codziennie (wskazuje na to ocena subiektywna lub
obserwacje innych)
3. Znaczna utrata lub przyrost masy ciała (więcej niż 5% masy ciała w ciągu miesiąca) nie
spowodowane dietą lub zmniejszenie albo zwiększenie apetytu, występujące prawie
codziennie; u dzieci należy wziąć pod uwagę niemożność osiągnięcia spodziewanego
przyrostu masy ciała
4. Bezsenność lub nadmierna senność występujące prawie codziennie
5. Pobudzenie lub zahamowanie psychoruchowe, występujące prawie codziennie
(widoczne dla innych, a nie tylko subiektywne poczucie niepokoju czy spowolnienia)
6. Zmęczenie lub utrata energii występujące prawie codziennie
7. Uczucie bezwartościowości lub nadmierne i nieuzasadnione poczucie winy (które może
być urojeniowe), występujące prawie codziennie (nie tylko samoobwinianie się czy
poczucie winy z powodu choroby)
148
/p0149.djvu
8. Obniżona zdolność myślenia lub koncentracji uwagi, niezdecydowanie, występujące
prawie codziennie (w ocenie subiektywnej lub obserwowane przez innych)
9. Nawracające myśli o śmierci (nie tylko lęk przed śmiercią); nawracające myśli
samobójcze bez konkretnych planów albo próba samobójcza lub wyraźne plany
popełnienia samobójstwa
B. Objawy powodują istotne klinicznie złe samopoczucie, upośledzają funkcjonowanie:
społeczne, zawodowe lub funkcjonowanie w innych ważnych obszarach
C. Objawy nie są spowodowane bezpośrednim działaniem substancji (np. środków
uzależniających, stosowanych leków) czy chorobą somatyczną (np. niedoczynnością
tarczycy)
149
/p0150.djvu
Załącznik nr 2
Kryteria diagnostyczne depresji melancholicznej (wg. DSM IV)
Obecność co najmniej pięciu z poniższych objawów:
(1) utrata zainteresowań lub brak odczuwania przyjemności, związane z każdą lub
prawie każdą czynnością
(2) brak reakcji na bodźce będące zwykle źródłem przyjemności (nie występuje nawet
przejściowa poprawa samopoczucia, gdy zdarzy się coś dobrego)
(3) regularne pogarszanie się objawów depresji w godzinach rannych
(4) wczesne budzenie się (zwykle 2 godz. przed normalnym czasem)
(5) zahamowanie lub podniecenie psychoruchowe (wyrażające się nie tylko w skargach
subiektywnych)
(6) znaczna utrata łaknienia lub wyraźny spadek masy ciała (np. ponad 5% masy ciała
w miesiącu)
(7) brak wyraźniejszych zaburzeń osobowości przed wystąpieniem pierwszej fazy
depresji endogennej
(8) w przeszłości wystąpiła co najmniej jedna faza depresji endogennej, zakończona
całkowitym lub prawie całkowitym powrotem do zdrowia
(9) w przeszłości stwierdzono korzystne efekty terapeutyczne po stosowaniu
odpowiedniego biologicznego leczenia przeciwdepresyjnego, takiego jak np.
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne terapia elektrowstrząsowa, inhibitory MAO,
sole litu.
150
/p0151.djvu
Załącznik nr 3
Kryteria diagnostyczne epizodu depresyjnego (wg. ICD 10)
F32 Epizod depresyjny
G 1. Epizod depresyjny trwa przez co najmniej 2 tygodnie.
G 2. W żadnym okresie życia nie występowały dotąd objawy hipomaniakalne lub
maniakalne wystarczające do spełnienia kryteriów epizodu hipomaniakalnego lub
maniakalnego.
G 3. Najczęściej stosowane przesłanki wykluczania. Przyczyny epizodu nie wiążą się z
używaniem substancji psychoaktywnych (F10-F19) ani z jakimkolwiek zaburzeniem
organicznym (w rozumieniu FOO-F09).
A. Występują co najmniej dwa z następujących trzech objawów:
1. nastrój obniżony w stopniu wyraźnie nieprawidłowym dla danej osoby, utrzymujący
się przez większość dnia i prawie każdego dnia, w zasadzie nie podlegający
wpływowi wydarzeń zewnętrznych i utrzymujący się przez co najmniej 2 tygodnie,
2. utrata zainteresowań lub zadowolenia w zakresie aktywności. które zwykle
sprawiają przyjemność,
3. zmniejszona energia lub zwiększona męczliwość.
B. Dodatkowo występują objaw lub objawy z następującej listy:
1. spadek zaufania lub szacunku dla siebie
2. nieracjonalne poczucie wyrzutów sumienia lub nadmiernej, nieuzasadnionej winy
3. nawracające myśli o smierci lub samobójstwie, albo jakiekolwiek zachowania
samobójcze
151
/p0152.djvu
4. skargi na zmniejszoną zdolność myślenia lub skupienia się, albo jej przejawy, takie
jak niezdecydowanie lub wahanie się
5. zmiany w zakresie aktywności psychoruchowej, w postaci pobudzenia lub
zahamowania (zauważalne subiektywnie lub obiektywnie)
6. zaburzenia snu wszelkiego typu,
7. zmiany łaknienia (wzrost lub spadek) wraz z odpowiednią zmianą wagi,
F32.30 Z objawami psychotycznymi spójnymi z nastrojem (tj.: urojenia winy, małej
wartości, choroby cielesnej, nadchodzącej katastrofy, omamy słuchowe o treści szydzącej
lub potępiającej)
F32.31 Z objawami psychotycznymi niespójnymi z nastrojem (tj.: urojenia prześladowcze
lub ksobne, albo omamy bez treści afektywnych)
152
/p0153.djvu
Załącznik nr 4 - materiały laboratoryjne
A) Aparatura
. Aparat do elektroforezy poziomej Sub Celi GT Bio-Rad
. Biophotometr typ RS 232 Eppendorf
. Cieplarko-suszarka BO 53 WTB Binder
. Elektroniczna waga laboratoryjna WPE 30 Radwag
. Mieszadło magnetyczne typ ES21H Wigo
. Mikrowirówka MiniSpin Plus Eppendorf
. Mikrowytrząsarka BVX-10 BioM ix
. pH-metr Accumet Basic Fisher Scientific
. Pipety typ: Research Eppendorf
. System dokumentacji żeli Gel-Ooc 2000 Bio-Rad
. Termocykler PTC-100, PTC-200 MJ Research
. Termomixer Comfort 1,5ml Eppendorf
. Wirówka AHT 35 R Hettich
. Zasilacz do elektroforezy wysokonapięciowy E815 Consort
. Zasilacz do elektroforezy Power Pac 300 Bio-Rad
B) Odczynniki laboratoryjne
. 7' -deaza-dGTP Roche
. agaroza Basica LE GQT Prona
. OMSO (dimetylosulfotlenek) Sigma-Aldrich
. EOT A (etylenodiaminotetraoctan) Serva
. C 2 H 5 0H (95%) Polmos Poznań
. 2-propanol Riedel-de Haen
. KHC0 3 Sigma-Aldrich
. H 3 B0 3 Serva
. NaCI Sigma-Aldrich
. NH 4 CI Sigma-Aldrich
. NP40 (nonidet P40) MBI Fermentas
. SOS (siarczan dodecylo sodowy) Sigma-Aldrich
. TRIS (trihydroksymetyloaminometan) Eurobio
153
/p0154.djvu
Roztwory i bufory
· SM NaCI
· 10% SDS
· etanol 70 %
· 0,5M EDT A
· 25 mM MgCI 2
· 6x stężony Loading Dye Solution
· 10 mM dNTP Mix
· bufor R+
· bufor y+ /Tango
· bufor K
· 10x stężony bufor do PCR z (NH4hS04
bufor 10x TBE (pH = 7,4)
bufor do lizy (pH = 7,4)
· bufor SE (pH = 8):
Enzymy
· proteinaza K
· Hpall (izoschizomer enzymu Mspl)
· Eco721
· Crf131
· Taq polimeraza DNA
Markery wielkości
pUC19 DNA/Mspl(Hpall) Marker, 23
GeneRuler™ 50bp DNA Ladder
MBI Fermentas
MBI Fermentas
MBI Fermentas
MBI Fermentas
MBI Fermentas
promega
MBI Fermentas
Sigma-Aldrich
MBI Fermentas
MBI Fermentas
MBI Fermentas
MBI Fermentas
MBI Fermentas
MBI Fermentas
154
/p0155.djvu
Startery do PCR
Tabela 3. Sekwencje starterów do PCR użytych w badaniach.
Gen Sekwencja starterów
Źródło
(lokalizacja) F=forward, R=reverse
SERT F: 5' - TGA ATG CCA GCA CCT MC CC-3' Stoltenberg
(17q11.1-17q12) R: 5' - TTC TGG TGC CAC CT A GAC GC-3' i wsp. 2002
5-HTR2A F: 5' - AGC AGA MC TA T MC CTG TT-3' Du i wsp. 2000
(13q14-q21) R: 5' - CM GTG ACA TCA GGA MT AG-3'
NET F: 5' - TCC AGG GAG ACC CT A ATT CC-3' Jónsson i wsp.
(16q12) 1998
R: 5' - TTG ACT TTA TTG AAA TGC GGC-3'
BDNF F: 5' - ACT CTG GAG AGC GTG M T GG-3' (Skibińska M.)
Val66Met R: 5' - AGA AGA GGA GGC TCC AAA GG-3' startery
(11p13) projektowane
Startery projektowane były przy użyciu programu internetowego "Primer3" dostępnego pod
adresem: hUp:/ /frodo. wi. mit.edu/cai-bin/primer3/primer3 www.cai
155
/p0156.djvu
156