/p0001.djvu

			Czynniki związane ze 
skutecznością leków 
przeciwdepresyj nych 
o działaniu 
seroton i nerg icznym 
. 
I 
norad renerg icznym 


Praca doktorska 
Aleksandra Rajewska-Rager 


Promotor 
Prof. UM dr hab. Joanna Twarowska- Hauser 


Klinika Psychiatrii Dorosłych, Pracownia Genetyczna Katedry Psychiatrii 
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 
Poznań 2007
		

/p0002.djvu

			1. WSTĘP .... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... .....5 


1.1. WPROWADZENIE .......................................................................................................................... 5 


1.2. Rys HiSTORyCZNy.................................................................................................................. .....6 


1.3. KLASYFIKACJE DEPRESJI............................................................................................................... 7 


1.4. EPIDEMIOLOGIA DEPRESJI............................................................................................................. 9 


1.5. PODTYPY DEPRESJI................................................................................................................... .11 
1.5.1. Depresja melancholiczna........................................................................................................ 11 
1.5.2. Depresja niemelancholiczna ................................................................................................... 11 


1.6. CZYNNIKI BIOLOGICZNE ZWIĄZANE Z PATOGENEZĄ DEPRESJI........................................................ .13 
1.6.1. Noradrenergiczna koncepcja depresji............................................... ...................................... 13 
1.6.2. Serotoninowa hipoteza depresji.............................................................................................. 15 
1.6.3. Oopaminergiczna hipoteza depresji ........................................................................................ 17 
1.6.4. Neurorozwojowa teoria depresji - rola BONF ..........................................................................17 


1.7. CZYNNIKI PSyCHOSPOŁECZNE.................................................................................................... .20 
1.7.1. Cechy osobowościowe ...................................................... .....................................................20 
1.7.2. Stresujące wydarzenia życiowe ..............................................................................................22 


1.8. CZYNNIKI GENETYCZNE.............................................................................................................. .25 
1.8.1. Genetyka molekularna............................................................................................................ 25 
1.8.2. Farmakogenetyka: geny kandydujące związane z efektem terapii lekami 
przeciwdepresyjnymi. ........................................................................................................................ 27 


1.9. SKUTECZNOŚĆ LECZENIA PRZECIWDEPRESYJNEGO ...................................................................... 33 


2. CEL PRACY I HI POTEZY ................................................................................................ 36 


2.1. CEL PRACy......................................................................................................................... .......36 
2.2. HiPOTEZy...................................................................................................................... ............36 


3. OSOBY BADANE ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... .... 38 


4. METODY BADAŃ ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... .... 39 


4.1. SKALE UŻYTE DO OCENY KLINICZNEJ STANU PSyCHiCZNEGO......................................................... 39 
4.1.1. Strukturalizowany wywiad psychiatryczny (Scan wersja 2.1).................................................. 39 
4.1.2. Skala depresji Hamiltona (HA M-D) ...................................................... ...................................40 
4.1.3. Skala depresji Montgomery-Asberg (MAORS) ...................................................... ..................40 
4.1.4. Skala depresji Beck'a (BOI) ...................................................... ..............................................40 
4.1.5. Krótki kwestionariusz stresujących wydarzeń życiowych (BLEQ) ........................................... 41
		

/p0003.djvu

			4.1.6. Kwestionariusz Temperamentu i Charakteru Roberta Cloningera (TCI-R) .............................41 


4.2. STOSOWANE LEKI:......................................................................................................................43 
4.2.1. Escitalopram.................................................................................................................. .........43 
4.2.2. Nortryptylina.................................................................................................................... ........44 
4.3. METODY LABORATORYJNE BADAŃ GENETYCZNYCH.......................................................................45 
4.3.1. Izolacja DNA z krwi obwodowej (metoda wysalania wg Millera i wsp. 1988) ......................45 
4.3.2. Łańcuchowa reakcja polimeryzacji (PCR) ...........................................................................46 
4.3.3. Elektroforeza w żelu agarozowym. ...................................................................................... 47 
4.3.4. Analiza PCR - RFLP........................................................................................................... 47 
4.3.5. Analiza PCR - VNTR ..........................................................................................................48 


4.4. ANALIZA BADANYCH POLIMORFIZMÓW W UKŁADZIE NORADRENERGICZNYM.....................................49 
4.4.1. Gen transportera noradrenaliny NET - polimorfizm 1287A/G .................................................49 
4.5. ANALIZA WYBRANYCH POLIMORFIZMÓW W UKŁADZIE SEROTONINERGICZNYM .................................50 
4.5.1. Gen receptora serotoniny 5HTR2A - polimorfizm 102T/C ...................................................... 50 
4.5.2.Gen transportera serotoniny 5HTTLPR - polimorfizm insIdei................................................ ..51 
4.6. ANALIZA BADANYCH POLMORFIZMÓWW NAWIĄZANIU DO TEORII NEUROROZWOJOWEJ ....................52 
4.6.1. Gen czynnika neurotofowego pochodzenia mózgowego BONF - polimorfizm VaI66Met........ 52 


4.7. METODY STATySTyCZNE............................................................................................................. 53 


5. WyNIKI.... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...... ...... ...... ...... ...... ....... ...56 


5.1. PODZIAŁ PACJENTÓW NA GRUPY ZE WZGLĘDU NA OTRZYMYWANY LEK...........................................56 
5.2. NASILENIE OBJAWÓW DEPRESJI W BADANYCH GRUPACH............................................................... 58 


5.3. OCENA RZETELNOŚCI I KORELACJI POSZCZEGÓLNYCH SKAL..........................................................61 


5.4. PODZIAŁ PACJENTÓW NA PODGRUPY ZE WZGLĘDU NA SKUTECZNOŚĆ LECZENIA.............................63 
5.5. PODTYPY DEPRESJI A EFEKTYWNOŚĆ LECZENIA ESCITALOPRAMEM I NORTRYPTYLlNĄ.....................64 
5.6. STRESUJĄCE WYDARZENIA ŻYCIOWE .......................................................................................... .67 
5.7. WYMIARY OSOBOWOŚCI A EFEKT LECZENIA ESCITALOPRAMEM I NORTRYPTYLlNĄ........................... 70 
5.8. BADANIA GENETYCZNE - ANALIZA WYBRANYCH . POLlMORFIZMÓWGENÓW...................................... 75 
5.8.1. Zgodność z prawem Hardy'ego-Weinberga ...........................................................................75 
5.8.2. Polimorfizm 1287 A/G genu NET..................................................... .......................................77 
5.8.3. Polimorfizm 102T/C genu 5HTR2A .........................................................................................79 
5.8.4. Polimorfizm insIdei genu 5-HTT.............................................................................................. 81 
5.8.5. Polimorfizm Val66Met genu BONF .........................................................................................83 


6. OMÓWIENIE WYNIKÓW .................................................................................................85 


6.1. PODTYPY DEPRESJI A SKUTECZNOŚĆ LECZENIA ESCITALOPRAMEM I NORTRYPTYLlNĄ.....................87 
6.2. STRESUJĄCE WYDARZENIA ŻYCIOWE A EFEKT LECZENIA ESCITALOPRAMEM I NORTRYPTYLlNĄ.........91 
6.3. WYMIARY OSOBOWOŚCI A EFEKT LECZENIA ESCITALOPRAMEM I NORTRYPTYLlNĄ...........................95
		

/p0004.djvu

			6.4. ANALIZA BADANYCH POLIMORFIZMÓW UKŁADU NORADRENERGICZNEGO ......................................102 
6.4.1. Gen Transportera noradrenaliny (NET) - polimorfizm 1287 AlG ...........................................102 


6.5. ANALIZA BADANYCH POLIMORFIZMÓW UKŁADU SEROTONINERGICZNEGO......................................104 
6.5.1. Gen receptora serotoninowego typu 2A (5HTR2A) - polimorfizm 102T/C ............................ 104 
6.5.2. Gen transportera serotoniny (5-HTT) - polimorfizm insIdei...................................................106 


6.6. GEN CZYNNIKA NEUROTROFOWEGO POCHODZENIA MÓZGOWEGO (BON F) - POLIMORFIZM 
V AL66MET....................................................................................................................... ...............108 


7. PODSU MOW AN I E......................................................................................................... 111 


8. WN lOSKI....................................................................................................................... 115 


9. STRESZCZEN I E ............................................................................................................ 116 


10. SU M MARy................................................................................................................... 119 


11. PI ŚM I EN N ICTWO ........................................................................................................ 121 


12. SPIS TABEL, RYCIN I SCHEMATÓW.......... ............ ................... ............ ............ ....... .142 


12.1. TABELE....................................................................................................................... .......... .142 


12.2. RYCI NY............................................................................................................................ ...... 145 


12.3. WyKRESy....................................................................................................................... ...... .145 


13. WYKAZ SKROTÓW..................................................................................................... 146 


14. ZAŁĄCZNIKI................................................................................................................ 148 
Załącznik nr 1 .............................................................................................................................. ... 148 
Załącznik nr 2 .............................................................................................................................. ... 150 
Załącznik nr 3 .............................................................................................................................. ... 151 
Załącznik nr 4 - materiały laboratoryjne .......................................................................................... 153
		

/p0005.djvu

			Depresja jest chorobą charakteryzującą się obniżeniem nastroju i aktywności, która 
w istotny sposób może upośledzać życie i funkcjonowanie człowieka. Według raportu 
przygotowanego przez WHO (World Health Organization) w latach 1990 depresja była 
czwartą, a w 2020 stanie się drugą, co do częstości chorobą istotnie zakłócającą 
prawidłowe funkcjonowanie osób w wieku 15-44 lat. 
Pomimo postępu wiedzy rozpoznawanie oraz efektywne leczenie depresji nadal 
obarczone jest dużym odsetkiem niepowodzeń. Wydaje się to być związane zarówno z 
brakiem jednoznacznych odpowiedzi na pytania dotyczące etiologii i patogenezy zaburzeń 
depresyjnych, jak i brakiem obiektywnych czynników predykcyjnych oceniających 
możliwość efektu terapeutycznego danego leku. Występowanie objawów ubocznych, 
często powodujące przerwanie terapii, dodatkowo pogłębia potrzebę poszukiwań 
badawczych aby w przyszłości możliwe było jak najskuteczniejsze leczenie 
przeciwdepresyjne. 
Aktualnie zaburzenia depresyjne postrzegane są jako choroba o wieloczynnikowej 
etiopatogenezie w przebiegu, której istotną rolę odgrywają zarówno czynniki biologiczne, 
genetyczne jak i psychologiczno-społeczne. Odpowiedź na lek wiązać się może z 
polimorfizmem genów związanych z farmakogenetycznym mechanizmem działania leków 
układu serotoninergicznego i noradrenergicznego. 
Celem niniejszej pracy jest próba wyodrębnienia czynników, które mogłyby pomóc 
w przewidywaniu skutecznej odpowiedzi na stosowane leki przeciwdepresyjne. 


5
		

/p0006.djvu

			Poglądy na temat przyczyn zaburzeń psychicznych ulegały zmianom na przestrzeni 
wieków. Próby opisu klasyfikowania chorób afektywnych podejmowano już 
w starożytności. Hipokrates wśród opisywanych przez siebie chorób wyodrębnił 
melancholię, która charakteryzowała się trwającymi w czasie: obniżeniem nastroju, 
bezsennością, zniechęceniem do życia oraz brakiem apetytu. Również Aretajos 
z Kapadocji na podstawie swoich obserwacji stworzył aktualne do dziś opisy melancholii 
wskazując, że choroba ta może mieć związek ze smutnym usposobieniem człowieka, a jej 
cechami charakterystycznymi są: izolacja, wyczerpanie, nadwrażliwość emocjonalna oraz 
obecność myśli samobójczych. 
Okres średniowiecza przedstawiał melancholię jako wynik grzechu, chorobę duszy, 
a za źródło tej choroby, uznawał działanie sił nadprzyrodzonych takich jak czary, opętanie, 
nie wnosząc tym samym zbyt wiele w rozwój wiedzy o depresji. 
W XVII wieku ukazała się "Anatomia melancholii" Roberta Burtona, która 
traktowana jest jako pewien rodzaj wstępu do psychopatologii depresji. Prawdopodobnie 
był on też pierwszym badaczem zakładającym rolę czynników genetycznych w etiologii 
melancholii. 


Wiek XIX dał podwaliny aktualnej do dziś wiedzy o depresji dzięki pracom Emila 
Kreapelina. Podzielił on zaburzenia nastroju na okresową depresję oraz psychozę 
maniakalną-depresyjną (cyklofrenię). Na przełomie lat pięćdziesiątych i sześćdziesiątych 
XX wieku Leonhard wyodrębnił dwie postacie zaburzeń afektywnych postać 
jednobiegunową oraz dwubiegunową. Tak ujęty podział zaburzeń afektywnych pozostaje 
aktualny do dziś (Pużyński 2002). 


6
		

/p0007.djvu

			Aktualnie obowiązujące klasyfikacje: klasyfikacja Amerykańskiego Towarzystwa 
Naukowego DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) oraz 
Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób ICD-10 (International Classification of Diseases and 
related Health Problems) różnią się zarówno w terminologii, jak i podziałach depresji. 
Klasyfikacja ICD-10 wyróżnia epizod depresyjny (wg dawnej nomenklatury zwany 
depresją endogenną), którego odpowiednikiem w klasyfikacji DSM-IV jest tzw. "duża 
depresja" (ang. major depression). Mianem epizodu depresyjnego, zgodnie z klasyfikacją 
ICD-10, określa się pojedynczy (pierwszy) epizod choroby trwający co najmniej 2 tygodnie 
i charakteryzujący się obniżonym nastrojem, spadkiem energii i aktywności (załącznik 1). 
W zależności od nasilenia objawów można wyróżnić epizod depresji łagodny, umiarkowany 
i ciężki. W klasyfikacji europejskiej można ponadto wyodrębnić zaburzenia depresyjne 
nawracające, które definiowane są jako powtarzające się epizody depresji bez 
jakichkolwiek w przeszłości okresów wzmożonego nastroju lub aktywności. Według 
amerykańskiej klasyfikacji DSM-IV rozpoznanie "dużej depresji" wymaga wystąpienia 
conajmniej pięciu objawów depresyjnych przez okres nie krótszy niż dwa tygodnie, 
upośledzających funkcjonowanie pacjenta (załącznik 2). 
Pomimo różnic, obydwie klasyfikacje jednakowo ujmują pewne kryteria niezbędne 
do jej rozpoznania. Wspólnymi cechami są: ilość minimalnej liczby typowych objawów 
koniecznych do postawienia rozpoznania oraz minimalny czas trwania tych objawów 
(2 tygodnie). W obu klasyfikacjach przed postawieniem diagnozy należy wykluczyć 
ewentualne przyczyny somatyczne oraz wpływ substancji psychoaktywnych. 
Typowe (podstawowe) objawy postrzegane jako fundamentalne dla rozpoznania depresji 
to: obniżony nastrój, anhedonia, a wg ICD-10 również utrata energii. W obu klasyfikacjach 
uwzględnione są objawy dodatkowe, których występowanie uzupełnia kliniczną ocenę 


7
		

/p0008.djvu

			depresji. Są to: zaburzenia snu, zaburzenia apetytu, zmiana wagi ciała, myśli rezygnacyjne 
oraz samobójcze, poczucie winy, obniżona samoocena, zaburzenie koncentracji uwagi 
oraz spowolnienie lub podniecenie psychoruchowe. Dodatkowo w klasyfikacji DSM-IV 
uwzględnia się męczliwość oraz utratę energii (Pużyński 2002). 


8
		

/p0009.djvu

			Wyniki badań analizujących dane epidemiologiczne dotyczące depresji zawierają 
zmienne informacje, co wydaje się być związane ze wzrastającym w ostatnich latach 
rozpowszechnieniem występowania depresji we wszystkich okresach życia. Badania 
epidemiologiczne przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych wykazały, że epizod depresji 
rozpoznaje się co roku u około 10-15 milionów ludzi. Średnio szacuje się, że ryzyko 
zachorowania na dużą depresję (wg klasyfikacji DSM IV) w ciągu całego życia wynosi od 
16-18% populacji, a w badaniach obejmujących 12 miesięcy ok. 10% (Kessler i wsp. 2003). 
Średni wiek początku zachorowania to 40 rok życia, ale zaznacza się, że połowa 
z leczonych pacjentów to chorzy pomiędzy 20 a 40 rokiem życia. Kessler 
i współpracownicy badali chorych w przedziale wiekowym 15-54 roku życia oceniając, że 
największa częstość występowania epizodu depresji w ciągu ostatnich 30 dni przed 
badaniem dotyczyła pacjentów pomiędzy 15-24 rokiem życia (Kessler i wsp. 1994). 
Zauważalna tendencja do coraz wcześniejszego wieku zachorowania na depresję wynikać 
może zarówno z większej podatności na to zaburzenie, jak i z jego bardziej czułej 
rozpoznawalności. Niezmienne pozostaje dwukrotnie wyższe ryzyko zachorowania na 
depresję u kobiet w porównaniu do mężczyzn (2:1). Natomiast u osób z obciążonym 
wywiadem rodzinnym dotyczącym zaburzeń nastroju ryzyko to zwiększa się o 1,5 - 3 razy 
(Weissman i wsp. 1996). 
Płeć żeńska nie tylko jest związana ze zwiększoną częstością zachorowania na 
depresję, ale również wpływa na jej obraz kliniczny. Badania wykazują, że u kobiet 
w przebiegu depresji częściej występują objawy somatyczne (Silverstein i wsp. 2002) oraz 
objawy lęku (Breslau i wsp. 1998). Natomiast u mężczyzn stwierdzono częstszą 
zachorowalność na depresje o typie melancholicznym (Hiidebrandt i wsp. 2003). Badania 
dowodzą, że depresja nie tylko jest częściej rozpoznawana i leczona u kobiet niż 
u mężczyzn, ale również specyficzne dla płci czynniki mogą wpływać na odpowiedź na 
9
		

/p0010.djvu

			leczenie i występowanie objawów ubocznych (Martenyi et al 2001). Z płcią żeńską 
związana wydaje się być częstsza nawrotowość depresji oraz większy odsetek braku 
remisji (Riise i wsp. 2001). Badania genetyczne dowodzą, że częściej rodzinnie występuje 
melancholiczny oraz atypowy podtyp depresji (Hasler i wsp. 2004). 
Wieloczynnikowa etiopatogeneza depresji, a przede wszystkim fakt, że jej etiologia 
nie jest w pełni poznana, utrudnia wyodrębnienie jasno określonych czynników 
odpowiedzialnych za powstanie choroby. Oprócz zaburzeń neuroprzekaźnictwa 
w ośrodkowym układzie nerwowym wskazuje się również na zmiany neuroendokrynne, 
immunologiczne oraz na duże znaczenie czynników psychologiczno-społecznych takich jak 
warunki socjoekonomiczne, stresujące wydarzenia życiowe, czy określone cechy 
osobowości. Postuluje się również znaczenie czynników genetycznych, a przeprowadzone 
badania populacyjne rodzin, dzieci adoptowanych i bliźniąt, potwierdzają ich rolę w etiologii 
depresji. 
Ze względu na rozległość tematu w niniejszej pracy omówione zostaną jedynie 
wybrane zagadnienia dotyczące etiologii depresji, które związane są ściśle z założonymi 
hipotezami. 


10
		

/p0011.djvu

			1.5.1. Depresja melancholiczna 


Depresja melancholiczna dawniej nazywana była endogenną, gdyż w jej etiologii 
zakładano przede wszystkim istnienie czynników biologicznych. Depresję melancholiczną 
opisywano jako: 1) niezwiązaną z czynnikami stresowymi, 2) o biologicznej etiologii, 
3) podatną na leczenie biologiczne, 4) obecną u pacjentów bez zaburzeń osobowości, 
5) charakteryzującą się typowymi objawami. Angielscy badacze: Farmer, McGuffin oraz 
Parker i wsp., na podstawie przeglądu literatury, wyodrębnili szereg charakterystycznych 
cech depresji melancholicznej. Za najczęściej występujące wymienili: znaczne nasilenie 
depresji, spowolnienie psychoruchowe, niereaktywny nastrój, anhedonię, brak zaburzeń 
osobowości oraz poczucie winy (Farmer i McGuffin 1989, Parker i wsp. 1989). 
Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne w klasyfikacji DSM-IV wyodrębniło podtyp 
depresji melancholicznej. Za kryterium niezbędne do jej rozpoznania przyjęto obecność 
co najmniej pięciu z dziewięciu charakterystycznych objawów takich jak: anhedonia, 
niereaktywny nastrój, gorsze samopoczucie rano, wczesne wybudzanie się, spowolnienie 
lub pobudzenie psychoruchowe, utrata apetytu, brak zaburzeń osobowości oraz 
wystąpienie w przeszłości przynajmniej jednego epiodu depresji endogennej, z dobrym 
efektem na leczenie biologiczne (załącznik 2). 


1.5.2. Depresja niemelancholiczna 


Depresja niemalancholiczna w odróżnieniu od depresji melancholicznej, opisywana 
była jako "nieendogenna", reaktywna lub neurotyczna. Obecnie, za charakterystyczne dla 
tego podtypu depresji podaje się wpływ czynników osobowościowych i psychospołecznych 
oraz różnorodne objawy kliniczne tj.: obniżony nastrój, zaburzenia snu, apetytu oraz 


11
		

/p0012.djvu

			współwystępujący lęk. Badania oceniające wpływ niekorzystnych wydarzeń życiowych 
(ang. life events, LE) na wystąpienie epizodu depresji melancholicznej bądź 
niemelancholicznej przedstawiają niejednoznaczne wyniki. Część badaczy podkreśla 
istotną rolę LE jedynie w etiopatogenezie depresji niemelancholicznej (Brown i wsp. 1994, 
Frank i wsp. 1994, Paykel 1984), inne prace nie potwierdzają tych obserwacji (Bebbington 
i wsp. 1988, Mitchell i wsp. 2003). 


Opierając się na dotychczasowych badaniach nadal nie można jednoznacznie 
wydzielić objawów, które byłyby specyficzne tylko dla jednego typu depresji i nie 
występowałyby jednocześnie w drugim. Próby wyodrębnienia określonych podtypów 
depresji (o charakterystycznych cechach) wiążą się z nadzieją uściślenia wskazań do 
stosowania leków o danym profilu biochemicznym. Badacze australijscy zaproponowali 
"funkcjonalny model depresji", opierający się na podziale strukturalnym na trzy znane 
podtypy depresji: depresję melancholiczną, niemelancholiczną oraz psychotyczną, 
z przypisanymi odpowiednio charakterystycznymi objawami klinicznymi (Malhi i wsp. 2005). 
Według autorów wymienione typy depresji wydają się być funkcjonalnie związane 
z zaburzeniem regulacji odpowiednich neuroprzekaźników: zaburzenia neuroprzekaźnictwa 
serotoniny z depresją niemelancholiczną, noradrenaliny z depresją melancholiczną, 
natomiast dopaminy z depresją psychotyczną. W myśl powyższej koncepcji, można by 
przyjąć, że objawami charakterystycznymi dla depresji melancholicznej są zaburzenia 
napędu psychoruchowego, dla depresji niemelancholicznej - zaburzenia nastroju, a dla 
depresji psychotycznej - obecność objawów psychotycznych w postaci zaburzeń treści 
myślenia. Pomimo dosyć dużego uproszczenia zagadnienia "funkcjonalny model depresji" 
zaproponowany przez Malhi i współpracowników, mógłby być użyteczny w badaniach 
uwzględniających określone cechy kliniczne depresji. Warto jednak pamiętać o istotnej roli 
wzajemnego oddziaływania różnych neuroprzekaźników (np. układ noradrenergiczny 
stymuluje aktywność układu serotoninergicznego) i zachować ostrożność w interpretacji 
wyników. 


12
		

/p0013.djvu

			1.6.1. Noradrenergiczna koncepcja depresji 


Zgodnie z katecholaminową hipotezą depresji katecholaminy (noradrenalina, 
adrenalina oraz dopamina) pełnią istotną rolę w etiopatogenezie chorób afektywnych. 
Występowanie obniżonego nastroju związane jest w szczególności ze zmniejszoną 
aktywnością układu noradrenergicznego (Schildkraut 1965). 
Noradrenalina jest neuroprzekaźnikiem, który ma istotne znaczenie w regulacji 
nastroju, procesach uczenia się, pamięci, regulacji snu, aktywności psychomotorycznej, 
funkcjach neuroendokrynnych oraz w procesach adaptacyjnych. Ponieważ w depresji wiele 
z powyższych czynników ulega zaburzeniu, rola noradrenaliny w tej chorobie jest 
bezsprzeczna (Brunello i wsp. 2002). Neurony noradrenergiczne zlokalizowane są głównie 
w jądrze miejsca sinawego oraz brzusznym polu nakrywki (Racagni i wsp. 1999). 
Dysfunkcja procesów poznawczych (problemy z koncentracją uwagi oraz pamięcią) 
wydaje się być istotnie związana zwłaszcza z nieprawidłową czynnością miejsca sinawego 
(Sara i wsp. 1994), co potwierdzają badania przeprowadzone na zwierzętach (Camm 
i wsp. 2004). Przypuszcza się, że właśnie ta nieprawidłowość leży u podstawy schorzeń 
łączących zaburzenia poznawcze i nastroju. Również zaburzenia psychomotoryczne 
(spowolnienie, pobudzenie psychoruchowe) związane są ze szlakami noradrenergicznymi, 
szczególnie gdy zaburzenia przekaźnictwa obejmują drogi wiodące z miejsca sinawego do 
kory limbicznej (Aston-Jones i wsp. 2005). 
Głównym metabolitem noradrenaliny jest 3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikol 
(MHPG). Badacze w latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych skupili się na badaniach 
metabolitu noradrenaliny przyjmując, że może być on biologicznym markerem depresji. W 
przeprowadzonych pracach porównywano osoby z epizodem depresji w przebiegu choroby 


13
		

/p0014.djvu

			afektywnej jednobiegunowej (CHAJ) i dwubiegunowej (CHAD). Wyniki wykazały 
zmniejszony poziom MHPG w moczu u pacjentów będących w fazie depresyjnej 
w przebiegu CHAJ, natomiast podwyższony u osób z CHAD w trakcie epizodu 
maniakalnego (Siever i wsp. 1987). Późniejsze prace oceniające poziom noradrenaliny 
oraz jej metabolitów w płynie mózgowym, wykazały ich zmniejszone poziomy u osób 
z CHAD, w porównaniu do chorych na depresję w przebiegu CHAJ (Schatzberg 
i Schildkraut 1995). Przeprowadzone badania dotyczące zmian poziomu MHPG po 
podaniu leków przeciwdepresyjnych nie dały wystarczających danych pozwalających 
traktować MHPG jako marker depresji (Fawcett i wsp.1972, Maas i wsp. 1982). Wobec 
braku jednoznacznych rezultatów badań oraz faktu, że u pacjentów z depresją poziom 
MPHG może się wahać ze względu na niewielką dystrybucję metabolitów noradrenaliny do 
moczu (20% MHPG w moczu pochodzi z ośrodkowego układu nerwowego, reszta to 
MHPG z obwodowego układu nerwowego), badacze odrzucili hipotezę roli MHPG jako 
biologicznego markeru (Schatzberg i Schildkraut 1995). 
Badania post morfem osób chorujących na depresję wykazały obniżone poziomy 
transportera noradrenaliny (Klimek i wsp.1997) oraz wzrost aktywności hydroksylazy 
tyrozyn owej w jądrze miejsca sinawego (Ordway i wsp.1994). W korze czołowej, 
podwzgórzu, hipokampie, ciałach migdałowatych i móżdżku osób chorujących na depresję 
stwierdza się zwiększoną gęstość receptorów Ćl2-adrenergicznych (Ressler i Nemeroff 
2000). Potwierdzają to badania pacjentów, którzy popełnili samobójstwo (a wcześniej 
chorowali na depresję), u których wykazano zwiększoną gęstość presynaptycznych Ćl2A 
receptorów (Meana i wsp. 1992). Badania nad mechanizmem działania leków 
przeciwdepresyjnych wykazały, że powodują one zmniejszony obrót katecholamin 
(De Bellis i wsp. 1993). Stwierdzono również, że przewlekłe podawanie leków 
przeciwdepresyjnych jest związane zarówno ze zwiększeniem liczby oraz funkcji 
postsynaptycznych receptorów noradrenergicznych alfa1 (Rogóż i wsp. 2001), jak i ze 
zmniejszeniem liczby receptorów beta-adrenergicznych (Sulser i wsp. 1978). Ten ostatni 
14
		

/p0015.djvu

			mechanizm "regulacji w dół" (ang. down-regulation) beta-adrenoceptorów przez wielu 
badaczy jest postrzegany jako pewnego rodzaju wyznacznik efektu działania leków 
przeciwdepresyjnych (Leonard i wsp.1997, Vetulani i Nalepa 2000). 


1.6.2. Serotoninowa hipoteza depresji 


Pod koniec lat 60-tych badacze sformułowali hipotezę serotoninową depresji, 
w myśl której występowanie obniżonego nastroju związane jest w szczególności ze 
zmniejszoną aktywnością układu serotoninergicznego (5-HT) (Lapin i Oxenkrug 1969). 
Serotonina (5HT) jest neuroprzekaźnikiem syntetyzowanym z tryptofanu i powstaje 
w wyniku rozkładu 5-hydroksytryptofanu do serotoniny przez enzym - dekarboksylazę 
tryptofanu. Metabolitami serotoniny są kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA) oraz 
5-hydroksytryptofol. Serotonina odgrywa istotną rolę w OUN poprzez swój wpływ na 
podstawowe biologiczne funkcje takie jak sen czy regulacja jedzenia, jak również odgrywa 
znaczącą rolę w modulacji nastroju, aktywności seksualnej czy też zachowań 
impulsywnych. 


Neurony serotoninergiczne zlokalizowane są głównie w grzbietowej i pośrodkowej 
części jądra szwu, dając projekcje do struktur podkorowych oraz korowych (Azmita 
i wsp.1991). Szlaki biegnące od jąder szwu do kory mózgowej wydają się mieć kluczową 
rolę w regulacji nastroju (Beer i wsp. 1993). Przeprowadzono wiele badań 
potwierdzających znaczenie zmniejszonej aktywności układu serotoninergicznego 
w depresji. Badania z użyciem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), oceniające 
transport prekursorów serotoniny znaczonych węglem aktywnym (11 C-5-HTP) przez 
barierę krew-mózg, wykazały jego mniejsze nasilenie u chorych na depresję w porównaniu 
do osób zdrowych (Agren i wsp. 1991). Liczne badania płynu mózgowo-rdzeniowego 
pacjentów z rozpoznaniem depresji wykazały zmniejszony poziom metabolitu 
serotoniny - kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA). Zauważono również, że stopień 


15
		

/p0016.djvu

			zmniejszonego poziomu 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym nie korelował z nasileniem 
depresji (Asberg i wsp. 1984, Willner i wsp. 1985, Agren i wsp. 1986). Badania 
porównujące osoby chorujące na depresję, które miały w przeszłości poważne próby 
samobójcze do pacjentów, którzy nigdy takich prób nie podejmowali, wykazały znaczące 
zmniejszenie poziomu 5-HIAA u pacjentów z dodatnim wywiadem (Mann i wsp. 1996). 
Obniżony poziom 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzano także u osób po 
próbach samobójczych nawet wtedy, gdy nie pobierali oni leków przeciwdepresyjnych 
(Mann i wsp. 1992). W badaniu wykonanym metodą tomografii emisji pozytronowej, 
u chorych na depresję w trakcie ostrego epizodu, stwierdzono zmniejszone wiązanie 
transportera serotoniny w jądrze migdałowatym i w śródmózgowiu (parsey i wsp. 2006). 
Jak podkreślono powyżej serotonina odgrywa istotną rolę nie tylko w regulacji 
nastroju, ale związana jest ona również z procesami poznawczymi oraz wywiera wpływ na 
regulacje cyklów okołodobowych. Zaburzenia snu, obecne u większości pacjentów 
z depresją, łączy się przede wszystkim ze stymulacją receptorów serotoninergicznych 
5-HT2. Potwierdzają to badania farmakologiczne oceniające wpływ leków typu zwrotnego 
wychwytu serotoniny (SSRI) na jakość snu (Sharpley i wsp. 1996, Thase i wsp.1999). Rush 
i wsp. badali grupę 61 pacjentów leczonych ambulatoryjnie ze znacznymi zaburzeniami 
snu w przebiegu depresji. W trakcie 8 tygodni terapii pacjenci otrzymujący fluoksetynę 
podawali pogorszenie jakości snu i jego skrócenie - w stosunku do początku leczenia 
(Rush i wsp. 1998). Badania z użyciem leków blokujących receptory 5-HT2 (mirtazapina) 
wykazały ich skuteczność w normalizacji snu (Winokur i wsp. 2000). 
Dotychczas poznano siedem grup receptorów serotoninowych: 5HT1, 5HT2, 5HT3, 
5HT4, 5HT5, 5HT6, 5HT7, które zawierają w sumie 14 podtypów receptorów (Hoyer i wsp. 
2002). W depresji mogą występować dysfunkcje odpowiednich receptorów serotoninowych 
np. badania neuroendokrynne u osób z nieleczoną depresją wykazały zmniejszoną 
wrażliwość receptorów 5-HT1A w porównaniu z grupą kontrolną (Cowen i wsp.1993) 


16
		

/p0017.djvu

			1.6.3. Dopaminergiczna hipoteza depresji 


Obok układu serotoninergicznego i noradrenergicznego, również aktywność układu 
dopaminergicznego odgrywa istotną rolę w patogenezie zaburzeń nastroju (D'Aquila i wsp. 
2000). Wskazują na to m.in. badania płynu mózgowo-rdzeniowego wykonane u pacjentów 
z depresją, u których stwierdzono zmniejszony poziom metabolitu dopaminy - kwasu 
homowanilinowego (HVA), w porównaniu z grupą kontrolną (Will ner 2000). Znaczenie 
dopaminy w zaburzeniach nastroju związane jest głównie ze szlakiem nigrostratialnym oraz 
mezokortykolimbicznym. Wyniki badań neuroobrazowych (PET) wykazują, że osoby 
z depresją mają mniejszą gęstość transportera dopaminy w prążkowiu (Yatham i wsp. 
2000, Meyer i wsp. 2001), a zmniejszony poziom dopaminy w jądrach podkorowych mózgu 
może być związany ze zjawiskiem anhedonii (Mitterschiffthaler i wsp. 2003). Badania 
mózgu post morfem u osób, które popełniły samobójstwo, wykazują zmniejszoną 
zawartość dopaminy zwłaszcza w jądrze ogoniastym i jądrze półleżącym (Bowden i wsp. 
1997) . 


Z zaburzeniami układu dopaminergicznego związane są prawdopodobnie 
występujące w depresji objawy psychotyczne, takie jak zaburzenia treści myślenia pod 
postacią urojeń grzeszności, winy, ruiny materialnej czy też urojeń hipochondrycznych 
(Quintin i Thomas 2004). 


1.6.4. Neurorozwojowa teoria depresji - rola BDNF 


W 1997 roku Duman i wsp. zaproponowali tzw. molekularną i komórkową teorię 
depresji postulującą istotną rolę zaburzeń procesów plastyczności neuronalnej 
ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w jej patogenezie (Duman i wsp. 1997). Pod 
wpływem stresu, u osób z predyspozycją genetyczną, może dochodzić do atrofii komórek 
hipokampa, zmniejszania ekspresji hormonów neurotropowych oraz osłabienia 
neurogenezy. W myśl teorii neurorozwojowej stosowanie leków przeciwdepresyjnych może 
17
		

/p0018.djvu

			korzystnie wpływać na plastyczność neuronalną, poprzez wpływ na regenerację 
neurogenezy zahamowanej przez czynniki stresowe oraz powodowanie wzrostu ekspresji 
czynników neurotrofowych. 
Wśród czynników neurotrofowych istotną rolę w patogenezie zaburzeń nastroju 
wydaje się mieć czynnik neurotrofowy pochodzenia mózgowego (BDNF) ze względu na 
wpływ na rozwój neuronów serotoninergicznych (Mamounas wsp. 1995), 
noradrenergicznych (Sklair- Tavron i wsp. 1995) oraz dopaminergicznych (Altar i wsp. 
1994). Dodatkowo wpływa on na proliferacje komórek nerwowych i plastyczność 
synaptyczną oraz jest istotnym czynnikiem rozwoju hipokampa (poo 2001). Układ 
limbiczny związany jest z procesami uczenia się i pamięci, reguluje oś HPA, a poprzez 
swoje połączenia z korą przedczołową oraz jądrem migdałowatym odgrywa rolę w regulacji 
nastroju, oraz pojawianiu się lęku. 
Badania wykazują, że zarówno ostry stres (silny, pojedynczy bodziec) (Rasmussen 
i wsp. 2002, Barrientos i wsp. 2003) jak i przewlekły trwający od 1-3 tygodni, powoduje 
zmniejszenie ekspresji BDNF w hipokampie. (Goldberg i Barres 2000, Roceri i wsp. 2004). 
Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że leki przeciwdepresyjne mogą regulować 
ekspresję BDNF. Przewlekłe podawanie leków z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu 
zwrotnego serotoniny jak i noradrenaliny zwiększało ekspresję BDNF i jego receptora trkB 
w hipokampie szczurów i myszy (Nibuya i wsp. 1995, Saarelainen i wsp. 2003). 
Przeprowadzono również badania oceniające zmiany w zachowaniu zwierząt po 
bezpośrednim podaniu BDNF do określonych struktur układu limbicznego. Już po 
jednokrotnej infuzji tej neurotrofiny, zauważyć można było utrzymujące się do 10 dni 
zmiany zachowania zwierząt podobne do tych obserwowanych po długotrwałym 
stosowaniu leków przeciwdepresyjnych (Shirayama i wsp. 2002). Zgodnie z wynikami 
badań, długotrwałe podawanie leków przeciwdepresyjnych może hamować "negatywną 
regulację" ekspresji BDNF, modyfikując i chroniąc w ten sposób przed ujemnym działaniem 
przewlekłego stresu. 


18
		

/p0019.djvu

			Chociaż ekspresja BDNF dotyczy przede wszystkim ośrodkowego układu nerwowego, 
neurotrofina ta jest także obecna w surowicy krwi, co zostało potwierdzone w badaniach 
przed klinicznych i klinicznych. Zdolność BDNF do przekraczania bariery krew - mózg 
może sugerować, że jego poziom w surowicy mógłby odzwierciedlać jego poziom w OUN 
(Pan i wsp. 1998). Karege i wsp. przeprowadzili badanie u pacjentów z epizodem depresji 
(n=30), oznaczając poziomy BDNF w surowicy krwi chorych i porównując je z poziomami 
osób zdrowych (n=30). Uczestniczący w badaniu pacjenci nie pobierali leków 
przeciwdepresyjnych. Uzyskane wyniki wykazały obniżenie poziomu BDNF w surowicy 
pacjentów z objawami depresji (22,6:t3 ng/ml) w porównaniu do grupy kontrolnej (26,5:t7 
ng/ml). Stwierdzono także korelację pomiędzy nasileniem objawów depresji, a poziomem 
BDNF w surowicy krwi (Karege i wsp. 2002). Badania Shimizu i wsp. potwierdziły 
powyższe rezultaty. Badali oni poziomy BDNF w surowicy krwi u pacjentów z epizodem 
depresji nieleczonych lekami przeciwdepresyjnymi (n=16), pacjentów z epizodem depresji 
leczonych lekami przeciwdepresyjnymi (n=17) oraz w grupie kontrolnej (n=50). Wyniki 
wykazały niższy poziom BDNF w surowicy krwi w grupie pacjentów nieleczonych (17,6 
ng/ml) w porównaniu do grupy osób leczonych (30,6 ng/ml) i grupy kontrolnej (27,7 ng/ml). 
Podobnie jak w poprzednim badaniu, również tu wykazano związek pomiędzy poziomami 
BDNF w surowicy, a nasileniem objawów depresji w obu grupach pacjentów (Shimizu i 
wsp.2003). 


Ze względu na istotną rolę stresu w patogenezie depresji oraz biorąc pod uwagę 
wyniki badań wykazujących korelacje pomiędzy stresem, objawami depresji a ekspresją 
BDNF, celowe wydaje się uwzględnienie polimorfizmu genu BDNF w badaniach 
farmakogenetycznych depresji. 


19
		

/p0020.djvu

			1.7.1. Cechy osobowościowe 


Osobowość stanowi charakterystyczny sposób zachowania i przeżywania, który 
rozwija się od wczesnej młodości i jest obecny w okresie całego życia, umożliwiając 
człowiekowi zachowanie równowagi z otoczeniem. Jest ona wieloczynnikowa i 
dynamiczna, a w jej skład wchodzą podstawowe cechy psychiczne takie jak: temperament 
(sposób reagowania na bodźce), charakter (zespół cech osobowości będący wyrazem 
przekonań moralnych człowieka), intelekt, uczucia, wola oraz napęd psychoruchowy. W 
przeszłości wielu badaczy próbowało zdefiniować cechy osobowości oraz stworzyć 
narzędzie do ich oceny. Eysenck podawał, że osobowość ma podłoże biologiczne, a jej 
cechy są w znacznym stopniu dziedziczone. Wyróżnił on trzy uniwersalne cechy 
temperamentu: ekstrawersję, neurotyczność oraz psychotyczność. Badacze są zgodni, że 
neurotyzm jest czynnikiem mogącym silnie predysponować do wystąpienia depresji 
(Kendler i wsp. 1993, Duggan i wsp. 1995). Cloninger i współpracownicy w 1994 roku 
zaproponowali psychobiologiczny model temperamentu charakteru, łączący 
neurobiologiczne i psychospołeczne czynniki rozwoju osobowości człowieka. Robert 
Cloninger założył, że cechy temperamentalne są uwarunkowane genetyczne, natomiast 
cechy charakteru powstają w wyniku doświadczeń oraz interakcji z czynnikami 
środowiskowymi. W psychobiologicznym modelu osobowości Roberta Cloningera 
wyróżniono cztery cechy temperamentu i trzy charakteru (tabela nr 1) oraz przedstawiono 
hipotezę w myśl, której wymiary temperamentu są powiązane z poszczególnymi układami 
neuroprzekaźników (Cloninger i wsp.1993, Cloninger 1994). 


20
		

/p0021.djvu

			Tabela nr 1. Cechy temperamentu i charakteru wg koncepcji Roberta Cloningera 


I 
Poszukiwanie Novelty NS Dopomina Samokierowanie Self-Directedness SD 
nowości Seeking 
Unikanie urazów Harm HA Serotonina Zdolność do Cooperativeness C 
(przykrości) avoidance współpracy 
Uzależnienie od Reward RD Noradrenalina Zdolność do Self ST 
nagrody Dependence samotranscendencji Transcendencje 
Wytrwałość Persistence P Serotonina 


Autorzy modelu wskazują na związek "unikania urazów" (HA) i "wytrwałości" (P) 


z serotoniną, "uzależnienia od nagrody" (RD) z noradrenaliną, natomiast "poszukiwania 


nowości" (NS) z dopaminą. Zgodnie z taką koncepcją osoby prezentujące wysokie wyniki 


w skali "unikania urazów" (HA), poprzez nieprawidłowości w zakresie układu 


serotoninergicznego, mają zwiększone ryzyko do ujawnienia objawów depresyjnych bądź 


lęku (Melke i wsp. 2001). Natomiast osoby z wysokim zapotrzebowaniem na stymulacje 


(NS), którzy mają niedobór dopaminy podejmują zachowania ryzykowne, aby 


prawdopodobnie w ten sposób generować jej większą ilość (Ebstein i wsp.1996). Badania 


wykazują, że nasilenie depresji wpływa na wartości w wymiarach: unikania urazów (HA), 


samoukierunkowania (SD) oraz zapotrzebowania na stymulację (NS) (Marijnissen i wsp. 


2002) . 


Zainteresowanie relacją pomiędzy polimorfizmem genów związanych z wybranymi 


układami neuroprzekaźników a osobowością rozpoczęły się w latach 90-tych. Istnieją 


badania dowodzące genetycznego podłoża neurotyzmu. Zgodnie z nimi neurotyczność 


dziedziczona jest w 40-50% (Jang i wsp.1996), co stanowi więcej niż w przypadku depresji 


(36%) (Kendler i wsp.1999). Postuluje się zwłaszcza istotną rolę genów transportera 


serotoniny oraz BDNF (Sen 2003, Lesch 1996). W pracach ostatnich lat stwierdzono 


związek polimorfizmu transportera serotoniny (5-HTTLPR) z cechami osobowości 


powiązanymi z lękiem. Porównanie przeprowadzonych metaanaliz wskazuje również na 
21
		

/p0022.djvu

			znaczącą rolę doboru kwestionariusza używanego do oceny osobowości (Sen 2004, 
Munafo 2005). Badania z zastosowaniem Kwestionariusza Temperamentu i Charakteru 
Roberta Cloningera (TCI) potwierdziły, że tylko cechy temperamentu związane są 
z czynnikami genetycznymi (Samochowiec i wsp. 2001). 
Ze względu na świadomość faktu, iż czynniki genetyczne odpowiedzialne są jedynie 
za około 40-50% wariancji w obrębie danego wymiaru temperamentu, badacze wskazują 
również na istotną rolę wydarzeń życiowych (Kitamura i Fujihara 2003). 


1.7.2. Stresujące wydarzenia życiowe 


Badania ostatnich lat wskazują na istotną rolę czynników psychospołecznych 
w etiopatogenezie depresji. Reakcje stresowe mogą być czynnikiem spustowym, 
ujawniającym predyspozycję do depresji. Zgodnie z modelem "predyspozycja-stres" 
wystąpienie objawów depresyjnych jest konsekwencją wpływu stresu oraz współdziałania 
czynników środowiskowych i genetycznych (Landowski 2002). Wiele badań potwierdziło 
wpływ niekorzystnych wydarzeń życiowych na wystąpienie epizodu depresyjnego (Post 
1992, Kendler i wsp. 2000), chociaż istnieją również prace kwestionujące ich znaczenie 
(Brown i wsp. 1994). Niejednoznaczność wyników wydaje się być związana zarówno 
z różną metodologią wykorzystywaną do oceny ilości i nasilenia wydarzeń życiowych, jak 
i z różnorodnym doborem grupy badawczej. Nadal nie jest wyjaśnione na ile stresujące 
wydarzenia życiowe (ang. stressful Life Events - sLE), poprzez wyzwalanie objawów 
psychopatologicznych bezpośrednio inicjują depresję, a na ile nie mają na nią wpływu 
(Paykel 2001). Badania wykazały, że jedynie u pewnego odsetka osób narażonych na 
stresujące wydarzenia życiowe w konsekwencji rozwijają się objawy depresyjne. Stąd też 
powstało przypuszczenie, że istnieją osoby bardziej podatne na czynniki stresowe, 
u których łatwiej dochodzi do wystąpienia choroby. Takimi czynnikami mogącymi 
zwiększać wrażliwość na stresujące wydarzenia życiowe są: neurotyzm (Bolger i Schelling 


22
		

/p0023.djvu

			1991, Morel i wsp. 2001), niepowodzenia w wieku dziecięcym (Hammen i wsp. 2000) i nie 
do końca wyjaśniona genetyczna podatność do zachorowania na depresję i zaburzenia 
lękowe. Zgodnie z założeniami hipotezy "rozniecania" (ang. kindling) zmodyfikowanej 
w 1992 roku przez Post'a, do wyjaśnienia patomechanizmu chorób afektywnych, zależność 
pomiędzy wystąpieniem niekorzystnych wydarzeń życiowych, a epizodem depresji powinna 
maleć wraz z każdym kolejnym nawrotem choroby (Post i wsp. 1992). Potwierdzają to 
wyniki badań wskazujące na częstsze występowanie niekorzystnych wydarzeń życiowych 
u osób z pierwszym epizodem depresji (F 32), w porównaniu do osób z nawracającym 
epizodem choroby (F 33) (Ezquiaga i wsp. 1987, Cassano i wsp. 1989, Brown i wsp. 1994). 
Kolejnym interesującym przedmiotem badań jest określenie związku pomiędzy 
występowaniem "poważnych" stresujących wydarzeń życiowych, a określonym podtypem 
depresji. Od wielu lat depresję o podtypie melancholicznym łączono z procesami 
endogennymi wyzwalającymi neurowegetatywne objawy, natomiast depresję 
niemelancholiczną z czynnikami psychospołecznymi, a zwłaszcza z wystąpieniem 
stresujących wydarzeń życiowych. Część badaczy uważa nawet, że ich obecność 
predysponuje bardziej do wystąpienia epizodu depresji o typie niemelancholicznym (Brown 
i wsp. 1994, Frank i wsp. 1994). Wyniki innych badań jednak nie potwierdzają tych 
obserwacji (Mitchell i wsp. 2003). W niedawno przeprowadzonym przez Harkness i Monroe 
badaniu oceniano wpływ bardzo poważnych i poważnych wydarzeń życiowych u 245 kobiet 
w okresie 3 miesięcy poprzedzających wystąpienie depresji. Jedynie u kobiet 
o niemelancholicznym podtypie depresji wykazano korelacje pomiędzy wystąpieniem 
poważnego wydarzenia życiowego a ciężkością depresji. Natomiast wystąpienie łagodnych 
wydarzeń życiowych w powiązaniu z ciężkością depresji obserwowano tylko u pacjentek 
z podtypem melancholicznym (Harkness i Moneroe 2006). Badania przeprowadzone na 
grupie młodych pacjentów wskazują zwiększone występowanie sLE u tych osób, u których 
wystąpił pierwszy w życiu epizod depresji niemelancholicznej umiarkowanego nasilenia 
(Williamson i wsp. 1995). 


23
		

/p0024.djvu

			Badania dotyczące związku stresu z określonym podtypem depresji wymagają nadal 
weryfikacji ze względu na wcześniejsze sprzeczne wyniki. Chociaż wpływ stresujących 
wydarzeń życiowych na powstanie tej choroby pozostaje kontrowersyjny, badacze są 
zgodni jak istotną rolę w patogenezie depresji mają tzw. wczesne stresujące wydarzenia 
życiowe, takie jak wykorzystywanie seksualne, nadużywanie fizyczne, psychiczne czy 
zaniedbania wychowawcze w dzieciństwie (Pine i wsp 2002). Badania Harkness'a i Monroe 
potwierdziły, że osoby z podtypem melancholicznej depresji miały w wywiadzie psychiczne 
i fizyczne urazy wczesnodziecięce (Harkness i Monroe 2002). Uważa się, że poważne 
stresujące wydarzenia życiowe, które wystąpiły w dzieciństwie mogą powodować 
zwiększoną odpowiedź neuroendokrynną na stres w przyszłości (Heim i wsp. 2002). 
Warto jednak podkreślić, że psychospołeczne czynniki ryzyka wydają się 
predysponować do choroby jedynie w połączeniu z dziedziczoną predyspozycją 
genetyczną do depresji. Na znaczenie interakcji czynników genetycznych 
i środowiskowych wspólnie zwiększających podatność na zachorowanie wydają się 
wskazywać choćby niedawno opublikowane wyniki badań Caspi'ego i Kendler'a 
wykazujące, że zwiększona wrażliwość na stres może być związana ze specyficznym 
polimorfizmem genu transportera serotoniny 5HTTLPR (Caspi i wsp. 2003, Kendler i wsp. 
2005). Wpływ stresujących wydarzeń życiowych na objawy depresyjne u młodych osób był 
znacząco silniejszy u osób z aleIlem krótkim "s" (genotypy: SS lub SL), niż u osób z allelem 
długim ,,1" (genotyp LL) (Wurtman 2005). 


24
		

/p0025.djvu

			1.8.1. Genetyka molekularna 


Zainteresowanie psychiatrów genetyką rozpoczęło się u progu XX wieku. Na 
początku badacze próbowali odpowiedzieć na pytanie jak dziedziczność wpływa na ryzyko 
zachorowania na daną chorobę natomiast aktualnie, dzięki nowym technikom biologii 
molekularnej, możliwe jest badanie podłoża genetycznego chorób o złożonej 
etiopatogenezie. W poszukiwaniu genów predysponujących do choroby wykorzystuje się 
między innymi badania genów kandydujących (badania asocjacyjne), które polegają na 
wykryciu związku pomiędzy specyficznym genotypem konkretnego genu, a fenotypem 
(chorobą lub cechą). Analiza asocjacji jest skuteczna w przypadku chorób złożonych, gdzie 
obserwowany jest efekt wielu genów o małym wpływie na badany fenotyp. Gen 
kandydujący to taki gen, który teoretycznie mógłby mieć związek z wybraną chorobą. W 
przypadku chorób afektywnych geny kandydujące wybiera się w oparciu o patogenetyczne 
hipotezy choroby (np. teorie neuroprzekaźnikowe: noradrenergiczna, serotoninergiczna, 
dopaminowa czy też teoria neurorozwojowa). Badane są głównie: geny związane 
z rozwojem układu nerwowego, geny kodujące receptory neuroprzekaźników, enzymy 
uczestniczące w ich syntezie i inaktywacji oraz transportery neuroprzekaźników (Hauser i 
Czarny 1999). Ważnym jest, aby badanie przeprowadzone było na jak największej grupie 
osób chorych oraz zdrowych (grupa kontrolna), tak by możliwe było porównanie u nich 
częstości występowania poszczególnych genotypów wybranego genu. Asocjację stwierdza 
się wtedy, gdy jakiś genotyp lub allel występuje w grupie osób chorych, z istotnie 
statystycznie większą częstością. Bardzo ważny w analizach asocjacji jest właściwy dobór 
grupy badanej i kontrolnej. W ich skład wchodzić powinny osoby niespokrewnione, dobrane 
pod względem wieku i płci. Również ważną rolę pełni jak najbardziej dokładne 
sprecyzowanie fenotypu osób biorących udział w badaniach. Istotnym jest też, aby badane 
25
		

/p0026.djvu

			grupy były jednorodne etnicznie, co pozwala na uniknięcie efektu stratyfikacji 
(występowanie z różną częstością alleli poszczególnych polimorfizmów w różnych 
populacjach). Uwzględniając takie ścisłe kryteria doboru osób do badań genetycznych 
można zwiększyć ich rzetelność ograniczając możliwość uzyskania fałszywych pozytywnie 
jak i negatywnie wyników. 
Ze względu na szerokie spektrum niejednorodnych objawów depresji dużą trudność 
w badaniach stanowi definicja fenotypu, który miałby być przedmiotem analizy genetycznej. 
Ponieważ kryteria diagnostyczne ujęte w obowiązujących klasyfikacjach DSM-IV i ICD-10 
nie są wystarczające do opisania takiego fenotypu, dlatego często wyodrębnia się tzw. 
ednofenotypy, czyli biologiczne markery związane z chorobą np. zaburzenia 
neurofizjologiczne, endokrynologiczne, biochemiczne, neuropsychologiczne. W przypadku 
depresji takim endofenotypem może być np. określony wymiar osobowości) (Leboyer 
i wsp.1998). 


W ostatnich latach dużym zainteresowaniem cieszą się badania 
farmakogenetyczne analizujące związek pomiędzy czynnikami genetycznymi, a wynikiem 
leczenia określonym lekiem np. przeciwdepresyjnym (Vogel 1959). Aktualnie najczęściej 
stosowaną metodą badań farmakogenetycznych są badania genów kandydujących. Aby 
wyodrębnić geny kandydujące, które mogą być związane z odpowiedzią na leczenie, 
niezbędna jest analiza farmakologicznego mechanizmu działania leków. Później, przy 
zastosowaniu metod biologii molekularnej, określane są polimorficzne formy wybranego 
genu kandydującego (np. geny kodujące białka receptorów serotoninowych związane 
z działaniem inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny) (Hauser 2006). 


26
		

/p0027.djvu

			1.8.2. Farmakogenetyka: geny kandydujące związane z efektem terapii 
lekami przeciwdepresyjnymi 


Spośród genów kandydujących związanych z układem serotoninergicznym, w badaniach 


farmakogenetycznych istotne wydają się być geny kodujące receptory serotoninowe 


(5HT1-5HT6) oraz transporter serotoniny (5HTT). 


1.8.2.1. Transporter serotoniny (5-HTT) 


Transporter serotoniny jest odpowiedzialny za wychwyt zwrotny serotoniny 


z przestrzeni synaptycznej, odgrywając tym samym istotną rolę w mechanizmie działania 


leków przeciwdepresyjnych - inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (Stahl 


1998). Zbudowany jest on z 630 am inokwasów i należy do błonowych transporterów 


Na+/Cr zależnych (Hoyer i wsp. 2002). Gen kodujący transporter serotoniny (SERT) 


zlokalizowano w chromosomie 17 (17q11.1-17q12) (Ramamoorthy i wsp. 1993). Na 


podstawie badań określono kilka typów polimorfizmu genu SER T, najczęściej badanym jest 


polimorfizm insercyjno-delecyjny polegający na dodaniu lub utracie fragmentu genu 


w promotorze tego genu (ang. serotonin transporter linked polymorphic region 5-HTTLPR). 


W zależności od długości fragmentu tego genu, można wyróżnić allel krótki (allel s) 


charakteryzujący się sekwencją < 44 par zasad, oraz allel długi (allel I) > 44 par zasad. 


Badania Greenberg'a, Helis'a i Lesch'a z połowy lat 90-tych wykazały, że aktywność 


transkrypcyjna allelu s była trzykrotnie mniejsza w stosunku do aktywności transkrypcyjnej 


allelu I (Greenberg i wsp. 1999, Heils i wsp. 1996, 1997, Lesch i wsp. 1996). 


Wyniki prac ostatnich lat wykazują związek polimorfizmu 5-HTTLPR z efektem 


leczenia poszczególnymi lekami przeciwdepresyjnymi. Badacze wskazują na statystycznie 


częstsze występowanie homozygot I/I oraz heterozygot l/s u pacjentów, którzy 


odpowiedzieli na leczenie lekami przeciwdepresyjnymi grupy SSRI: fluwoksaminą 


i paroksetyną (Smeraldi i wsp. 1998, Zanardi i wsp. 2000), oraz częstsze występowanie 


27
		

/p0028.djvu

			allelu s związane z gorszą odpowiedzią na te leki (Zanardri i wsp. 2001). Pollock i wsp. w 
grupie pacjentów otrzymujących paroksetynę lub nortryptylinę, stwierdził zależność 
pomiędzy występowaniem genotypu I/I, a szybszą odpowiedzią na leczenie w grupie osób 
otrzymujących paroksetynę. Podobnej zależności nie obserwował u pacjentów leczonych 
nortryptyliną (Pollock i wsp. 2000). Takie wyniki są sprzeczne z rezultatami wcześniejszych 
badań zaprezentowanymi przez Young'a i wsp., wykazującymi asocjacje pomiędzy 
genotypem I/I, a dobrą odpowiedzią na lek trójpierścieniowy - nortryptylinę (Young i wsp. 
1999) . 


Wiele późniejszych badań potwierdziło asocjacje pomiędzy występowaniem 
genotypu I/I, a dobrą odpowiedzią na leczenie: sertraliną (Durham i wsp. 2003), 
paroksetyną (Murphy i wsp.2003), oraz fluoksetyną (Raush i wsp. 2002). Warto jednak 
zaznaczyć, że badacze azjatyccy nie wykazali w swoich badaniach podobnej zależności. 
Badacze koreańscy wykazali, korelacje pomiędzy genotypem s/s, a pozytywną 
odpowiedzią na leczenie fluoksetyną i paroksetyną (Kim i wsp. 2000), natomiast badacze 
japońscy zaobserwowali związek genotypu s/s z fluwoksaminą (Yoshida i wsp. 2002). 
Interesujące wydają się prace badające nie tylko związek 5HTTLPR z odpowiedzią na 
leczenie, ale i uwzględniające rolę czynników życiowych oraz nasilenia depresji. Istnieją 
badania wykazujące asocjacje pomiędzy krótkimi allelami (s) u pacjentów chorych na 
depresję, u których wykazano zadziałanie czynników stresowych poprzedzających 
wystąpienie epizodu depresji (Mitchell et al 2004). Badania Kendlera i współpracowników, 
wykazały korelację epizodu depresji poprzedzonej wystąpieniem umiarkowanych, mało 
nasilonych czynników stresowych z genotypem s/s (Kendler i wsp. 2005). W tym samym 
roku Gillespie współpracownicy badając interakcje czynników stresowych 
poprzedzających epizod depresji z polimorfizmem 5-HTTLPR u 1206 par bliźniąt wykazali 
negatywne rezultaty (Gillespie et al 2005). 


28
		

/p0029.djvu

			1.8.2.2. Receptor serotoniny 2A (5HT2A) 


Receptor 5HT2A znajduje się głównie w korze, hipokampie, prążkowiu i rdzeniu 
kręgowym (Pazo s i wsp. 1985, Lopez-Gimenez i wsp. 1997). Zbudowany jest z 471 
aminokwasów (Saltzman i wsp. 1991), podobnie jak pozostałe receptory 5HT2 (receptor 
2 B i 2C) aktywuje fosfolipazę C poprzez białka G i prowadzi do akumulacji fosforanów 
inozytolu i jonów wapnia (Sanders-Busch i Canton 1995, Hoyer i wsp. 2002). Badania 
farmakologiczne wskazują na zwiększony wychwyt serotoniny przez receptory 5HT2A 
zarówno w mózgu jak i w płytkach krwi osób, które popełniły samobójstwo (Stanley i wsp. 
1990, Turecki i wsp. 2000, 2003, Du i wsp. 2000). Natomiast na znacznie obniżony poziom 
mRNA 5HT2A w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej i hipokampie u chorych na 
depresję wskazały badania Lopez-Figueroa i współpracowników (Lopez-Figueroa i wsp 
2004). 


Gen kodujący receptor 5HT2A znajduje się na chromosomie 13 (13q14-21) 
i zawiera 3 eksony i 2 introny (Hsieh i wsp. 1990), (Chen i wsp. 1992). W genie tym 
stwierdzono kilka polimorfizmów: 1438 AlG, 1354 C/T, substytucję C/T w kodonie 516 i C/A 
w pozycji 74 (Arranz i wsp. 1995) oraz dwie rzadkie substytucje: His/452/Tyr i Thr/25/Asn 
prowadzące do zmiany aminokwasu w białku (Erdmann i wsp. 1996). 
Najczęściej badany w chorobach afektywnych jest polimorfizm weksonie 
1, polegający na substytucji cytozyny tyminą w 102 pozycji (allele 1 02C/1 02T), który 
uwzględniono w niniejszej pracy. Substytucja 102 T/C nie prowadzi do zmiany 
aminokwasu, ale jest sprzężona z substytucją G/A w pozycji -1438 promotora genu, która 
mogłaby mieć znaczenie funkcjonalne. W badaniach oceniających związek polimorfizmu 
5HTR2A z depresją również uzyskano negatywne rezultaty (Minov i wsp. 2001, Cusin i 
wsp. 2002, Anguelova i wsp. 2003). Du i współpracownicy, badając pacjentów z depresją, 
z tendencjami samobójczymi stwierdzili, częstsze występowanie allelu 102C (Du i wsp. 
2000), chociaż Massat i wsp. (2000) nie potwierdzili tych wyników. 
29
		

/p0030.djvu

			W chorobie afektywnej dwubiegunowej, Vincent i współpracownicy wykazali 


znacząco częstsze występowanie allelu 102C (Vincent i wsp. 1999), jednak inni badacze 


nie potwierdzili tych wyników (Massat i wsp. 2000). 


Mechanizm występowania objawów niepożądanych w przebiegu leczenia 


farmakologicznego depresji (np. zaburzenia snu, zaburzenia ze strony układu 


pokarmowego, zaburzenia seksualne), związany jest z receptorem 5-HT2A (Alda 2001). 
Murphy i współpracownicy opisali związek polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A 


z występowaniem objawów ubocznych w czasie stosowania paroksetyny (Murphy i wsp. 


2003). Zaobserwowano, że u osób charakteryzujących się genotypem C/C częściej 


występowały objawy uboczne, tj dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. 


Uwzględnienie w niniejszej pracy polimorficznych wariantów genu 5HTR2A wydaje się być 


zasadne, gdyż mogą być związane z efektem leczenia farmakologicznego depresji. 


1.8.2.3. Transporter noradrenaliny (NET) 


Spośród genów kandydujących związanych z układem noradrenergicznym, 


przedmiotem zainteresowań badaczy są przede wszystkim geny kodujące: transporter 


noradrenaliny (NET) oraz geny receptorów noradrenergicznych. 


Gen kodujący transporter noradrenaliny jest białkiem znajdującym się 


w chromosomie 16 (16q12) i składa się z 617 aminokwasów. U pacjentów z depresją 


stwierdzono obniżony poziom transportera noradrenaliny w jądrze miejsca sinawego 


(Klimek i wsp. 1997). Zaobserwowano również, że przewlekłe leczenie dezypraminą Ueden 


z najsilniejszych inhibitorów transportera noradrenaliny), powoduje podwyższenie 


poziomów NET mRNA w jądrze miejsca sinawego (Szot i wsp. 1993). Ponieważ 


mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych jest ściśle związany z układem 


noradrenergicznym, nie można wykluczyć związku polimorfizmu genu kodującego NET 


z wynikiem terapii lekami przeciwdepresyjnymi. Dotychczas zbadano jego dwa 


polimorfizmy: 182 T/C oraz 1287 AlG. W niniejszej pracy uwzględniono niefunkcjonalny 
30
		

/p0031.djvu

			(niemy) polimorfizm RFLP, który znajduje się na eksonie 9 i charakteryzuje się substytucją 


adeniny w guaninę w pozycji 1287. 


1.8.2.4. Gen czynnika neurotrafowego pochodzenia mózgowgo (BDNF) 


Gen BONF (ang. Brain-Derived Neurotrophic Factor) jest zlokalizowany w rejonie 


chromosomowym 11 p13 (Maisonpierre i wsp. 1991) i zbudowany jest z ośmiu eksonów 


(7 niekodujących i 1 kodujący). Na matrycy genu może powstawać 7 transkryptów mRNA; 


każdy z nich zawiera jeden z eksonów niekodujących oraz ekson 8 - kodujący (Lu et al. 


2005). W genie BDNF polimorfizm funkcjonalny Val66Met (substytucja guaniny adeniną w 


pozycji 196 sekwencji kodującej), na poziomie białka prowadzi do substytucji w pozycji 66 


aminokwasu waliny, metioniną (CargilI i wsp. 1999). 


Badając poziom białka BONF w surowicy osób zdrowych Lang i wsp. (2004) 


stwierdzili związek pomiędzy obniżonym poziomem BONF, a osobowością o cechach 


depresyjnych (charakteryzująca się wysokim poziomem neurotyzmu) (Lang et al. 2004). 


Potwierdziły to, niedawno przeprowadzone przez ten zespół badawczy, badania 


asocjacyjne wskazujące na związek allelu Val z neurotyzmem i lękiem (Lang et al. 2005). 


Jednak w najnowszych pracach nie obserwowano związku polimorfizmu Val66Met i cech 


osobowości (Tochigi wsp. 2006). Badania asocjacyjne polimorfizmu Val66Met u osób 


zdrowych wskazują na związek polimorfizmu ValNal z wyższym ilorazem inteligencji (Tsai 


2004) oraz ekstrawersją i uzależnieniem od nagrody (RD) u kobiet (Itoh 2004). Wykazano 


również związek pomiędzy polimorfizmem Met/Met a gorszymi wynikami testów 


badających aspekty inteligencji ogólnej u osób starszych (Harris et al. 2006). 


Zaangażowanie BONF w procesy uczenia i pamięci zwróciły uwagę badaczy na możliwość 


powiązania określonego polimorfizmu genu kodującego BONF z poziomem funkcjonowania 


poznawczego w chorobach afektywnych. 


Rybakowski i wsp. badali funkcjonalny polimorfizm Val66Met w powiązaniu z oceną funkcji 


poznawczych w Teście Sortowania Kart Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test - WCST) 
31
		

/p0032.djvu

			u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową (n=54). Wyniki badań wykazały różnice w 
częstości genotypów (81,5% ValNal, 16,7% Val/Met, 1,8% Met/Met). Zaobserwowano 
również, że pacjenci z genotypem ValNal osiągnęli lepsze wyniki w teście WCST 
w porównaniu do pacjentów z genotypem Val/Met (Rybakowski i wsp. 2003). 
W badaniu polimorfizmów powtórzeń dinukleotydowych Val66Met oraz rs988748 
genu BONF przeprowadzonym przez Schumacher i współpracowników, polimorfizmy 
analizowane osobno nie wykazywały asocjacji zarówno z chorobą afektywną 
jednobiegunową, jak również ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową. 
Wykazano jednak asocjację specyficznych haplotypów z chorobą afektywną 
jednobiegunową (Schumacher i wsp. 2005). 
Badania farmakogenetyczne polimorfizmu Val66Met wykazały również trend 
w kierunku częstszego występowania genotypu ValMet u osób, u których stwierdzono 
pozytywny wynik leczenia fluoksetyną (Tsai i wsp. 2003). 


32
		

/p0033.djvu

			Leki przeciwdepresyjne stosowane są w psychiatrii od ponad pół wieku. 
W zależności od mechanizmu działania można wyodrębnić leki (nieselektywne) hamujące 
wychwyt zwrotny monoamin - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), inhibitory 
zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory noradrenaliny i serotoniny 
(SNRI), hamujące aktywność monoaminooksydazy (IMAO), leki wpływające na receptory 
noradrenergiczne i serotoninergiczne, selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny oraz 
inhibitory wychwytu dopaminy (Rzewuska 2003). Badania wykazują, ze w Europie 
przepisywanie leków przeciwdepresyjnych wzrosło z ok. 3.5 mln do 7mln standardowych 
dawek w ciągu dekady (lata 1990-2000), a znaczącą ilość z tych leków stanowiły leki nowej 
generacji (IMS Health 2002). Jednakże pomimo istnienia na rynku coraz to nowych 
preparatów nadal nie można w pełni określić, który z nich będzie skuteczny w leczeniu 
pacjenta (Andreoli i wsp. 2002). Efektywność kuracji przeciwdepresyjnej w wielu badaniach 
przewyższa jedynie o 15% efektywność placebo, a u około 30-40% pacjentów pierwszy 
przepisany lek nie jest w pełni skuteczny. Trudności w leczeniu pogłębia fakt, że 
farmakoterapia obarczona jest występowaniem niepożądanych objawów ubocznych, co 
często wiąże się z odstawieniem leku przez pacjenta i przerwaniem leczenia (Goldberg 
1998). Przy wyborze odpowiedniego leku powinno się zwracać szczególną uwagę na obraz 
kliniczny choroby. Niezbędna jest ocena przebiegu depresji (pierwszy czy kolejny epizod), 
stopień jej nasilenia (lekki, umiarkowany, ciężki) oraz jakość występujących objawów: 
depresja o przebiegu typowym (niemelancholiczna), melancholicznym, depresja "Iękowa", 
atypowa, sezonowa, lub psychotyczna. Czynniki ryzyka, takie jak wiek pacjenta czy 
współwystępowanie chorób somatycznych, istotne są dla doboru leku o bezpiecznym 
profilu, nie są jednak czynnikami predykcyjnymi w ocenie skuteczności leczenia. Przez 
ostatnie 10 lat znaczącym obszarem zainteresowań badaczy zajmujących się leczeniem 
depresji było przekaźnictwo serotoninergiczne. Sądzono, że selektywnie działające leki 
33
		

/p0034.djvu

			nowej generacji, zwiększające aktywność serotoninergiczną przewyższały swoją 
skutecznością oraz lepszą tolerancją klasyczne leki przeciwdepresyjne. Przeprowadzanych 
zostało wiele randomizowanych badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, mających 
na celu porównanie skuteczności tych grup leków. 
Robertson porównywał efektywność fluoksetyny oraz lofepraminy. W badaniu brało udział 
183 pacjentów (n=183), otrzymujących terapeutyczne dawki fluoksetyny lub lofepraminy 
przez 6 tygodni. Wyniki wykazały brak istotnej różnicy pomiędzy skutecznością badanych 
leków (Robertson i wsp. 1994). Nieco później Montgomery porównywał fluoksetynę 
i reboksetynę (n=168) w okresie 8 tygodni (Montgomery 1997), McEntee sertraline 
i nortryptylinę (n=208) podczas 12 tygodni (McEntee i wsp.1995), natomiast Nelson oceniał 
poprawę objawów depresji po podaniu fluoksetyny lub reboksetyny w czasie 8 tygodni 
(Nelson i wsp. 2005). Autorzy tych prac stwierdzili, że pomimo działania badanych leków 
na różne neuroprzekaźniki były one tak samo skuteczne w ogólnej ocenie poprawy 
i ustępowania objawów depresyjnych mierzonych skalą Hamiltona (HAM-D). Escitalopram 
(najbardziej selektywny lek z grupy SSRI) w porównaniu z citalopramem wykazał większą 
skuteczność (skuteczność dawki 10 mg escitalopramu dorównywała dawce 40 mg 
citalopramu) oraz szybszy początek działania (Burke i wsp. 2002). Badania z podwójnie 
ślepą próbą oceniające w czasie 8 tygodni skuteczność escitalopramu względem 
wenlafaksyny wykazały, co najmniej taką samą skuteczność escitalopramu przy znacznie 
mniejszym występowaniu objawów niepożądanych (Bielski 2004). Warto jednak podkreślić, 
że powyższe badania dotyczyły depresji bez podziału na jej poszczególne podtypy czy 
stopień nasilenia. Natomiast badania uwzględniające taki podział, wykazują różnicę 
w efektywności leczenia pomiędzy SSRI a TLPD (parker 2002). U pacjentów z podtypem 
melancholicznym depresji wykazano większą skuteczność nortryptyliny w porównaniu z 
fluoksetyną, zwłaszcza w zakresie poprawy zaburzeń napędu psychoruchowego (Joyce 
i wsp. 2003). Rampello i współpracownicy, porównywali efektywność reboksetyny 
i citalopramu u pacjentów, których głównym zgłaszanym objawem było obniżenie napędu 
34
		

/p0035.djvu

			psychoruchowego. Wyniki wskazywały na większą skuteczność selektywnych inhibitorów 
wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NARI) potwierdzając rolę noradrenaliny w depresji 
melancholicznej (Rampello i wsp. 2004). W innej pracy porównującej skuteczność 
wenlafaksyny (n=79) względem mirtazapiny (n=78) u hospitalizowanych pacjentów 
z podtypem melancholicznym depresji, wykazano przewagę działania mirtazapiny, 
zwłaszcza w zakresie regulacji zaburzeń snu (Guelfi 2001). Badania sugerują, że 
w depresji o typie melancholicznym, leki o "podwójnym" mechanizmie działania 
(selektywne inhibitory noradrenaliny i serotoniny, SNRI) np. wenlafaksyna, są 
skuteczniejsze od leków typu SSRI dając istotnie większy odsetek remisji. Wskazuje to na 
większe znaczenie noradrenaliny w tym podtypie depresji (Guelfi 1995, Malhi 2003). 
W depresji o typie niemelancholicznym objawy takie jak: obniżony nastrój, zaburzenia snu, 
apetytu oraz lęk, wydają się być powiązane głównie ze szlakami serotoninergicznymi 
(Malhi 2005). Ostatnio przez wielu badaczy podkreślana jest również rola innych czynników 
(np. cechy osobowości, czynniki stresowe) mogących mieć nie tylko istotny wpływ na 
przebieg depresji, ale i na skuteczność jej leczenia. 
W niniejszym rozdziale przedstawione zostały wybrane zagadnienia dotyczące 
etiologii, etiopatogenezy oraz genetyki depresji. Prezentowany przegląd badań uwidacznia 
wiele różnic zarówno w ocenie czynników wpływających na obraz choroby jak i 
skuteczności jej leczenia. Niejednoznaczne wyniki badań nie pozwalają na ostateczną 
weryfikację istniejących hipotez choroby. Jednakże zarówno badania biologiczne jak i 
dynamicznie rozwijające się badania z dziedziny genetyki molekularnej mogą odegrać 
istotną rolę w lepszym rozumieniu patogenezy depresji oraz wpłynąć na weryfikację 
koncepcji diagnostycznych. Co więcej, być może w przyszłości wyniki badań genetycznych 
uwzględniające wybrane fenotypy, będą mogły przyczynić się do rozwoju 
psychofarmakologii i pomogą w doborze odpowiedniego leczenia depresji. 


35
		

/p0036.djvu

			Celem pracy jest próba znalezienia czynników, które mogłyby pomóc w 
przewidywaniu skutecznej odpowiedzi na stosowane leki przeciwdepresyjne. 
W związku z tym w pracy poddano analizie określone podtypy depresji, które 
wyodrębniono na podstawie dominujących objawów klinicznych, czynniki psychospołeczne 
oraz genetyczne, przyjmując następujące hipotezy 


1. Lek o działaniu serotoninergicznym (escitalopram) powinien okazać się 
skuteczniejszy niż lek o działaniu noradrenergicznym (nortryptylina) w depresji o typie 
niemelancholicznym. 
2. Lek o działaniu noradrenergicznym (nortryptylina) powinien okazać się 
skuteczniejszy niż lek o działaniu serotoninergicznym (escitalopram) w depresji o typie 
melancholicznym. 
Niezależnie od podziału na podtypy depresji, czynniki psychospołeczne mogą mieć wpływ 
na skuteczność leczenia. Brano pod uwagę: występowanie czynników stresowych w 
ostatnich 6 miesiącach poprzedzających wystąpienie epizodu depresji oraz wymiary 
osobowości wg Roberta Cloningera zakładając, że: 
3. lek o działaniu serotoninergicznym (escitalopram) powinien okazać się 
skuteczniejszy niż lek o działaniu noradrenergicznym (nortryptylina) u osób ze znacznym 
nasileniem czynników stresujących poprzedzających epizod depresyjny. 


36
		

/p0037.djvu

			4. nasilenie objawów depresji powinno być związane z określonymi wymiarami 
osobowości - zwłaszcza z wymiarem "unikania urazów" (HA) oraz istnieje przynajmniej 
jedna cecha temperamentu Ulub charakteru różnicująca w sposób istotny grupę osób z 
dobrą odpowiedzią na lek, od osób z brakiem efektu terapeutycznego. 
5. Odpowiedź na lek przeciwdepresyjny może być również związana z 
polimorfizmem genów układu serotoninergicznego i noradrenergicznego. 
W pracy oceniano polimorfizm genów kodujących: transporter serotoniny - SER T, receptor 
serotoniny 5HT2A, transporter noradrenaliny - NET, czynnik neurotrofowy pochodzenia 
mózgowego - BONF. 


37
		

/p0038.djvu

			Osoby biorące udział w badaniu pochodziły z populacji polskiej, z terenu 
Wielkopolski. Pacjentów rekrutowano z Kliniki Psychiatrii Dorosłych UM w Poznaniu (n=25) 
oraz z Poradni Zdrowia Psychicznego z Województwa Wielkopolskiego (n=70). Wszyscy 
pacjenci uczestniczyli w Badaniu Farmakogenomicznym Leków Przeciwdepresyjnych 
GENDEP (Genome-based Therapeutic Drugs for Depression) i udzielili pisemnej zgody na 
udział w badaniu. Protokół badania został zaakceptowany przez Terenową Komisję 
Etyczną Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. 
W badaniu wzięło udział 95 niespokrewnionych pacjentów (22 mężczyzn i 73 
kobiety) w wieku od 19-68 lat (średnia wieku = 38 lat, SD = 12), z rozpoznaniem epizodu 
depresji niepsychotycznej umiarkowanego i ciężkiego stopnia, spełniających kryteria 
diagnostyczne DSM-IV (Załącznik 1, 2) oraz ICD-10 (Załącznik 3). W analizowanej pracy 
uwzględniano zarówno pierwszy epizod depresji (F32), jak i epizod depresji w przebiegu 
zaburzeń depresyjnych nawracających (F33). Weryfikacje rozpoznania, stan psychiczny 
oraz przebieg choroby oceniano w oparciu o ustrukturalizowany wywiad - SCAN wersja 
2.1 (Schedules for Human Assessment in Neuropsychiatry version 2.1, WHO 1999) oraz 
na podstawie dokumentacji medycznej. 
Czynnikami wykluczającymi z badania były: 1) obecność w wywiadzie choroby 
afektywnej dwubiegunowej, schizofrenii, zaburzeń psychotycznych niezgodnych 
z nastrojem, zaburzeń organicznych lub nadużywanie środków psychoaktywnych, 
2) pobieranie leków przeciwpsychotycznych lub normotymicznych, 3) rozpoznanie depresji 
lekoopornej, 4) obecność ciężkich chorób somatycznych wymagających regularnego 
leczenia np. cukrzyca, nadciśnienie, choroby nerek itd. 5) obciążony wywiad rodzinny 
(u krewnych pierwszego stopnia) chorobą afektywną dwubiegunową lub schizofrenią. 


38
		

/p0039.djvu

			Przed włączeniem pacjenta do badania (tydzień O) przeprowadzono weryfikację 
rozpoznania, a następnie wyodrębniono podtyp depresji za pomocą strukturalizowanego 
wywiadu psychiatrycznego SCAN. Dodatkowo przed rozpoczęciem leczenia wykonano 
Kwestionariusz Temperamentu i Charakteru (TCI-R) oraz Kwestionariusz Stresujących 
Wydarzeń Życiowych (BLEQ). 
W tygodniach: 0,3,6,8, u pacjentów przeprowadzano ocenę nasilenia depresji za 
pomocą trzech skal (Hamilton, Montgomery-Asberg, Beck). Przez cały okres badania 
rejestrowano również występowanie objawów ubocznych. 


4.1.1. Strukturalizowany wywiad psychiatryczny (Scan wersja 2.1) 


SCAN (ang. Schedules for Clinical assesment in Neuropsychiatry) służy do oceny 
zaburzeń psychicznych i aktualnie uważany jest za jedno z najlepszych narzędzi 
diagnostycznych, ponieważ łączy doświadczenie badawcze i kliniczne oraz dostosowany 
jest zarówno do wymogów kryteriów DSM-IV jak i ICD-10. Wyniki badań właściwości 
psychometrycznych SCAN wykazują wysoką rzetelność diagnozy. Wywiad SCAN złożony 
jest z dwóch części, które obejmują całość oceny stanu psychicznego. Pierwsza część 
dotyczy zaburzeń neurotycznych, psychofizjologicznych afektywnych i związanych z 
nadużywaniem substancji psychoaktywnych, druga natomiast zaburzeń psychotycznych. 
Dodatkowo w SCAN znajduje się również sekcja poświęcona zaburzeniom poznawczym, 
afektu, mowy oraz oceny funkcjonowania społecznego (Wing 1996). 


39
		

/p0040.djvu

			4.1.2. Skala depresji Hamiltona (HAM-D) 


Jest to skala stworzona przez Hamiltona w 1960 roku, służąca do diagnostyki i 
oceny nasilenia depresji. Skala ta jest powszechnie wykorzystywana w badaniach do 
oceny skuteczności leków przeciwdepresyjnych. Składa się z 17 punktów o 2-u lub 5-0 
stopniowym nasileniu, ocenianych przez lekarza (Bech 2006). 
Interpretacia wyników : 0-7 - brak zaburzeń depresyjnych, 8-12 - łagodna depresja, 13-17 
- depresja o umiarkowanym nasileniu, 18-29 - depresja ciężka, 30-52 - bardzo ciężka 
depresja. 


4.1.3. Skala depresji Montgomery-Asberg (MADRS) 


Jest to 10-0 punktowy kwestionariusz o sześciostopniowej skali oceny depresji 
wykonywany przez badającego np. lekarza lub psychologa. Dziewięć punktów w skali, 
opiera się na dolegliwościach zgłaszanych przez pacjenta, jeden punkt opiera się na 
obserwacji badającego. Podobnie jak skala depresji Hamiltona, skala MADRS jest często 
stosowana do oceny skuteczności leków przeciwdepresyjnych i oceny poprawy objawów 
depresji. Udowodniono dużą zgodność pomiędzy pomiarami uzyskanymi przy użyciu skali 
MADRS i HAM-D (Montgomery i Asberg 1979). 
Interpretacia wyników : 0-11 - brak zaburzeń depresyjnych, 12-19 - łagodna depresja, 20- 
28 - depresja o umiarkowanym nasileniu, 29-43 - ciężka depresja, 44-60 - bardzo ciężka 
depresja. 


4.1.4. Skala depresji Beck'a (BOI) 


Jest to subiektywna skala samooceny nasilenia depresji, złożona z 21 punktów. 
Przy każdym z pytań istnieje możliwość wyboru jednej z czterech odpowiedzi związanych z 
narastającym nasileniem objawów. 


40
		

/p0041.djvu

			Każdej odpowiedzi przypisuje się punktację: 0,1,2 lub 3. Ta popularna skala ma 


swoje zastosowanie do oceny subiektywnych objawów depresyjnych pacjenta w 


codziennej praktyce lekarskiej oraz do monitorowania postępów leczenia (Beck 1961). 


Interpretacia wyników : 0-11 - brak zaburzeń depresyjnych, 12-26 - łagodna depresja, 27- 


49 - depresja umiarkowana, 50-63 - depresja ciężka. 


4.1.5. Krótki kwestionariusz stresujących wydarzeń życiowych (BLEQ) 


Krótki kwestionariusz stresujących wydarzeń życiowych (ang. Brief life events 


questionnaire, BLEQ) jest subiektywnym kwestionariuszem oceny stresujących wydarzeń, 


które miały miejsce w ostatnich sześciu miesiącach. Składa się z 12 punktów, podzielonych 


dodatkowo na dwa podpunkty: pierwszy dotyczy stwierdzenia zaistnienia niekorzystnego 


zdarzenia (punktacja odpowiednio: nie=O, tak=1); drugi - określa jego nasilenie (bardzo 


poważne=2, średnio poważne=1, nie tak poważne=O). Pięć punktów dotyczy wydarzeń 


interpersonalnych (trudności w związku, małżeństwie; problemy z bliskim przyjacielem, 


rodziną, lub sąsiadem; zwolnienie z pracy; poszukiwanie pracy przez dłuższy okres czasu). 


Kolejne siedem punktów dotyczy innych niż interpersonalne czynników (poważna choroba; 


poważna choroba, krzywda u kogoś z bliskich; śmierć kogoś bliskiego, poważny kryzys 


finansowy; problemy z policją lub prawem; strata czegoś wartościowego). Do stwierdzenia 


poważnych wydarzeń stresujących wymagane jest wystąpienie przynajmniej dwóch 


stresujących wydarzeń życiowych, o co najmniej średnim nasileniu (LE 2:6) (Brugha i wsp. 


1985) . 


4.1.6. Kwestionariusz Temperamentu i Charakteru Roberta Cloningera 
(TCI-R) 


Kwestionariusz ten jest modyfikacją dotychczas stosowanego kwestionariusza 


temperamentu i charakteru TCI (ang. Temperament and Charakter Inventory). Ostatnio 


Robert Cloninger, bazując na 10 latach obserwacji zastosowania kwestionariusza TCI, 
41
		

/p0042.djvu

			zaproponował jego nową wersję nazwaną TCI-R (ang. Temperament and Charakter 
Inventory - Revised). Składa się z 240 pytań dotyczących określonych wymiarów 
osobowości takich jak: "zapotrzebowanie na stymulację" (novelty seeking, [NS] - 35 pytań), 
które definiuje się jako tendencje do aktywnego reagowania na bodźce. "unikanie 
przykrości" (urazów) (harm avoidance, [HA] - 33 pytania) oznacza tendencję do 
zahamowania działań w odpowiedzi na negatywne bodźce. "uzależnienie od nagrody" 
(reward dependance, [RD] - 30 pytań) określane jako skłonność do podtrzymania 
zachowania w odpowiedzi na wzmożenia pozytywne. "wytrwałość" (persistance, [P] - 35 
pytań) to zdolność do podtrzymywania aktywności. "samoukierunkowanie" (self- 
directedness, [SD] - 40 pytań) odnosi się do zdolności kontrolowania, regulowania i 
dostosowywania własnego zachowania do sytuacji). "zdolność do współpracy" 
(cooperativness, [C] - 36 pytań), to umiejętność identyfikacji i akceptacji zachowań innych 
osób. Natomiast "zdolność do samorealizacji" (self-transcendence, [ST] - 26 pytań) określa 
poczucie, że jest się częścią wszechświata, co wiąże się z odczuwaniem duchowości. 
Dodatkowe 5 pytań zawartych w kwestionariuszu ma charakter sprawdzający rzetelność 
odpowiedzi. 
Badania nad rzetelnością skali TCI wykazały, że siedem wymiarów osobowości w 
sposób wiarygodny i niezależny od siebie charakteryzuje poszczególne jednostki 
(Cloninger 1994). Tłumaczenie i walidację polskiej wersji TCI przeprowadzono w 2001 
roku, wykazując rzetelność wszystkich głównych skal w polskiej wersji kwestionariusza 
(Zakrzewska i wsp. 2001). Polską wersję zmodyfikowanego kwestionariusza TCI (TCI-R) 
na potrzeby badania GENDEP, przygotowała profesor Elżbieta Hornowska z Uniwersytetu 
im. Adama Mickiewicza. Główną różnicą w nowej skali TCI-R jest zmiana systemu 
punktowania odpowiedzi; obecne w TCI odpowiedzi "tak" / "nie" zastąpiono pięciopunktową 
skalą, co ma na celu zwiększenie czułości skali. 


42
		

/p0043.djvu

			4.2.1. Escitalopram 


Escitalopram jest farmakologicznie aktywnym S-enancjomerem citalopramu. Należy 
do grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) 
i odpowiedzialny jest za niemal cały zakres wychwytu serotoniny (Murdoch i Keam 2005). 
Lek ten został wprowadzony do lecznictwa w Szwecji w 2001 roku, w Polsce 
zarejestrowany jest od 2004 roku. Aktualnie, escitalopram jest najbardziej selektywnym 
z dostępnych leków typu SSRI, ponieważ nie wpływa on na wychwyt noradrenaliny ani 
dopaminy. Jego główne wskazania terapeutyczne dotyczą zaburzeń depresyjnych 
o różnym stopniu nasilenia oraz zespołu lęku napadowego. 
Escitalopram wykazuje korzystne właściwości farmakokinetyczne. Lek dobrze się 
wchłania z przewodu pokarmowego, a swoje maksymalne stężenie w surowicy osiąga 3-4 
godziny po podaniu. Metabolizowany jest w wątrobie przy użyciu enzymów cytochromu 
P-450: CYP2D6, CYP2C 19 i CYP3A4. Wydalany jest głównie przez nerki. 
Wyniki badań wykazały dobrą tolerancję na escitalopram. Objawy niepożądane 
występujące częściej niż po podaniu placebo to: nudności, bóle głowy, zaburzenia snu, 
zaburzenia ejakulacji, biegunki, suchość w ustach i senność. 
Okres półtrwania leku wynosi ok. 30 godzin, co umożliwia podawanie go w jednej 
dobowej dawce. Dawka terapeutyczna wynosi 10-20 mg/d (20 mg/d escitalopramu 
odpowiada 40 mg/d citalopramu) (Rybakowski 2004). 


43
		

/p0044.djvu

			4.2.2. Nortryptylina 


Nortryptylina jest metabolitem amitryptyliny i należy do klasy trójpierścieniowych 
leków przeciwdepresyjnych, silniej wpływających na przekaźnictwo noradrenergiczne niż 
serotoninergiczne. W Polsce lek ten zarejestrowany jest od wielu lat, a jego główne 
wskazania terapeutyczne dotyczą zaburzeń depresyjnych oraz moczenia nocnego u dzieci. 
U dzieci (w małych dawkach) może być stosowana od 7 roku życia. Nortryptylina jest 
lekiem o wielokrotnie potwierdzonej skuteczności w leczeniu epizodów depresji o różnym 
nasileniu. 


Notrtyptylina swoje maksymalne stężenie we krwi osiąga w czasie 8-24 h po 
podaniu. Metabolizowana jest w wątrobie, a wydalana przez nerki. 
Główne działania niepożądane są zbliżone do objawów ubocznych obserwowanych 
podczas stosowania trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (TCA). W porównaniu do 
amitryptyliny ma ona słabsze działanie sedatywne, antycholinergiczne i kardiotoksyczne. 
Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi są: suchość w ustach, zaparcia, 
zatrzymanie moczu, ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego, tachykardia, mogą wystąpić 
zaburzenia rytmu serca. 


Okres półtrwania nortryptyliny wynosi 18-96h. Zalecane jest podawania leku 
w dwóch dawkach podzielonych (rano i wieczorem). Stosowana dawka dobowa wynosi 
średnio 100-150mg/d, przy czym minimalna dawka to 30mg/d, natomiast maksymalna 
wynosi 200m g/d (Taylor 2005). 


44
		

/p0045.djvu

			Badania genetyczne przeprowadzono w Pracowni Diagnostyki Laboratoryjnej i 


Genetycznej Katedry Psychiatrii UM w Poznaniu (kierownik prof. dr hab. Joanna 


Twarowska-Hauser) 


4.3.1. Izolacja DNA z krwi obwodowej (metoda wysalania wg Millera i 
wsp. 1988) 


· Od pacjentów pobierano 10 mi obwodowej krwi żylnej do probówek z antykoagulantem 


(EDT A). 


· Pobraną krew przenoszono do sterylnych probówek o pojemności 50 mi i dodano 30 mi 


buforu do lizy o temp. 4°C. 


· Wymieszaną w probówce krew z buforem do lizy pozostawiono w lodzie na 30 minut, 


mieszając co 10min. 


· Próby wirowano 18 min. w temp. 4°C, przy 2,5 tys. obrotów na minutę (RPM) 


· Po zwirowaniu usuwano supernatant, a do osadu dodano 10 mi buforu do lizy o temp. 


4°C. Próby wytrząsano kilka sekund tak by powstała zawiesina. 


· Próby ponownie zwirowano w temp. 4°C, przy 2,5 tys. RPM, przez 10 minut. 


· Wirowanie powtarzano 3-5 razy z każdorazowym dodaniem świeżego buforu do lizy, aż 


do uzyskania jasnego osadu. 


· Do osadu dodano 5 mi buforu SE i wytrząsano kilka sekund a następnie dodano 500 f.!1 


10 % SDS i 32 f.!1 proteinazy K (o stężeniu 10 mg/mi) 


· Delikatnie wymieszano zawartość probówek 


· Próby umieszczono w cieplarce w temp. 55°C na 18 godzin 


· Po wyjęciu z cieplarki do prób dodano po 1,5 mi 5 M NaCI i energicznie mieszano 


mikrowytrząsarką przez 15s. 


· Próby wirowano w temp. 19°C, przez 15 minut przy 3,6 tys. RPM. 


45
		

/p0046.djvu

			· Do prób dodano 750 f.!1 SM NaCI i energicznie mieszano przez 15 s. 
· Próby wirowano w temp. pokojowej przez 10min. przy 3,6 tys. RPM. 
· Trzecie wirowanie przeprowadzono jw., bez dodawania NaCI. 
· Supernatant przeniesiono do nowych probówek. 
· Wytrącano DNA dodając 1 objętość 100% izopropanolu i lekko mieszając. 
· Wytrącony DNA przenoszono do 1,5 mi probówek eppendorfa i przemywano 
dwukrotnie 1 mi 70 % etanolu. Po każdym przemyciu wirowano probówki w temp. 
pokojowej przez 5 min (pierwsze wirowanie) oraz przez 2 minuty (drugie wirowanie) 
przy 9 tys. RPM 
· Delikatnie wylano etanol, pozostawiając wytrącony DNA na dnie probówki. 
· Odparowano pozostałości etanolu w cieplarko-suszarce, w temp. 37°C przez około 
1 godzinę, a następnie osad DNA rozpuszczono w 500 f.!1 sterylnej wody. 


4.3.2. Łańcuchowa reakcja polimeryzacji (PCR) 


Łańcuchowa reakcja polimeryzacji (ang. polymerase chain reaction - PCR) została 
opisana przez Saiki i wsp. w 1985 roku i zmodyfikowana w 1986 przez Mullisa. Metoda ta 
pozwala w czasie około dwóch godzin powielić miliony razy wybrany fragment DNA, 
znajdujący się pomiędzy parą starterów. Jest to reakcja szybka, wydajna i naśladująca 
naturalny proces replikacji, zachodzący w żywych komórkach. W reakcji amplifikacji 
wykorzystywane są różne termostabilne polimerazy DNA pochodzące z organizmów 
ekstremofilnych. Reakcja składa się z trzech etapów, powtarzanych cyklicznie 30-35 razy. 
Pierwszy etap - denaturacja - polega na termicznym stopieniu dwuniciowej struktury DNA, 
poprzez inkubację mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 94-98°C. W drugim etapie 
(przyłączania starterów) - do zdenaturowanej matrycy Uednoniciowego DNA) hybrydyzują 
odcinki starterowe. Temperatura tego etapu mieści się zwykle w granicach od 50 do 70°C i 
zależy od długości i sekwencji starterów oraz od stopnia ich komplementarności z matrycą. 
W trzecim etapie - elongacji, tj. wydłużaniu starterów dochodzi do reakcji enzymatycznej, 
46
		

/p0047.djvu

			w której polimeraza dobudowuje do starterów nukleotydy komplementarnie do matrycy. 
Elongacja zachodzi zwykle w temperaturze 72°C, a powstałe w każdym cyklu produkty 
służą w kolejnych jako matryce (Mullis i wsp. 1986) 


4.3.3. Elektroforeza w żelu agarozowym 


Do elektroforezy używano żelu o stężeniu agarozy w granicach 1 %-3,25% 
w zależności od oczekiwanej długości analizowanych fragmentów. Elektroforezę 
prowadzono przy napięciu 80-120 V. Żele zanurzone były w buforze 1* TBE. Do żelu 
dodawano 0,5 f.!1 bromku etydyny na 10 mi roztworu dla detekcji rozdzielonych fragmentów 
DNA, przy świetle UV o długości fali 260 nm. Czas trwania elektroforezy wynosi 1-3,5 
godziny. 


4.3.4. Analiza PCR - RFLP 


Metoda badania polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (ang. restriction 
fragments length polymorphism - RFLP) została opisana przez Grodzicker i wsp. w 1975 
roku. Polega ona na analizie wielkości fragmentów DNA powstających wskutek trawienia 
enzymami restrykcyjnymi z grupy endonukleaz. Enzymy te przecinają DNA w ściśle 
określonych miejscach o charakterystycznej sekwencji nukleotydowej. W zależności od 
liczby miejsc restrykcyjnych i odległości między nimi uzyskujemy odpowiednią liczbę 
fragmentów DNA o określonej wielkości. Zastosowanie RFLP umożliwia analizę 
polimorfizmu badanego DNA, a pośrednio wykrycie mutacji, jeśli powoduje ona powstanie 
nowego miejsca restrykcyjnego lub utratę wcześniej istniejącego. Można w ten sposób 
również rozróżnić allele danego genu. Rozmiar fragmentów DNA powstałych po "trawieniu" 
enzymem restrykcyjnym określa się na podstawie rozdziału elektroforetycznego w żelach 
agarozowych lub poliakryloamidowych w obecności markerów wielkości (Grodzicker i wsp. 
1975) . 


47
		

/p0048.djvu

			4.3.5. Analiza PCR - VNTR 


Polimorfizm zmiennej liczby tandemowych powtórzeń - (ang. variable number of 
tandem repeats - VNTR) polega na występowaniu w genomie sekwencji zawierających 
powtórzone motywy o wielkości od 9 do 100 par zasad. Liczba takich powtórzeń może się 
wahać od kilku do kilkuset, co pozwala na wyróżnienie różnych alleli badanego genu. 
Technika PCR-VNTR polega na amplifikacji metodą PCR odcinka DNA zawierającego taki 
wielokrotnie powtórzony motyw. Rozdział uzyskanych produktów PCR w żelach 
agarozowych lub poliakryloamidowych w obecności markerów wielkości lub specyficznego 
markera (zawierającej allele o różnej ilości powtórzeń) pozwala na określenie genotypu 
(Tautz i wsp. 1993). 


48
		

/p0049.djvu

			4.4.1. Gen transportera noradrenaliny NET - polimońizm 1287A1G 


Polimorfizm genu NET, znajdujący się weksonie 9, polega na substytucji adeniny w 


guaninę w pozycji 1287. Polimorfizm tego genu analizowano metodą PCR - RFLP. 


Amplifikację polimorficznego fragmentu genu NET wykonano przy użyciu starterów 


opisanych przez Jonsson i wsp. (1998). Genotypy określono na podstawie wyników 


rozdziału elektroforetycznego. Allel A (nietrawiony) charakteryzuje się obecnością 


fragmentu 97 pz, natomiast allel G: 76 pz i 21 pz (niewidoczny w żelu). Dodatkowo obecne 


są zawsze prążki stałe o wielkości 31 pz i 113 pz (Jonsson i wsp. 1998). 


Polimorfizm RFLP (1287A1G) genu NET 


Gene 
Ruller 
50 pz DNA 
Ladder 


1031 pz 


600 pz 
500 pz 
400 pz 


300 pz 
250 pz 
200 pz 
150 pz 
131 pz 
97pz 
76 pz 
21 pz 


AlA 


A/G 


G/G 


49
		

/p0050.djvu

			4.5.1. Gen receptora serotoniny 5HTR2A - polimońizm 102T/C 


W niniejszej pracy badano polimorfizm genu 5HTR2A charakteryzujący się 
substytucją T/C, w pozycji 102. Substytucja cytozyną powoduje powstanie miejsca 
restrykcyjnego rozpoznawanego przez enzym Hpall. Polimorfizm T102C genu 5HTR2A 
analizowano metodą PCR-RFLP. Amplifikacji poddano rejon eksonu 1 genu 5HTR2A przy 
użyciu starterów opisanych przez Du i wsp. (2000). 
Genotypy określano na podstawie wyników rozdziału elektroforetycznego. 
W przypadku braku polimorficznego miejsca restrykcyjnego dla Hpall stwierdza się 
obecność nietrawionego fragmentu o długości 410 par zasad (allel T), natomiast w 
obecności polimorficznego miejsca restrykcyjnego powstają 2 fragmenty DNA o 
długościach 248 pzi 162 pz (allel C). 


Polimorfizm T102C genu 5HTR2A 


50
		

/p0051.djvu

			4.5.2.Gen transportera serotoniny 5HTTLPR - polimońizm ins/del 


Badany polimorfizm ins/del genu 5-HTTLPR charakteryzuje się insercją/delecją 44 


par zasad w promotorowym regionie genu, zawierającym powtórzone motywy o wielkości 


6-8 par zasad. Analizy dokonano metodą PCR-VNTR. Amplifikacji metodą PCR poddano 


5'UTR genu przy użyciu starterów opisanych przez Stoltenberg i wsp. (2002). 


Genotypy określano na podstawie wyników rozdziału elektroforetycznego 


w obecności markerów mas DNA. Uzyskano produkty PCR o wielkości 406 par zasad 


(allel s), lub 450 par zasad (allell). 


Polimorfizm 5-HTTLPR genu SERT 


O'Ragne 
Ruler 


sil III sls 


450 pz 
406 pz 


51
		

/p0052.djvu

			4.6.1. Gen czynnika neurotofowego pochodzenia mózgowego BDNF - 
polimońizm Val66Met 


Badany polimorfizm genu BONF znajduje się w pozycji 198 sekwencji kodującej. 


Jest to polimorfizm polegający na substytucji adeniny guaniną (AlG), co na poziomie białka 


powoduje zamianę aminokwasu waliny (Val) na metioninę (Met). Uzyskany produkt PCR 


o wielkości 197 pz poddano analizie restrykcyjnej. Produkty rozdzielano w 2.5% żelu 


agarozowym . 


Na podstawie wielkości fragmentów DNA po rozdziale elektroforetycznym określono 


genotypy. Allel Val (G) identyfikowano na podstawie obecności prążków DNA o wielkości 


124 i 73 pz; allel Met (A) charakteryzował się obecnością produktu PCR nie ulegającemu 


trawieniu restrykcyjnemu. 


Polimorfizm Val66Met (A198G) genu BDNF. 


Val 
Val 


Met 


200pz 
150pz 


197p 
124p 
73pz 


52
		

/p0053.djvu

			Obliczenia statystyczne przeprowadzone zostały przy zastosowaniu pakietu 


statystycznego SPSS 12 oraz programu STATISTICA. Analizę wyników przeprowadzono 


przy użyciu: 


l. Korelacji rang Spearmana: 


- metodę tę stosuje się do badania zależności pomiędzy cechami ilościowymi w 


przypadku niewielkiej liczby obserwacji (n<30) 


- stosuje się ją również do opisu siły współzależności cech jakościowych 


wówczas, gdy istnieje możliwość uporządkowania empirycznych wartości cechy 


w określonej kolejności (przedstawienie na skali porządkowej). 


Wartość współczynnika obliczono na podstawie wzoru: 


6Id;2 
r - 1- Gdzie: d. - różnice pomiędzy rangami odpowiadających sobie wartości zmiennej 
s- n(n 2 -1)' l 


zależnej i niezależnej, n - liczba obserwacji. 


Współczynnik przyjmuje wartości z przedziału od -1 do +1. Znak świadczy o kierunku 


zależności (znak "+" wskazuje na istnienie zależności dodatniej, tzn. wzrostowi wartości 


zmiennej objaśniającej towarzyszy wzrost wartości zmiennej objaśnianej). Im wartość 


bezwzględna współczynnika korelacji jest bliższa jedności, tym korelacja pomiędzy 


badanymi cechami jest silniejsza. Na podstawie obliczonej wartości współczynnika 


korelacji na podstawie próby możemy zweryfikować (za pomocą testów statystycznych), 


czy ta zależność jest istotna w całej populacji. Do weryfikacji służy statystyka t (gdy n< 10) 


lub statystyka z (gdy n>=10). 


53
		

/p0054.djvu

			2. Do weryfikacji niezależności cech jakościowych zastosowano test X2 Pearsona zgodnie 


z hipotezą: 1) nie istnieje zależność pomiędzy zmienną objaśniającą a objaśnianą, 2) 


istnieje zależność pomiędzy zmienną objaśniającą a objaśnianą. 


Wartość statystyki obliczono według wzoru: 


2 ,,(n-n)2 
X = L.. l Ą l , Gdzie: ni - liczebności empiryczne, ni - liczebności teoretyczne (obliczone na 
n 
l 


podstawie liczebności empirycznych). 


3. Do zbadania czy istnieją różnice pomiędzy średnimi zastosowany został klasyczny test 


dla dwóch średnich, przy założeniu hipotezy: 1) nie istnieje różnica pomiędzy średnią A 


i średnią B, 2) istnieją różnice pomiędzy średnimi A i B. 


W zależności od liczebności stosujemy "test t" (gdy liczebność prób < 30) lub "test z" 


Statystyka t ma postać: t = 


x -x 
I 2 , Statystka z : z = 
n l s l 2 +n2s
 ( 
+
 ) 
nI + n 2 - 2 nI n 2 


XI -x 2 
S2 S2 
---ł-+2 
nI n 2 


4. Do zbadania czy istnieją różnice we wskaźnikach struktury odpowiedzi na lek A lub B 


zastosowany został test dla dwóch wskaźników struktury, który ma postać: 


PI - P2 . 
Z = 
 gdzie: PI' P2 
])(1- ])) 
n 


k ' . k . t kt dl 1 . 2 ' b ( -PI + P 2 ) ( nI n 2 ) 
- ws aznl I s ru ury a I pro y: P = , n = . 
2 nI + n 2 


Ze względu na zastosowanie w niniejszej pracy pakietu STATISTIKA do wszystkich 


obliczeń (przy weryfikacji testów istotności) posłużono się p - wartością. Dla analiz 


statystycznych jako znaczący poziom istotności (p) przyjęto wartości poniżej 0,05. 


54
		

/p0055.djvu

			Analizę rozkładu częstości genotypów przeprowadzono za pomocą pakietu 
statystycznego Statistica v. 7.1, stosując test X2 Pearsona, natomiast analizę rozkładu 
częstości alleli - z wykorzystaniem testu dokładnego prawdopodobieństwa Fishera. 
W przypadku grup o liczebności mniejszej niż 5, zastosowano test dokładnego 
prawdopodobieństwa Fishera-Frimana-Haltona. 
Zgodność rozkładu genotypów z prawem Hardy'ego-Weinberga analizowano przy 
użyciu programu "Utility programs For Analysis Of Genetic Linkage" (Copyright @ 1988 J. 
Ott). Wartość p > 0,05 oznacza zgodność z prawem równowagi Hardy'ego-Weinberga. 


55
		

/p0056.djvu

			Za pomocą programu "generand2" (udostępnionego przez konsorcjum GENDEP) pacjenci 


zostali podzieleni w sposób losowy na dwie grupy: 


A) pacjenci otrzymujący lek serotoninergiczny - escitalopram w dawkach 


terapeutycznych od 10-20mg/d 


B) pacjenci otrzymujący lek noradrenergiczny - nortryptylina w dawkach 


terapeutycznych od 75-150mg/d 


Tabela nr 2. Rozkład liczebności z podziałem na płeć w wydzielonych podgrupach pacjentów 


Escitalopram 
n=55 


Nortryptylina 
n=40 


Kobiety 
n=73 
Mężczyźni 
n=22 


40 
(42,11%) 
15 
(15,78%) 


33 
(34,74%) 
7 
(7,37%) 


W badaniu wzięło udział 95 pacjentów, z czego 78 osób (82,10%) ukończyło 


terapię, a 17 osób (17,90%) przerwało badanie. Wśród osób, którzy przerwali terapię 


sześciu pacjentów pobierało escitalopram (35,29%), a jedenaście noradrenalinę (64,71 %). 


Głównym powodem przerwania badania były objawy uboczne (przy braku klinicznej 


poprawy) ściśle związane z przyjmowanym lekiem (escitalopramem lub nortryptyliną) oraz 


pogorszenie stanu psychicznego związanego z nasileniem objawów depresji. Pacjentów 


tych zaliczono do grupy z brakiem odpowiedzi na lek (ang. nonreponders). 


Charakterystyka przyczyn przerwania terapii przeciwdepresyjnej oraz liczebność w 


poszczególnych grupach pacjentów została przedstawiona w tabeli nr 3. 


56
		

/p0057.djvu

			Tabela nr 3. Charakterystyka oraz liczebność pacjentów, którzy przerwali terapię przeciwdepresyjną 


Escitalopram 


Nortryptyl i na 


Obajwy niepożądane 


3 


9 


Nasilenie objawów depresji 


3 


2 


Szczegółowa charakterystyka objawów ubocznych występujących podczas leczenia 


escitalopramem i nortryptyliną, została przedstawiona na wykresie nr 1. 


Wykres nr 1. Przyczyny przerwania terapii przeciwdepresyjnej w całej badanej grupie 


zaparcia 


. Nortryptylina 
. Escitalopram 


pogorszenie stanu 
psychicznego 


reakcja 
uczuleni owa 


suchość w ustach 


przyrost masy ciała 


ból głowy 


o 


2 


3 


4 


5 


Ilość pacjentów 


W przypadku terapii escitalopramem najczęstszym objawem ubocznym był 


uporczywy ból głowy, natomiast przy nortryptylinie: przyrost masy ciała oraz suchość w 


ustach. Wszystkie z wyżej wymienionych objawów były przez pacjentów określane jako 


"bardzo nasilone". 


57
		

/p0058.djvu

			Nasilenie depresji oceniano przed włączeniem do badania w tygodniu O - oraz 


kolejno w 3, 6 i 8 tygodniu, w oparciu o skalę samooceny depresji Becka (BDI), skalę 


depresji Hamiltona (HAMD) oraz skalę depresji Montgomery-Asberg (MADRS). 


Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach w tygodniu O, 3, 6 i 8 zostały przedstawione w 


postaci średnich wartości w tabelach nr 4, 5, 6, 7 oraz na wykresie nr 2 i 3. 


Tabela nr 4. Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu O 


ESCIT ALOPRAM NORTRYPTYLlNA 
Wyniki skal w n=55 n=40 
tygodniu O Średnia wartość SD Średnia wartość SD 
HAMD 25,34 4,70 24,57 6,18 
MADRS 31,58 6,63 30,70 8,43 
BECK 31,64 8,46 32,40 9,24 


Tabela nr 5. Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 3 


ESCIT ALOPRAM NORTRYPTYLlNA 
Wyniki skal w n=53 N=36 
tygodniu 3 Średnia wartość SD Średnia wartość SD 
HAMD 16,17 8,04 15,50 8,05 
MADRS 21,07 9,88 18,77 9,60 
BECK 21,72 10,90 21,08 12,13 


Skróty użyte w tabelach: SD - odchylenie standardowe, HAMD - skala Hamiltona, MADRS - skala 
Montgomery-Asberg, BECK - skala samooceny Becka. 


58
		

/p0059.djvu

			Tabela nr 6. Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 6 


ESCIT ALOPRAM NORTRYPTYLlNA 
Wyniki skal w n=53 N=31 
tygodniu 6 Średnia wartość SD Średnia wartośc SD 
HAMD 12,60 7,95 10,06 7,05 
MADRS 15,41 9,61 12,97 7,89 
BECK 17,47 10,86 14,39 8,67 


Tabela nr 7. Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 8 


N=78 
ESCIT ALOPRAM NORTRYPTYLlNA 
Wyniki skal w n=49 n=29 
tygodniu 8 Średnia wartość SD Średnia wartość SD 
HAMD 9,61 6,83 9,31 6,43 
MADRS 12,02 9,26 11,41 6,58 
BECK 14,55 11,44 14,27 9,26 


Skróty użyte w tabelach: SD - odchylenie standardowe, HAMD - skala Hamiltona, MADRS - skala 
Montgomery-Asberg, BECK - skala samooceny Becka. 


Przedstawione średnie wartości wyników otrzymanych w kolejnych tygodniach 


leczenia skalami HAMD, MADRS, BECK, wykazują wyraźne podobieństwo zarówno w 


grupie pacjentów leczonych escitalopramem jak i nortryptyliną. Wartości uzyskane w 


tygodniu O, świadczą o zbliżonym nasileniu depresji w obu podgrupach pacjentów. 


59
		

/p0060.djvu

			Wykres nr 2. Nasilenie depresji w poszczególnych tygodniach leczenia mierzone skalami: HAMO, 
MAORS i BECK, w grupie osób leczonych escitalopramem. 


35 
30 
25 
20 
15 
10 
5 
O 


ESCITALOPRAM 


-+-- HAMD 
_MADRS 
---+- BECK 


O 


3 


6 


8 


tygodnie leczenia 


Wykres nr 3. Nasilenie depresji w poszczególnych tygodniach leczenia mierzone skalami: HAMO, 
MAORS i BECK, w grupie osób leczonych nortryptyliną 


35 
30 
25 
20 
15 
10 
5 
O 


NORTRYPTYLlNA 


-+-- HAMD 
_MADRS 
---+- BECK 


O 


3 


6 


8 


tygodnie leczenia 


Skróty użyte w wykresach: HAMD - skala Hamiltona, MADRS - skala Montgomery-Asberg, BECK - skala 
samooceny Becka. 


60
		

/p0061.djvu

			Celem stwierdzenia rzetelności skal oceniających nasilenie objawów depresyjnych 


przeprowadzono analizę korelacji otrzymanych wyników w odpowiednich skalach: 


Hamiltona (HAMD), Montgomery-Asberg (MADRS) i skalą samooceny Becka. 


Uzyskano następujące rezultaty przedstawione w tabeli nr 8. 


Tabela nr 8. Analiza korelacji wyników skal w poszczególnych tygodniach leczenia 
TYDZIEŃ O TYDZIEŃ 3 
N=95 HAMD MADRS BECK n=88 HAMD MADRS BECK 
HAMD 1.0000 .7525 .6262 HAMD 1.0000 .9236 .7883 
P=.OOO p=.OOO p=O.OO P=O.OO 
MADRS .7525 1.0000 .5670 MADRS .9236 1.0000 .7964 
p=.OOO p=.OOO P=O.OO P=O.OO 
BECK .6262 .5670 1.0000 BECK .7883 .7964 1.0000 
p=.OOO p=.OOO P=O.OO p=O.OO 


TYDZIEŃ 6 TYDZIEŃ 8 
N=84 HAMD MADRS BECK n=78 HAMD MADRS BECK 
HAMD 1.0000 .9536 .8263 HAMD 1.0000 .9440 .8320 
p=O.OO p=O.OO p=O.OO P=O.OO 
MADRS .9536 1.0000 .8659 MADRS .9440 1.0000 .8620 
P=O.OO p=O.OO p=O.OO P=O.OO 
BECK .8263 .8659 1.0000 BECK .8320 .8620 1.0000 
P=O.OO p=O.OO p=O.OO p=O.OO 


* Współczynnik korelacji Pearsona, Oznaczone współczynniki korelacji są istotne z p < 0,05 


Skróty użyte w tabelach: HAMD - skala Hamiltona, MADRS - skala Montgomery-Asberg, BECK - skala 
samooceny Becka. 


61
		

/p0062.djvu

			W analizie korelacji skal użytych do oceny nasilenia objawów depresyjnych, 
stwierdzono istotny statystycznie współczynnik korelacji (p<0,05) we wszystkich trzech 
skalach (HAMD, MADRS, BECK) z wyraźną silną zależnością pomiędzy skalami: HAMD 
i MADRS, oraz nieco słabszą korelacją ze skalą samooceny Beck'a. W kolejnych 
tygodniach oceny klinicznej obserwowane zależności pomiędzy skalami były silniej 
zaznaczone - co świadczyć może, że wraz ze zmniejszaniem się ilości i nasilenia 
ocenianych objawów zwiększa się rzetelność oceny klinicznej. 
Ze względu na stwierdzoną silną zależność pomiędzy skalami HAMD i MADRS 
w 8 tygodniu, do dalszych analiz w niniejszej pracy wybrano wartości skali Hamiltona. 


62
		

/p0063.djvu

			Na podstawie oceny klinicznej skali Hamiltona (HAMD), w tygodniu 8 w stosunku do 


tygodnia O, wyodrębniono następujące podgrupy pacjentów: 


A) pacjenci z odpowiedzią na leczenie (ang. responders) 


poprawa;::: 50% w skali HAMD 


B) pacjenci z brakiem odpowiedzi na lek (ang. non-responders) 


Pacjenci z ::::; 50% poprawą w skali HAMD oraz osoby, które przerwały terapię z 
powodu objawów niepożądanych tzw. SAE (ang. Serious Adverse Event) 


Rozkład liczebności pacjentów z uwzględnieniem podgrup przedstawiono w tabeli nr 9. 


Tabela nr 9. Rozkład liczebności w całej grupie oraz w wydzielonych podgrupach pacjentów z 
odpowiedzią i brakiem odpowiedzi na lek w 8 tygodniu leczenia. 


Escitalopram i 
Nortryptylina 


n=95 


Odpowiedź na leczenie 
(HAMD;<:50% po 8 tyg. leczenia) 


38 
(69,00%) 


19 
(47,50%) 


57 
(60,00%) 


Brak odpowiedzi na leczenie 
(HAMD:O;50% po 8 tyg. leczenia i SAE) 


17 
(31,00%) 


21 
(52,50%) 


38 
(40,00%) 


Skróty uźyte w tabeli: HAMD-skala depresji Hamiltona, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


Dodatkowo zaobserwowano, że spośród pacjentów otrzymujących escitalopram (n=55), 24 


osoby (43,64%) wykazały remisję objawów depresyjnych (określaną jako zmniejszenie 


nasilenia depresji w skali Hamiltona w 8 tygodniu leczenia::::; 7pkt). Natomiast w grupie 


osób leczonych nortryptyliną (n=40) remisję objawów stwierdzono u 13 pacjentów 


(32,50%). 


63
		

/p0064.djvu

			W celu weryfikacji założonych w niniejszej pracy hipotez, uwzględniając objawy 


kliniczne depresji oraz klasyfikację DSM-IV, z badanej grupy wyodrębniono pacjentów 


z podtypem depresji melancholicznej (n=47) i niemelancholicznej (n=48). 


Rozkład liczebności pacjentów z określonym podtypem depresji z uwzględnieniem 


efektu leczenia lekami przeciwdepresyjnymi (escitalopram, nortryptylina), został 


przedstawiony w tabeli nr 10 (depresja niemelancholiczna) i tabeli nr 11 (depresja 


melancholiczna) . 


Tabela 10. Rozkład liczebności w grupie pacjentów z depresją niemelancholiczną oraz w 
wydzielonych podgrupach z uwzględnieniem podziału na lek 


Escitalopram 
n=30 


Nortryptylina 
N=18 


Odpowiedź na lek 
(HAMO 
 50%) 


26 1 
(86,67%) 
(13,33%
 I 


7 
(38,89%) 


Brak odpowiedzi na lek 
(HAMO:::; 50%, SAE) 


11 
(61,11%) 


Skróty użyte w tabeli: HAMD-skala depresji Hamiltona, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


Tabela 11. Rozkład liczebności w grupie pacjentów z depresją melancholiczną oraz w wydzielonych 
podgrupach z uwzględnieniem podziału na lek 



 Nortryptylina 
n=22 
Odpowiedź na lek I 12 12 
(HAMO 
 50%) (48,00%) (54,55%) 
Brak odpowiedzi na lek I 13 10 
(HAMO:::; 50%, SAE) (52,00% ) (45,45%) 


Skróty użyte w tabeli: HAMD-skala depresji Hamiltona, SAE-objawy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


64
		

/p0065.djvu

			U pacjentów z depresją niemelancholiczną leczonych lekiem serotoninergicznym 


(escitalopram) zaobserwowano wyraźnie częstszą dobrą odpowiedź na lek (86,67%). 


Natomiast u osób otrzymujących lek noradrenergicznym (nortryptylina) wykazano częściej 


występujący brak odpowiedzi na leczenie (61,11 %). 


Pacjenci z depresją melancholiczną, którzy otrzymywali lek serotoninergiczny 


(escitalopram) prezentowali nieznacznie częstszy brak efektu terapeutycznego (52,00%). 


Natomiast pacjenci leczeni lekiem noradrenergicznym (nortryptylina) wykazywali 


nieznacznie częściej występującą dobrą odpowiedź na leczenie (54,55%). 


Różnice pomiędzy efektem terapeutycznym leku serotoninergicznego i noradrenergicznego 


u pacjentów z uwzględnieniem podtypu depresji przedstawiono w tabeli nr 12. 


Tabela nr 12. Różnica w efekcie terapeutycznym pomiędzy lekami z uwzględnieniem podtypu 
depresji i odpowiedzi na lek 


* test dla dwóch wskaźników struktury 


Skróty użyte w tabeli: HAMD - skala depresji Hamiltona, E - escitalopram, N - nortryptylina 


65
		

/p0066.djvu

			Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że istnieje różnica w odpowiedzi 
na escitalopram i nortryptylinę, zależna od wyodrębnionego podtypu depresji. Po 
zastosowaniu testu dla dwóch wskaźników struktury, w grupie pacjentów z 
niemelancholicznym podtypem depresji, stwierdzono istotną statystycznie lepszą 
odpowiedź na escitalopram (p=0,001). W podtypie melancholicznym nie stwierdzono 
istotnej statystycznie różnicy pomiędzy dobrym efektem terapeutycznym, a stosowanym 
lekiem. 


66
		

/p0067.djvu

			W tabeli nr 12 przedstawiono średnie wartości nasilenia stresujących wydarzeń życiowych 


(ang. stressfullife events - sLE) u osób leczonych escitalopramem i nortryptyliną. 


Tabela nr 13. Średnie wartości nasilenia stresujących wydarzeń życiowych w grupie pacjentów 
leczonych escitalopramem i nortryptyliną 


ESCIT ALOPRAM 


NORTRYPTYLlNA 


Średnia 


SD 


Średnia 


SD 


7,78 


6,30 


9,35 


7,02 


Na podstawie występowania i nasilenia stresujących wydarzeń życiowych, 


poprzedzających w okresie 6 miesięcy wystąpienie epizodu depresji, wyodrębniono dwie 


podgrupy pacjentów: z tzw. "poważnymi" stresującymi wydarzeniami życiowymi (sLE ;::: 6), 


oraz z łagodnie nasilonymi stresującymi wydarzeniami życiowymi (sLE ::::; 6). 


Rozkład liczebności w wydzielonych podgrupach pacjentów z sLE ;::: 6 oraz sLE ::::; 6, 


z uwzględnieniem efektu leczenia escitalopramem i nortryptyliną został przedstawiony w 


tabeli nr 14 i 15. 


Tabela nr 14. Rozkład liczebności w grupie pacjentów z łagodnym nasileniem czynników 
stresujących (sLE :::; 6) z uwzględnieniem podziału na pobierane leki i efektu leczenia 


sLE::::; 6 
(n= 39) 


Escitalopram 
(n=25) 


Nortryptyl i na 
(n=14) 


Odpowiedź na lek 
(HAMO 
 50%) 


19 1 
76,00% 
24,OO
 I 


7 
50,00% 


Brak odpowiedzi na lek 
(HAMO:::; 50%, SAE) 


7 
50,00% 


Skróty użyte w tabeli: sLE - stresujące wydarzenia życiowe (ang. stressfullive events), HAMD-skala depresji 
Hamiltona, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


67
		

/p0068.djvu

			Tabela nr 15. Rozkład liczebności w grupie pacjentów z poważnym nasileniem stresujących 
czynników (LE 
 6) z uwzględnieniem podziału na pobierane leki i efektu leczenia 


sLE;::: 6 I Escitalopram Nortryptyl i na 
(n=56) (n=30) (n=26) 
Odpowiedź na lek I 19 12 
(n=31 ) 46,15% 
(HAMO 
 50%) 63,33% 
Brak odpowiedzi na lek I 11 14 
(n=25) 53,85% 
(HAMO:::; 50%, SAE) 36,67% 


Skróty użyte w tabeli: sLE - stresujące wydarzenia życiowe (ang. stressfullive events), HAMD-skala depresji 
Hamiltona, SAE-objawy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


Różnice pomiędzy efektem terapeutycznym escitalopramu oraz nortryptyliny w 


wyodrębnionych podgrupach pacjentów zostały przedstawione w tabeli nr 16. 


Tabela nr 16. Różnice efektu terapeutycznego pomiędzy escitalopramem 
uwzględnieniem nasilenia sLE 


nortryptyliną z 


Nasilenie stresujących 
wydarzeń życiowych 
(sLE) 


sLE::::; 6 


Odpowiedź na 
lek 
(HAMO 
 50%) 


sLE;::: 6 


Odpowiedź na 
lek 
(HAMO 
 50%) 


19 
(63,33%) 


12 0,202 
(46,15%) 


* test dla dwóch wskaźników struktury 
Skróty użyte w tabeli: sLE - stresujące wydarzenia życiowe (ang. live events), E - escitalopram, 
N - nortryptylina, 


68
		

/p0069.djvu

			Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono brak istotnej statystycznie różnicy 
w skuteczności leczenia pomiędzy escitalopramem a nortryptyliną, zarówno w podgrupie 
osób z sLE ::::; 6, jak i u osób z występowaniem sLE ;::: 6. 
Warto jednak podkreślić, że podczas analizy "wewnątrzgrupowej" osób leczonych 
escitalopramem stwierdzono istotne różnice w liczebnościach poszczególnych podgrup. W 
przypadku osób z niewielkim nasileniem stresujących wydarzeń życiowych (sLE ::::; 6) 
stosunek ilości osób z dobrą odpowiedzią - do osób z brakiem odpowiedzi na escitalopram 
był 76,00% vs 24,00% (p=0,0006). Natomiast w grupie osób z poważnymi czynnikami 
stresującymi (sLE ;::: 6), stosunek różnic w liczebnościach pomiędzy osobami z dobrą 
odpowiedzią vs brakiem odpowiedzi na escitalopram był 63,33% vs 36,67% (p=0,0434). 
W podgrupach osób leczonych nortryptyliną, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic 
w liczebnościach osób z dobrą vs złą odpowiedzią na lek noradrenergiczny. 


69
		

/p0070.djvu

			Średnie wartości wymiarów temperamentu i charakteru w całej grupie badanej, 


uzyskane przy użyciu kwestionariusza charakteru i temperamentu Roberta Cloningera 


(TCI-R), zostały przedstawione w tabeli nr 17. 


Tabela nr 17. Średnie wartości skal kwestionariusza TCI-R w całej grupie badanej 


Cała badana grupa (n=87) 
Wymiary SD 
temperamentu 
NS 99,80 13,3 SD 83,72 11,90 
HA 117,16 16,9 C 130,06 13,43 
RD 100,20 12,3 ST 73,89 10,32 
P 104,54 15,8 


Skróty użyte w tabeli: NS - poszukiwanie nowości (ang. Novelty Seeking), HA - unikanie urazów (ang. Harm 
Avoidance), RD - uzależnienie od nagrody (ang. Reward Dependance), P - wytrwałość (ang. Persistence), SD- 
samokierowanie (ang. Self Directedness), C - zdolność do współpracy (ang. Cooperativness), ST - zdolność do 
samotranscendencji (ang. Self Transcendence). 


Aby ocenić związek określonych wymiarów temperamentu z występowaniem 


depresji, przeprowadzono korelację cech osobowości z nasileniem objawów depresji 


mierzonych za pomocą skali Hamiltona w tygodniu O (tabela nr 18). 


70
		

/p0071.djvu

			Tabela 18. Zależność wymiarów osobowości z nasileniem depresji, mierzonej skalą Hamiltona 
w tygodniu O. 


Wymiary temperamentu R Spearman T(N-2) poziom p 
NS -0,13 -1,17 0,25 
HA 0,28 2,64 0,01 
RD -0,07 -0,67 0,51 
P 0,20 1,87 0,07 
Wymiary charakteru 
SD 0,03 0,33 0,73 
C -0,06 -0,56 0,57 
ST -0,03 -0,33 0,73 
* Współczynnik korelacji rang Spearmana. 


Skróty użyte w tabeli: NS - poszukiwanie nowości (ang. Novelty Seeking), HA - unikanie urazów (ang. Harm 
Avoidance), RD - uzależnienie od nagrody (ang. Reward Dependance), P - wytrwałość (ang. Persistence), SD- 
samokierowanie (ang. Self Directedness), C - zdolność do współpracy (ang. Cooperativness), ST - zdolność do 
samotranscendencji (ang. Self Transcendence). 


Na podstawie uzyskanych wartości można stwierdzić występowanie istotnej 


korelacji pomiędzy wymiarem "unikania urazów" (HA) a nasileniem depresji (p=0,01), oraz 


trend statystyczny w kierunku zależności nasilenia depresji z "wytrwałością" (P) (0,07). 


Analizując korelacje pozostałych wymiarów temperamentu zaobserwowano ujemną 


zależność (nie istotną statystycznie) pomiędzy nasileniem depresji a wymiarami 


temperamentu: "poszukiwania nowości" (NS) oraz "uzależnienia od nagrody" (RD). W 


zakresie wymiarów charakteru nie stwierdzono istotnej statystycznie korelacji z objawami 


depresji, wykazano natomiast ujemną zależność pomiędzy wymiarami charakteru: 


"zdolności do współpracy" (C), oraz "zdolności do samotranscendencji" (SD, a nasileniem 


depresji. 


Zależność pomiędzy wymiarami temperamentu a efektem leczenia przeciwdepresyjnego w 


całej grupie badanej (bez podziału na lek) przedstawiono w tabeli nr 19. 


71
		

/p0072.djvu

			Tabela nr 19. Zależność wartości wymiarów charakteru i temperamentu od odpowiedzi lub braku 
odpowiedzi na lek w całej badanej grupie 


N=87 CAŁA BADANA GRUPA 
Wymiary Odpowiedź na lek Brak odpowiedzi 
Istotne 
temperamentu N=52 N=35 różnice 
P 
Średnia SD Średnia SD 
NS 100,5 13,3 98,7 10,9 0,508 
HA 113,2 16,9 123,0 12,7 0,004 O>B 
RD 101,3 12,3 98,6 12,4 0,319 
P 107,7 15,8 99,9 17,5 0,033 O>B 
Wymiary Charakteru 
SD 82,94 13,00 84,88 10,14 0,459 
C 127,86 14,15 133,0 11,73 0,079 
ST 75,28 10,71 71,82 9,50 0,126 


* test istotności różnic dla dwóch średnich 


Skróty użyte w tabeli: NS - poszukiwanie nowości (ang. Novelty Seeking), HA - unikanie urazów (ang. Harm 
Avoidance), RD - uzależnienie od nagrody (ang. Reward Dependance), P - wytrwałość (ang. Persistence), SD- 
samokierowanie (ang. Self Directedness), C - zdolność do współpracy (ang. Cooperativness), ST - zdolność do 
samotranscendencji (ang. Self Transcendence) O - odpowiedź na lek, B - brak odpowiedzi na lek. 


Analizując całą badaną grupę (n=87), zaobserwowano istotną statystycznie różnice 


w wartościach wymiaru "unikania urazów" (p=0,004) oraz "wytrwałości" (p=0,03) pomiędzy 


podgrupą osób z dobrą odpowiedzią na lecznie, a podgrupą z brakiem efektu 


terapeutycznego lekami przeciwdepresyjnymi. Nie stwierdzono istotnych statystycznie 


różnic w wymiarach charakteru. 


Związek pomiędzy wymiarami temperamentu a efektem leczenia przeciwdepresyjnego w 


podgrupie pacjentów leczonych escitalopramem oraz nortryptyliną został przedstawiony 


odpowiednio w tabeli nr 20 i 21. 


72
		

/p0073.djvu

			Tabela nr 20. Różnice pomiędzy średnimi wartościami wymiarów charakteru i temperamentu, a 
odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi na lek u osób leczonych escitalopramem. 


n=51 


p 


ESCIT ALOPRAM 
Odpowiedź na lek Brak odpowiedzi 
n=35 N=16 Istotne 
p różnice 
Średnia SD Średnia SD 
100,4 11,7 101,3 9,9 0,790 
114,9 15,5 119,5 15,4 0,329 
100,5 12,6 99,7 13,0 0,835 
106,2 13,4 100,8 20,7 0,268 


Wymiary 
temperamentu 


NS 


HA 


RD 


Cechy Charakteru 


SD 


C 


82,08 13,84 84,31 10,86 0,572 
127,48 14,04 132,31 13,73 0,256 
74,88 10,89 69,68 10,52 0,116 


ST 


* test istotności różnic dla dwóch średnich 


Skróty użyte w tabeli: NS - poszukiwanie nowości (ang. Novelty Seeking), HA - unikanie urazów (ang. Harm 
Avoidance), RD - uzależnienie od nagrody (ang. Reward Dependance), P - wytrwałość (ang. Persistence), SD- 
samokierowanie (ang. Self Directedness), C - zdolność do współpracy (ang. Cooperativness), ST - zdolność do 
samotranscendencji (ang. Self Transcendence). 


W grupie pacjentów leczonych escitalopramem nie stwierdzono istotnej 


statystycznie różnicy w średnich wartościach poszczególnych wymiarów charakteru i 


temperamentu pomiędzy podgrupą osób z dobrą odpowiedzią na leczenie, a podgrupą z 


brakiem efektu terapeutycznego. 


73
		

/p0074.djvu

			Tabela nr 21. Różnice pomiędzy średnimi wartościami wymiarów charakteru i temperamentu, a 
odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi na lek u osób leczonych nortryptyliną 


n=36 


p 


NORTRYPTYLlNA 
Odpowiedź na lek Brak odpowiedzi 
N=17 N=19 Istotne 
p różnice 
Średnia SD Średnia SD 
100,8 16,5 96,5 11,4 0,365 
109,8 19,5 126,0 9,3 0,002 O>B 
102,9 12,0 97,6 12,1 0,196 
110,6 20,0 99,2 14,8 0,058 O>B 


Wymiary 
temperamentu 


NS 


HA 


RD 


Cechy Charakteru 


SD 


C 


84,70 11,25 85,37 9,76 0,849 
128,64 14,77 134,21 10,05 0,190 
76,11 10,61 73,63 8,40 0,439 


ST 


* test istotności różnic dla dwóch średnich 


Skróty użyte w tabeli: NS - poszukiwanie nowości (ang. Novelty Seeking), HA - unikanie urazów (ang. Harm 
Avoidance), RD - uzależnienie od nagrody (ang. Reward Dependance), P - wytrwałość (ang. Persistence), SD- 
samokierowanie (ang. Self Directedness), C - zdolność do współpracy (ang. Cooperativness), ST - zdolność do 
samotranscendencji (ang. Self Transcendence) O - odpowiedź na lek, B - brak odpowiedzi na lek. 


W grupie pacjentów leczonych nortryptyliną stwierdzono istotną statystycznie 


różnice w średnich wartościach wymiaru "unikania urazów" (p=0,002) pomiędzy podgrupą 


osób z dobrą odpowiedzią na leczenie, a podgrupą z brakiem efektu terapeutycznego. 


Zaobserwowano również trend statystyczny w kierunku istotnej różnicy pomiędzy średnimi 


wartościami wymiaru "wytrwałości" (0,058). Nie stwierdzono istotnych różnic w żadnym z 


badanych wymiarów charakteru. 


74
		

/p0075.djvu

			Częstość genotypów i alleli genów: 5HTT, 5-HTR2A, NET, BONF analizowano w 
podgrupie pacjentów leczonych escitalopramem i nortryptyliną, z uwzględnieniem zarówno 
dobrego efektu leczenia, jak i braku skuteczności leku. 


5.8.1. Zgodność z prawem Hardy'ego-Weinberga 


Prawo Hardy'ego-Weinberga opisuje zależność pomiędzy częstością alleli 
i genotypów danego genu. Dla 'oeus o dwu allelach: allelu A o częstości występowania p 
i allelu a o częstości występowania q proporcje genotypów są określone przez rozwinięcie 
kwadratu dwumianu: (pA + qa)2 = p2 AA + 2pq Aa + ci aa. Znając częstość allelu p można 
obliczyć częstość allelu q, gdyż p + q = 1. Powyższe prawo dotyczy sytuacji teoretycznej: 
dla rozmnażających się płciowo organizmów diploidalnych, których pokolenia nie zachodzą 
na siebie, nie dochodzi do mutacji, a populacja jest dostatecznie duża, by osobniki 
swobodnie się krzyżowały. Ponadto w danej grupie nie ma migracji, a badany 'oeus nie 
podlega doborowi naturalnemu (Crow 1999). Ponieważ prawo Hardy'ego - Weinberga jest 
oparte na statystyce, to jedynie duże próby gwarantują minimalne odchylenia związane 
z przypadkowym doborem osobników. W małych populacjach, liczących poniżej 100 osób, 
prawdopodobieństwo zafałszowania stanu faktycznego dla danej populacji jest stosunkowo 
wysokie, wynikające z nielosowej selekcji osobników. 
W przeprowadzonym badaniu, pomimo stosunkowo małej liczebności całej grupy 
(n=90), jak i wydzielonych podgrup, nie stwierdzono odstępstwa od prawa Hardy'ego- 
Weinberga w wyodrębnionych podgrupach pacjentów (tabela nr 22), co świadczyć może 
o dobrym (losowym) doborze badanej grupy. 


75
		

/p0076.djvu

			Tabela nr 22. Zgodność frekwencji genotypów badanych genów z prawem Hardy'ego-Weinberga w 
analizowanych podgrupach pacjentów 


Odpowiedź na lek 


0,315 


0,107 


0,167 


0,163 


Brak odpowiedzi na lek 


0,453 


0,627 


0,453 


0,824 


Test i; p> 0,05 oznacza zgodność z prawem Hardy'ego-Weinberga 


76
		

/p0077.djvu

			5.8.2. Polimońizm 1287 A/G genu NET 


W badaniach polimorfizmu 1287 AlG uzyskano następujące rezultaty przedstawione w 


tabeli nr 23 i 24. 


Tabela nr 23. Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu 1287 AlG genu NET w grupie 
pacjentów z dobrą odpowiedzią w stosunku do osób z brakiem odpowiedzi na lek 


NET 


AlA 


AlG 


G/G 


Ogółem 


Od powiedź 5 13 18 36 
Escitalopram 13,89% 36,11 % 50,00% 100% 0,528 0,767 
N=51 Brak 2 7 6 15 
od powiedzi 13,33% 46,67% 40,00% 100% 
Nortryptyl i na Od powiedź 3 8 7 18 
N=39 16,67% 44,44 % 38,89% 100% 1,501 0,471 
Brak 11 9 21 
od powiedzi 
4,76% 52,38% 42.86% 100% 
Cała grupa Od powiedź 8 21 25 54 
N=90 14,81 % 38,89% 46.30% 100% 1,461 0,481 
Brak 3 18 15 36 
od powiedzi 
8,33% 50,00% 41,67% 100% 
* Test Z2 Pearsona 
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak 
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event). 


W przypadku polimorfizmu 1287 AlG genu NET nie uzyskano asocjacji zarówno w 


całej grupie badanej (z uwzględnieniem dobrej odpowiedzi na leczenie, oraz braku 


odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne), jak i wydzielonych podgrupach pacjentów. 


Jednakże analizując liczebności w grupie pacjentów leczonych nortryptyliną z dobrą 


77
		

/p0078.djvu

			odpowiedzią na leczenie, nieznacznie częściej występował genotyp homozygotyczny AlA, 


natomiast u osób z brakiem efektu terapeutycznego genotyp heterozygotyczny AlG. 


Podobną zależność zaobserwowano również u osób w całej grupie badanej (bez podziału 


na otrzymywany lek). 


Tabela nr 24. Porównanie liczebności alleli polimorfizmu 1287 AlG genu NET w grupie pacjentów z 
dobrą odpowiedzią w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek 


NET AlIelA AllelG Ogółem 
n(%) n(%) n(%) 
Od powiedź 23 49 72 
Escitalopram 31,94% 68,06% 100% 0,651 
N=51 Brak 11 19 30 
od powiedzi 36,67% 63,33% 100% 
Nortryptyl i na Od powiedź 14 22 36 
N=39 38,89% 61 ,11 % 100% 0,484 
Brak 13 29 42 
od powiedzi 
30,95% 69,05% 100% 
Cała grupa Od powiedź 37 71 108 
N=90 34,25% 65,75% 100% 1,000 
Brak 24 48 72 
od powiedzi 
33,33% 66,67% 100% 
* Dokładny test Fishera 
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak 
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


Częstość alleli genu NET nie różni się istotnie statystycznie w grupie pacjentów z 


dobrą odpowiedzią i brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne (zarówno w całej 


grupie jak i podgrupach wydzielonych ze względu na otrzymywany lek). 


78
		

/p0079.djvu

			5.8.3. Polimońizm 102T/C genu 5HTR2A 


W badaniach polimorfizmu T102C genu 5HTR2A uzyskano następujące rezultaty 


przedstawione w tabeli nr 25 i 26. 


Tabela nr 25. Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A w grupie 
pacjentów z dobrą odpowiedzią na lek, w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi. 


5HTR2A 


T/T 


T/C 


Od powiedź 11 21 4 36 
Escitalopram 30,56% 58,33% 11,11% 100% 2,817 0,244 
N=51 Brak 8 5 2 15 
od powiedzi 53,34 33,33% 13,33% 100% 
Nortryptyl i na Od powiedź 7 10 18 
N=39 38,89% 55,56% 5,55% 100% 0,840 0,656 
Brak 8 10 3 21 
od powiedzi 
38,09% 47,62 14.29% 100% 
Cała grupa Od powiedź 18 31 5 54 
N=90 33,34% 57,40% 9,26% 100% 2,169 0,337 
Brak 16 15 5 36 
od powiedzi 
44,44% 41,67% 13,89% 100% 
* Test Z2 Pearsona 
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak 
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


Częstość genotypów 5HTR2A nie różni się istotnie statystycznie w podgrupie 


pacjentów z dobrą odpowiedzią, jak i brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne, 


zarówno wśród pacjentów otrzymujących escitalopram jak i nortryptylinę. Zaobserwowano 


jednak częstsze występowanie genotypu T/C w grupie pacjentów z dobrą odpowiedzią na 


79
		

/p0080.djvu

			leczenie escitalopramem. Natomiast u osób z brakiem efektu terapeutycznego na ten lek 


częściej występował genotyp homozygotyczny T/T. 


Tabela 26. Porównanie liczebności alleli polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A w grupie pacjentów z 
odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi 


5HTR2A Allel T AllelC Ogółem 
n(%) n(%) n(%) 
Od powiedź 43 29 72 
Escitalopram 59,72% 40,28% 100% 0,375 
N=51 Brak 21 9 30 
od powiedzi 70,00% 30,00% 100% 
Nortryptyl i na Od powiedź 24 12 36 
N=39 66,67% 33,33% 100% 0,813 
Brak 26 16 42 
od powiedz i 
61,90% 38,10% 100% 
Cała grupa Od powiedź 67 41 108 
N=90 62,03% 37,97% 100% 0,752 
Brak 47 25 72 
od powiedzi 
65,28% 34,72% 100% 
* Dokładny test Fishera 
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak 
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


Częstość alleli 5HTR2A nie różni się istotnie statystycznie w grupie pacjentów z 


dobrą odpowiedzią i brakiem odpowiedzi na leczenie przeciw depresyjne, zarówno w całej 


grupie badanej, jak i wydzielonych ze względu na otrzymywany lek podgrupach. 


80
		

/p0081.djvu

			5.8.4. Polimońizm ins/del genu 5-HIT 


W badaniach polimorfizmu ins/del genu 5-HTT uzyskano następujące rezultaty 


przedstawione w Tabeli nr 27 i 28. 


Tabela nr 27. Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu ins/del genu 5-HTTw grupie 
pacjentów z dobrą odpowiedzią w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek 


5-HTT 


s/s 


sil 


Od powiedź 7 13 16 36 
Escitalopram 19,44% 36,11 % 44,45% 100% 0,130 0,936 
N=51 Brak 2 5 8 15 
od powiedzi 13,33% 33,33% 53,34% 100% 
Nortryptyl i na Od powiedź 2 7 9 18 
N=39 11,11% 38,89% 50,00% 100% 0,220 0,895 
Brak 3 9 9 21 
od powiedzi 14,29% 42,86% 42,85% 100% 
Cała grupa Od powiedź 9 20 25 54 
N=90 16,67% 37,03% 46,30% 100% 0,130 0,936 
Brak 5 14 17 36 
od powiedzi 13,89% 38.89% 47,22% 100% 
* Test Z2 Pearsona 
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak 
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


W przypadku polimorfizmu ins/del genu 5-HTT nie uzyskano asocjacji zarówno w 


całej badanej grupie (z uwzględnieniem dobrej odpowiedzi i braku odpowiedzi na leczenie 


przeciwdepresyjne), jak i wydzielonych podgrupach pacjentów. W grupie pacjentów z 


dobrą odpowiedzią na leczenie escitalopramem nieznacznie częściej występował genotyp 


81
		

/p0082.djvu

			homozygotyczny I/I. 


homozygotyczny s/s. Natomiast u osób z brakiem odpowiedzi na ten lek, genotyp 


Tabela nr 28. Porównanie liczebności alleli polimorfizmu ins/del genu 5-HTTw grupie pacjentów z 
dobrą odpowiedzią w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek 


5-HTT 


Od powiedź 


Escitalopram 
N=51 


Brak 
od powiedzi 


Nortryptyl i na 


Od powiedź 


N=39 


Brak 
od powiedzi 


Cała grupa 


Od powiedź 


N=90 


Brak 
od powiedzi 


* Dokładny test Fishera 


AlIeis Allell Ogółem 
n(%) n(%) n(%) 
27 45 72 
37,5% 62,5% 100% 
9 21 30 
30,00% 70,00% 100% 
11 25 36 
30,55% 69,45% 100% 
15 27 42 
35,71 % 64,29% 100% 
38 70 108 
35,18% 64,82% 100% 
24 48 72 
33,33% 66,67% 100% 


0,504 


0,809 


0,873 


Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak 
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


Częstość alleli genu 5-HTT nie różni się istotnie statystycznie w podgrupach 


pacjentów z dobrą odpowiedzią i brakiem odpowiedzi na leczenie przeciw depresyjne 


podgrupach). 


(zarówno w całej grupie badanej, jak i wydzielonych ze względu na otrzymywany lek 


82
		

/p0083.djvu

			5.8.5. Polimońizm Val66Met genu BDNF 


W badaniach polimorfizmu Val66Met genu BDNF uzyskano następujące rezultaty 


przedstawione w Tabeli nr 29 i 30. 


Tabela nr 29. Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu Val66Met genu BONF w grupie 
pacjentów z odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi 


BDNF 


G/G 


G/A 


Od powiedź 23 8 5 36 
Escitalopram 63,89% 22,22% 13,89% 100% 0,570 0,751 
N=51 Brak 10 4 15 
od powiedzi 66,66% 26,67% 6,67% 100% 
Od powiedź 10 8 O 18 
Nortryptyl i na 55,56% 44,44% 0,00% 100% 0,997 0,607 
N=39 Brak 10 10 21 
od powiedzi 
47,61 47,61 4,78% 100% 
Cała grupa Od powiedź 33 16 5 54 
N=90 61 ,11 % 29,63% 9,26% 100% 1,049 0,591 
Brak 20 14 2 36 
od powiedzi 55,56% 38,89% 5,55% 100% 
* Test Z2 Pearsona 
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak 
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


W przypadku polimorfizmu Val66Met genu BONF nie uzyskano asocjacji zarówno w 


całej grupie badanej, jak i wydzielonych podgrupach pacjentów. W grupie pacjentów z 


dobrą odpowiedzią na leczenie escitalopramem nieznacznie częściej występował genotyp 


AlA. 


83
		

/p0084.djvu

			Tabela nr 30. Porównanie liczebności alleli polimorfizmu Val66Met genu BONF w grupie pacjentów 
z odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi 


BDNF AllelG Allel A Ogółem 
n(%) n(%) n(%) 
Odpowiedź 54 18 72 
Escitalopram 75,00% 25,00% 100% 0,798 
n=51 Brak 24 6 30 
odpowiedzi 80,00% 20,00% 100% 
Nortryptylina Odpowiedź 28 8 36 
n=39 77,8% 22,2% 100% 0,607 
Brak 30 12 42 
odpowiedzi 
71,4% 28,6% 100% 
Cała grupa Odpowiedź 82 26 108 
n=90 76,00% 24,00% 100% 1,000 
Brak 54 18 72 
odpowiedzi 
75,00% 25,00% 100% 
* Dokładny test Fishera 
Skróty uźyte w tabeli: odpowiedź - odpowiedź na leczenie (;<:50% w skali HAMD), brak odpowiedzi- brak 
odpowiedzi na leczenie (:0;50% w skali HAMD, SAE-obajwy uboczne (ang. Serious Adverse Event) 


Częstość alleli BONF nie różni się istotnie statystycznie w grupie pacjentów z dobrą 


odpowiedzią i brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne, zarówno w całej grupie 


badanej, jak i wydzielonych podgrupach (ze względu na otrzymywany lek). 


84
		

/p0085.djvu

			Celem niniejszej pracy była próba wyodrębnienia czynników, które mogłyby pomóc 
w przewidywaniu skutecznej odpowiedzi na stosowane leki przeciwdepresyjne. Zaburzenia 
depresyjne postrzegane są jako choroba o wieloczynnikowej etiopatogenezie, dlatego 
zgodnie z założonymi hipotezami w prezentowanej pracy analizowano związek wybranych 
czynników klinicznych, psychospołecznych oraz genetycznych z efektem terapii 
przeciwdepresyjnej. 
Grupę badaną stanowiło 95 niespokrewnionych pacjentów (22 mężczyzn i 73 
kobiety) w wieku od 19-68 lat, z rozpoznaniem epizodu depresji niepsychotycznej 
umiarkowanego i ciężkiego stopnia, spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV i ICD-10. 
W analizowanej pracy uwzględniano zarówno pierwszy epizod depresji (F32) jak i epizod 
depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających (F33). Weryfikacje 
rozpoznania, stan psychiczny oraz przebieg choroby oceniano w oparciu 
o ustrukturalizowany wywiad SCAN oraz na podstawie dokumentacji medycznej. 
Pacjenci podzieleni zostali losowo na dwie grupy: osoby leczone lekiem 
serotoninergicznym - escitalopramem (n=55) oraz noradrenergicznym - nortryptyliną 
(n=40). Dodatkowo wyodrębniono podgrupy pacjentów uwzględniające efekt terapii 
przeciwdepresyjnej (dobra odpowiedź vs brak odpowiedzi na stosowany lek) zgodnie 
z przyjętymi danymi z literatury. Za kryterium włączenia pacjentów do grupy z dobrą 
odpowiedzią na leczenie (ang. responders) przyjęto poprawę w 8 tygodniu leczenia;::: 50% 
w skali HAMD w stosunku do tygodnia O. Pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek (ang. 
non-responders), określano jako uzyskujący::::; 50% poprawy w skali HAMD w tygodniu 
8 oraz osoby, u których wystąpiły nasilone objawy uboczne (przy braku klinicznej poprawy) 
związane z pobieranym lekiem. 


85
		

/p0086.djvu

			Nasilenie depresji oceniano przed włączeniem do badania w tygodniu O oraz 
kolejno w 3, 6 i 8 tygodniu w oparciu o skalę samooceny depresji Becka (BDI), skalę 
depresji Hamiltona (HAMD) oraz skalę depresji Montgomery-Asberg (MADRS). Przed 
wykonaniem analiz weryfikujących założone hipotezy wykonano ocenę rzetelności 
poszczególnych skal. Uzyskano istotny statystycznie współczynnik korelacji (p<0,05) we 
wszystkich trzech zastosowanych skalach. Pozwoliło to, na wyodrębnienie do dalszych 
badań jednej skali (HAMD), według której przeprowadzono podział na podgrupy 
w zależności od efektu terapeutycznego leku. Zarówno w ocenie nasilenia depresji jak 
i liczebności w poszczególnych podgrupach (escitalopram n=55, nortryptylina n=40) 
pacjenci stanowili dosyć jednorodne grupy. 
Do celów badawczych i weryfikacji założonych hipotez wyodrębniono poszczególne 
podgrupy pacjentów uwzględniając: 1) podtypy depresji: melancholiczna vs 
niemelancholiczna (weryfikacja podtypu na podstawie objawów klinicznych, klasyfikacji 
DSM-IV, przy użyciu SCAN) 2) ilość i nasilenie stresujących wydarzeń życiowych 
poprzedzających wystąpienie epizodu depresji (BLEQ) 3) określone wymiary charakteru 
i temperamentu (TCI-R). 
W świetle dotychczasowych badań wydaje się, że odpowiedź lub brak odpowiedzi 
na lek przeciwdepresyjny może być związana z polimorfizmem określonych genów. 
Dlatego przeprowadzono analizę polimorfizmów czterech genów kandydujących 
związanych z mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych. Zbadano polimorfizmy: 
T102C genu 5HTR2A, ins/del promotora genu SERT (5-HTTLPR), 1287 promotora genu 
NET, oraz Val66Met genu BONF. 


86
		

/p0087.djvu

			Analizując związek pomiędzy podtypem depresji a efektywnością leczenia 


przeciwdepresyjnego badano wyodrębnione typy depresji (melancholiczna vs 


niemelancholiczna), oraz efekt leczenia lekiem serotoninergicznym (escitalopram) 


noradrenergicznym (nortryptylina). 


Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono istnienie różnicy w odpowiedzi na 


stosowany lek zależnej od wyodrębnionego podtypu depresji. W grupie pacjentów 


z niemelancholicznym podtypem depresji wykazano istotną statystycznie lepszą odpowiedź 


po zastosowaniu escitalopramu (p=0,001) w porównaniu z nortryptyliną. Natomiast 


w podtypie melancholicznym depresji nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy 


pomiędzy stosowanymi lekami, a dobrym efektem terapeutycznym. Zależność ta 


przedstawiona została na rycinie nr 1. 


Rycina nr 1. Różnica w efekcie terapeutycznym w depresji melancholicznej i niemelancholicznej 
w zależności od stosowanego leku. 


Epizod 
depresji 
n=95 


Depresja 
melan. 
n=47 


Odp. 
na lek 
n=24 


Brak odp. 
na lek 
n=23 


ESC 
n=12 


NOR 
n=12 


ESC 
n=13 


NOR 
n=10 


Opis ryciny: Esc - escitalopram,Nor - nortryptylina, _- zależność istotna statystycznie 


87
		

/p0088.djvu

			Uzyskane rezultaty potwierdzają przyjętą w pracy hipotezę, zakładającą istnienie 
różnicy w efekcie terapeutycznym pomiędzy lekami serotoninergicznymi 
i noradrenergicznym, w zależności od określonego podtypu depresji. 
W depresji niemelancholicznej za charakterystyczny uznaje się związek objawów 
depresyjnych z czynnikami psychospołecznymi. Badacze zwracają również uwagę, że 
oprócz obniżonego nastroju oraz zaburzeń snu i apetytu, jednym z dominujących objawów 
jest współwystępujący lęk (Matza i wsp. 2003). Wydaje się, że rola układu 
serotoninergicznego powinna być większa w tych zaburzeniach, gdzie dominującymi 
objawem jest obniżony nastrój i lęk często wyzwolony przez stres, oraz niekorzystne 
czynniki psychospołeczne (Zimmerman 2004) 
Depresja melancholiczna w klasyfikacji DSM-IV, wyróżniona została jako odrębny 
podtyp depresji i określana jest jako niereaktywna, o cięższym przebiegu, indukowana 
endogennie, a jej cechy charakterystyczne to: niereaktywny nastrój, anhedonia, poczucie 
winy oraz spowolnienie psychoruchowe (Farmer i McGuffin 1989, AkiskaI1995). 
Wyniki badań oceniających różnice w skuteczności leków przeciwdepresyjnych 
w podtypie depresji melancholicznej są wciąż niejednoznaczne. W niniejszej pracy, przy 
ocenie różnic w leczeniu depresji melancholicznej lekami typu SSRI vs TCA, stwierdzono 
zbliżony efekt terapeutyczny w obu grupach (dobra odpowiedź na escitalopram vs 
nortryptylina: 48,00% vs 54,55%). Rezultaty te są zgodne z wynikami badań 
przeprowadzonych przez Hirschfelda i wsp. (1999), oraz Nelson'a i wsp (2005). Badania 
przeprowadzone w 1999 roku wykazały zbliżoną skuteczność leków z grupy SSRI i TCA 
w depresji melancholicznej (Hirschfeld 1999). Również amerykańscy badacze porównując 
skuteczność działania leku noradrenergicznego - reboksetyny (n=253), z lekiem 
serotoninergicznym - fluoksetyną (n=168), nie wykazali istotnej różnicy w efekcie 
terapeutycznym tych dwóch leków (Nelson 2005). Warto jednak zaznaczyć, że badani 
pacjenci analizowani byli w opraciu o nasilenie i rodzaj objawów depresji, a nie 


88
		

/p0089.djvu

			wyodrebnione podtypy depresji. Ciekawe rezultaty uzyskali również Joyce i wsp. 
porównując skuteczność leczenia fluoksetyny i nortryptyliny u 113 pacjentów z podtypem 
melancholicznym depresji. Zaobserwowali oni, że osoby powyżej 40 r.ż, w szczególności 
mężczyźni, wykazywali lepszą odpowiedź na nortryptylinę w porównaniu do fluoksetyny. 
Natomiast kobiety pomiędzy 18-24 r.ż cechował lepszy efekt terapeutyczny po leczeniu 
fluoksetyną (Joyce 2003). Badania te wskazywałyby na rolę płci oraz wieku pacjentów 
w odpowiedzi na lek noradrenergiczny serotoninergiczny w depresji typu 
melancholicznego. W niniejszej pracy nie przeprowadzano jednak tego typu analiz, ze 
względu na dość małe liczebności badanych podgrup pacjentów. 
W przedstawianej pracy, w depresji o typie niemelancholicznym uzyskano istotną 
statystycznie różnice w efekcie leczenia pomiędzy lekami typu serotoninergicznego 
i nordarenergicznego. Co więcej, analizując grupę osób leczonych escitalopramem (n=30), 
zaobserwowano istotnie zaznaczony związek z cześciej występującą dobrą odpowiedzią 
na ten lek (86,67% vs 13,33%). 
W depresji o podtypie melancholicznym stwierdzono brak istotnej statystycznie 
różnicy w skuteczności leczenia pomiędzy escitalopramem i nortryptyliną. W analizie 
wewnątrzgrupowej osób przyjmujących nortryptylinę (n=47) zauważono niewielką różnicę 
w liczebności osób, które odpowiedziały na lek w stosunku do osób z brakiem odpowiedzi 
(54,55% vs 45,45%). Natomiast wśród pacjentów leczonych escitalopramem (n=48), 
zauważalna była niewielka przewaga liczebności osób z brakiem odpowiedzi (odpowiednio 
48,00% vs 52,00%). Jednak w obydwu przypadkach obserwacje te nie spełniały kryteriów 
istotności statystycznej. 
Opierając się na rezultatach uzyskanych w prezentowanej pracy potwierdzono rolę 
leków o działaniu serotoninergicznym w skuteczności leczenia depresji typu 
niemelancholicznego. Wyniki tych badań mogą mieć swoje zastosowanie w praktyce 


89
		

/p0090.djvu

			lekarskiej ułatwiając (w przypadku stwierdzenia depresji niemelancholicznej) wybór 
odpowiedniego - bardziej skutecznego leku. 
W przypadku depresji melancholicznej nie stwierdzono istotnej różnicy pomiedzy 
skutecznością leczenia lekami typu SSRI i TCA. Jednak w oparciu o dostępne 
piśmiennictwo brak różnic w efekcie leczenia sugerować może wybór leku, który 
zdeterminowany będzie jego lepszą tolerancją (MacGillivray i wsp. 2003). Chęć 
poprawienia komfortu pacjenta poprzez zminimalizowanie ryzyka objawów ubocznych 
może skłaniać klinicystów w codziennej praktyce, do wyboru leków o serotoninergicznym 
mechanizmie działania. 


Zaobserwowano przewagę liczebności pacjentów z dobrą odpowiedzią na lek 
serotoninergiczny w grupie osób z depresją o typie niemelancholicznym, oraz zaznaczoną 
tendencję do nieco lepszej odpowiedzi na lek noradrenergiczny w depresji 
melancholicznej. Dalsze badania uwzględniające większą grupę pacjentów oraz odpowiedź 
na leczenie jako czynnik różnicujący podgrupy chorych, być może pozwoliłyby potwierdzić 
uzyskane wstępnie wyniki. 


90
		

/p0091.djvu

			Do analizy związku pomiędzy stresującymi wydarzeniami życiowymi 
poprzedzającymi wystąpienie choroby a skutecznością leczenia escitalopramem 
i nortryptyliną wyodrębnione zostały dwie podgrupy pacjentów. Pierwszą z nich stanowiły 
osoby z łagodnie nasilonymi lub brakiem stresujących wydarzeń życiowych (sLE ::::; 6), 
drugą grupę - pacjenci z poważnie nasilonymi czynnikami stresującymi (sLE ;::: 6). Ocena 
występowania i nasilenia stresujących czyników życiowych dotyczyła 6 miesięcy 
poprzedzających wystąpienie epizodu depresji i przeprowadzona była za pomocą krótkiego 
kwestionariusza wydarzeń życiowych (BLEQ). 


Uzyskane wyniki przedstawiono graficznie na rycinie nr 2. 


Rycina nr 2 Różnica w efekcie terapeutycznym analizowanych leków w grupie osób z sLE :::; 6 oraz 
sLE 
 6. 


91
		

/p0092.djvu

			Epizod depresji 
n'
;) 
I 
I I 
LES6 LE0!:6 
n=39 n=56 
I I 
I I I I 
Odp. Brak odp. Odp. Brak odp. 
na lek na lek na lek na lek 
n=26 n=13 n=31 n=25 
. NOR - NOR - NOR - NOR 
.. .. 
- n=7 . n=7 - n=12 - n=14 


Opis ryciny: Esc - escitalopram, Nor - nortryptylina, . - istotność wewnątrzgrupowa 


Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono brak istotności statystycznej 


pomiędzy skutecznością leczenia escitalopramem i nortryptyliną w obydwu wydzielonych 


podgrupach. Jakkolwiek zaznaczona była różnica (w liczebności pomiędzy osobami 


z dobrym efektem terapeutycznym w obydwu badanych podgrupach) na korzyść leku 


o działaniu serotoninergicznym. W podgrupie z sLE ::::; 6 dobra odpowiedź na escitalopram 


vs nortryptylinę: 76,00% (n=19) vs 50,00% (n=7). Natomiast u osób z sLE ;::: 6, 


odpowiednio: 63,33% (n=19) vs 46,15% (n=12). Dodatkowo podczas analizy 


wewnątrzgrupowej osób leczonych escitalopramem, stwierdzono istotne różnice 


92
		

/p0093.djvu

			w liczebności zarówno wśród osób z łagodnie nasilonymi (sLE ::::; 6), jak i poważnymi 
czynnikami stresującymi (sLE ;::: 6). W przypadku osób z niewielkim nasileniem 
stresujących czynników życiowych, stosunek ilości osób z dobrą odpowiedzią, do osób 
z brakiem odpowiedzi na escitalopram był 76,00% (n=19) vs 24,00% (n=6), (p=0,0006). 
Natomiast różnice w liczebnościach w podgrupie osób z poważnym nasileniem cznników 
życiowych u osób z dobrym efektem terapeutycznym vs brakiem efektu leczenia 
escitalopramem były: 63,33% (n=19) vs 36,67% (n=11) (p=0,0434). Pomimo stwierdzenia 
braku istotnej statystycznie różnicy w skuteczności pomiędzy badanymi lekami, 
w szczegółowej analizie wewnątrzgrupowej (osób leczonych escitalopramem) zauważalna 
jest większa liczebność pacjentów z dobrą odpowiedzią na ten lek, zarówno w przypadku 
łagodnie jak i wyraźnie nasilonych czynników życiowych. Natomiast w analizie 
wewnątrzgrupowej pacjentów leczonych nortryptyliną, nie stwierdzono istotnych różnic 
w liczebnościach osób z dobrą vs złą odpowiedzią na lek, a ilością stresujących wydarzeń 
życiowych. 
Opisany brak istotnych statystycznie różnic w efekcie terapeutycznym pomiędzy 
escitalopramem i nortryptyliną można tłumaczyć wpływem kilku czynników. 1) Analizowane 
liczebności pacjentów w wyodrębnionych podgrupach były stosunkowo niewielkie 
i niejednorodne. Stosunek liczebności osób leczonych escitalopramem vs nortryptyliną 
w poszczególnych podgrupach prezentował się odpowiednio: sLE ::::; 6: n=25 vs n=14, oraz 
dla podgrupy z sLE ;::: 6: n=30 vs n=26. Tak mała liczba pacjentów w przypadku grupy osób 
przyjmujących nortryptylinę prawdopodobnie mogła wpłynąć na uzyskane w pracy wyniki. 
2) Wyniki otrzymane za pomocą skalo prostej konstrukcji z reguły są bardziej rzetelne, 
jednak być może zastosowanie bardziej szczegółowego kwestionariusza pozwoliłoby 
z lepszą trafnością uchwycić więcej szczegółów. 
W literaturze istnieją liczne dowody na wpływ poważnych czynników stresujących 
na wystąpienie epizodu depresji (Brown i wsp. 1987, Hammen i wsp. 1992, Paykel 2001). 
Niektórzy autorzy postulują również rolę łagodnie nasilonych czynników stresujących 
93
		

/p0094.djvu

			(obecnych w codziennym życiu), które przy odpowiednich cechach osobowości mogą 
wyzwalać wystąpienie epizodu depresji (Monroe i wsp. 1999). Podkreślić jednak należy, że 
nie u każdej osoby przeżywającej stresujące wydarzenia życiowe rozwija się epizod 
choroby. Skłania to do postawienia pytania czy łagodnie nasilone czynniki stresujące mają 
wpływ na wystąpienie depresji, czy też do wystąpienia reakcji stresowej predysponuje 
choroba sama w sobie Ulub z nią związany negatywny sposób percepcji (Rudolph i wsp. 
2000). Pacjenci z depresją poprzez obecność charakterystycznych objawów zachowania 
(np. izolacja społeczna) mogą stymulować występowanie niekorzystnych czynników 
życiowych zwłaszcza tych interpersonalnych. Co więcej, pacjenci z depresją mogą być 
szczególnie wrażliwi na czynniki stresujące poprzez obniżenie odporności psychicznej 
uwarunkowanej zaburzeniem procesów neurochemicznych regulujących nastrój. 
W konsekwencji, mogą oni nie tyle doświadczać więcej niekorzystnych wydarzeń od innych 
osób, jak być na nie bardziej wrażliwi. Jednak wyniki dotychczasowych badań są 
niejednoznaczne. W niedawno opublikowanej przez Monroe i wsp. pracy, analizowano 
wpływ umiarkowanych czynników stresujących na wystąpienie kolejnego epizodu depresji 
u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi. Badanie obejmowało 126 
pacjentów w czasie trzyletniej obserwacji. Uzyskane rezultaty wykazały brak asocjacji 
pomiędzy łagodnymi niekorzystnymi czynnikami życiowymi, a wystąpieniem kolejnego 
epizodu depresji (Monroe 2006). 
Istnieją również badania podkreślające wpływ na wystąpienie epizodu depresji, 
określonego typu stresującego wydarzenia życiowego. Mazure i wsp. wykazali, że czynniki 
interpersonalne (np. śmierć bliskiej osoby) mają mniejsze znaczenie dla ryzyka wystąpienia 
depresji w porównaniu do czynników obciążających społecznie (np. utrata pracy) (Mazure 
i wsp. 2000). Dlatego w świetle dotychczasowych badań wydaje się, że wpływ stresujących 
czynników życiowych na wystąpienie epizodu depresji jest zależny od ich specyfiki 
(nasilenie, przewlekłość, jakość), oraz istnienia dodatniego wywiadu dotyczącego 
występowania w przeszłości niekorzystnych czynników życiowych (np. urazy 
94
		

/p0095.djvu

			wczesnodziecięce) (Paykel 2001). W przyszłych badaniach celowe byłoby uwzględnienie 
bardziej szczegółowej skali oceny wydarzeń życiowych poprzedzających epizod depresji 
oraz obecności w przeszłości urazów wczesnodziecięcych w korelacji z podtypem depresji 
oraz efektem terapeutycznym leków przeciwdepresyjnych. 


W niniejszej pracy analizowano związek pomiędzy uzyskanymi wartościami skal 
kwestionariusza Charakteru i Temperamentu Roberta Cloningera (TCI-R) a nasileniem 
depresji oraz skutecznością leczenia escitalopramem i nortryptyliną. 
Badano zarówno całą grupę pacjentów, jak i wydzielone podgrupy ze względu na 
przyjmowany lek (escitalopram, nortryptylina). 


95
		

/p0096.djvu

			W analizie całej badanej grupy (bez podziału na przyjmowany lek), wykazano 
istotny statystycznie związek pomiędzy wymiarem "unikania urazów" (HA) a nasileniem 
depresji (p=0,01). Rezultaty uzyskane w niniejszej pracy wydają się być zgodne z 
istniejącymi w psychiatrii od wielu lat koncepcjami, że u podłoża zaburzeń psychicznych 
mogą leżeć trwałe cechy konstytucjonalne, wyrażające się poprzez cechy osobowości. Już 
na początku XX wieku Kraepelin stworzył koncepcje temperamentów afektywnych, 
predysponujących do zaburzeń nastroju (Kraepelin 1921). Nieco później, Kretschmer 
zwracał uwagę na istnienie spektrum osobowościowo-psychopatologicznego (Kretschmer 
1936), a Bilikiewicz podawał koncepcje osobowościowo - konstytucjonalnej predyspozycji 
do zachorowania w teorii epigenezy chorób psychicznych (Bilikiewicz 1947). 
W pracy wykazano korelację wymiaru "unikania urazów" z nasileniem depresji. Jest 
to zgodne z większością dostępnych publikacji (Svrakic i wps. 1992, Joffe i wsp. 1993, 
Tanaka i wsp. 1998, Richter i wsp. 2000, Melke i wsp. 2001). W literaturze istnieją również 
wyniki badań wykazujące, że oprócz wymiaru "unikania urazów" (HA), wymiar 
temperamentu "uzależnienia od nagrody" (RD) oraz wymiary charakteru "samokierowanie" 
(SD) i "zdolność do współpracy" (C) są pozytywnie związane z nasileniem depresji 
(Strakowski i wsp. 1992, Kleifield i wsp. 1994, Tanaka i wsp. 1997). Nie zostało to 
całkowicie potwierdzone przez japońskich badaczy, którzy zastosowali kwestionariusz TCI 
u 168 pacjentów z epizodem depresji. Rezultaty ich pracy sugerują, że nasilenie objawów 
depresji jest dodatnio związane z wartościami skali "unikania urazów", jednak ujemnie z 
wartościami "samokierowania" i "zdolności do współpracy" (Hirano S 2002). 
W prezentowanej pracy, analizując związek cech osobowości ze skutecznością 
leczenia przeciwdepresyjnego w całej badanej grupie (n=87), zaobserwowano istotne 
statystycznie różnice w średnich wartościach wymiaru "unikania urazów" (p=0,004) oraz 
"wytrwałości" (p=0,03) pomiędzy podgrupą osób z dobrą odpowiedzią na leczenie, a 
pacjentami z brakiem efektu terapeutycznego lekami przeciwdepresyjnymi. 


96
		

/p0097.djvu

			Powyższe zależności zostały przedstawione na rycinie nr 3. 


Rycina nr 3. Zależność skuteczności stosowanego leku i wartości wymiarów temperamentu 
charakteru w całej badanej grupie (bez podziału na badany lek) 


DOBRA ODPOWIEDŹ NA LEK PRZECIWDEPRESYJNY 


WYMIARY 


WYMIARY 


TEMPERAMENTU 


CHARAKTERU 


Opis ryciny: NS - poszukiwanie nowości, HA - unikanie urazów, RD - uzależnienie od nagrody, P - 
wytrwałość, SD - samokierowanie, C - zdolność do współpracy, ST - zdolność do samotranscendencji, 
_I - zależność 


W zakresie skali "unikania urazów" (HA) pacjenci z dobrą odpowiedzią na lek 


uzyskiwali niższe wartości w porównaniu do pacjentów z brakiem odpowiedzi. Te rezultaty 


są zgodne z wynikami prac wykazującymi, że pacjenci z brakiem skutecznej odpowiedzi na 


leczenie lekami przeciwdepresyjnymi, mieli wyższe wartości "unikania urazów", od 


pacjentów z dobrą odpowiedzią na lek (Tome i wsp. 1997, Pelissolo i Corruble 2002) 


Osoby z wysokimi wartościami wymiaru "unikania urazów", w myśl koncepcji 


psychobiologicznej Roberta Cloningera określone są jako osoby ostrożne, lękliwe, napięte, 


pełne wątpliwości, niepewne, pasywne. Potrzebują dużej zachęty by rozpocząć i 


kontynuować dane działanie. Po niepowodzeniach i przykrych doświadczeniach, mają 


97
		

/p0098.djvu

			większe trudności w odzyskiwaniu utraconej równowagi psychicznej. Długo rozpamiętują 


negatywne doświadczenia i antycypują przyszłe porażki (Cloninger 1994). 


W przypadku wymiaru "wytrwałości" pacjenci z dobrą odpowiedzią na lek uzyskiwali 


wyższe średnie wartości, w porównaniu do osób z brakiem odpowiedzi na lek. Osoby 


cechujące się niskimi wartościami w tej skali są określani jako: leniwi, niesolidni, niestali, 


mało ambitni, łatwo zadawalają się jakimkolwiek efektem swojej pracy nie dążąc do 


lepszego rezultatu. Rezygnują z działania przy najmniejszym niepowodzeniu, bądź krytyce. 


Uzyskane wyniki badań wydają się korelować z opisem i interpretacją wymiarów 


temperamentalnych zaproponowanych przez Roberta Cloningera (Cloniger 1987, 1993). 


W grupie pacjentów leczonych escitalopramem nie stwierdzono istotnej 


statystycznie różnicy, w średnich wartościach poszczególnych wymiarów temperamentu, i 


charakteru pomiędzy pacjentami z dobrą odpowiedzią na leczenie a podgrupą z brakiem 


efektu terapeutycznego. Warto jednak podkreślić, iż pomimo braku istotności statystycznej, 


przy szczegółowej analizie widoczna jest różnica pomiędzy średnimi wartościami 


wymiarów "unikania urazów" (HA) i "wytrwałości" (P), podobna do tej obserwowanej w 
przypadku leczenia nortryptyliną. Średnie wartości dla wymiaru "unikania urazów" to 114,9 


- odpowiedź na lek vs 119,5 - brak odpowiedzi na lek. Natomiast dla wymiaru "wytrwałości" 


wynoszą one odpowiednio: 1 06,2 vs 100,8. 


Zależność skuteczności leczenia escitalopramem, a średnimi wartościami TCI została 


przedstawiona na rycinie nr 4. 


Rycina nr 4. Zależność skuteczności stosowanego leku z wartościami wymiarów temperamentu i 
charakteru. 


DOBRA ODPOWIEDŹ NA ESCITALOP 
ESC 
I 
I I 
WYMIARY WYMIARY 
TEMPERAMENTU CHARAKTERU 
98 
I I 
I I I I I I I 
NS HA RD P SD C ST 


RAM
		

/p0099.djvu

			Opis ryciny: NS - poszukiwanie nowości, HA - unikanie urazów, RD - uzależnienie od nagrody, 
p - wytrwałość, SD - samokierowanie, C - zdolność do współpracy, ST - zdolność do samotranscendencji, 
D - brak zależności 


Badając grupę pacjentów leczonych nortryptyliną stwierdzono istotną statystycznie 


różnicę w średnich wartościach wymiaru unikania urazów (p=0,002), pomiędzy podgrupą 


osób z dobrą odpowiedzią i z brakiem efektu terapeutycznego. Zaobserwowano również 


trend statystyczny w kierunku istotnej różnicy w średnich wartościach wymiaru 


"wytrwałości" (p=0,058) (rycina nr 5). Pacjenci z dobrą odpowiedzią na lek prezentowali 


wyższe wartości w zakresie wymiaru "unikania urazów", w stosunku do pacjentów z 


brakiem efektu teraptycznego stosowanego leku (109,8 vs 126,0). W wymiarze 


"wytrwałości" pacjenci z dobrą odpowiedzią na lek wykazywali wyższe średnie wartości niż 


pacjenci z brakiem odpowiedzi na nortryptylinę (110,6 vs 99,2). 


Zależność skuteczności leczenia nortryptyliną, a średnimi wartościami TCI została 


przedstawiona na rycinie nr 5 


Rycina nr 5. Zależność skuteczności stosowanego leku z wartościami wymiarów temperamentu i 
charakteru. 


DOBRA ODPOWIEDŹ NA NORTRYPTYLlNĘ 


99
		

/p0100.djvu

			NOR 


WYMIARY 


WYMIARY 


TEMPERAMENTU 


CHARAKTERU 


SD 


c 


ST 


Opis ryciny: NS - poszukiwanie nowości, HA - unikanie urazów, RD - uzależnienie od nagrody, P - 
wytrwałość, SD - samokierowanie, C - zdolność do współpracy, ST - zdolność do samotranscendencji, 
_ - zależność, 1- trend statystyczny. 


Dotychczas przeprowadzone prace sugerowały istnienie korelacji pomiędzy 


wymiarami temperamentu a efektem terapeutycznym leków przeciwdepresyjnych (Joyce 


1994, Nelson i Cloninger 1995, 1997). Joyce i wsp. badali 84 pacjentów w okresie 6 


tygodni (przy użyciu kwestionariusza TCI) oceniając skuteczność trój pierścieniowych leków 


przeciwdepresyjnych: klomipraminy i dezypraminy. Wyniki ich pracy sugerowały, że 


wysokie wartości "unikania urazów" (HA) i "uzależnienia od nagrody" (RD) były czynnikami 


predykcyjnymi do wystąpienia dobrej odpowiedzi odpowiednio na dezimipraminę (HA) i 


klomipraminę (RD) (Joyce i wsp. 1994). Natomiast Tome i wsp. w później 


przeprowadzonym badaniu stwierdził, że niskie wartości "unikania urazów" (HA), i wysokie 


"poszukiwania nowości" (NS) predysponowały pacjentów do dobrej odpowiedzi na 


paroksetynę (Tome i wsp. 1997). Kolejne badanie obejmujące 87 pacjentów z epizodem 


depresji leczonych 16 tygodni maprotyliną, wykazało związek wysokich wartości wymiarów: 


"zdolności do współpracy (C), oraz "samokierowania" (SD) z lepszą odpowiedzią na 


maprotylinę (Sato 1999). 


Pomimo wielu badań potwierdzających związek pomiędzy efektem leczenia 


a cechami osobowości, istnieją również prace nie wykazujące korelacji wymiarów 


100
		

/p0101.djvu

			temperamentu i charakteru ze skutecznością leczenia przeciwdepresyjnego. Takie wyniki 
uzyskali Nelson i Cloninger, u pacjentów leczonych nefazodonem. Podkreślić jednak 
należy, że badanie to objęło jedynie 18 pacjentów (Nelson i Cloninger 1997). Późniejsza 
praca Newman'a i wsp. analizująca wartości uzyskane w kwestionariuszu TCI u 199 
pacjentów leczonych fluoksetyną również nie wykazała korelacji pomiędzy wymiarami TCI 
a dobrą odpowiedzią na lek. Wcześniejsze doniesienia wykazały zależność pomiędzy 
wysokim poziomem neurotyczności, a złą odpowiedzią na leczenie lekami 
przeciwdepresyjnymi (Newman 2000). Różnice w rezultatach przeprowadzanych badań 
można próbować tłumaczyć na kilka sposobów. W analizowanych pracach, nie stosowano 
jednolitej charakterystyki klinicznej badanych podgrup, a różnica w uzyskanych wynikach 
badań może być również determinowana płcią pacjentów. Ponadto poszczególne wymiary 
temperamentu i charakteru mogą predysponować do dobrej lub złej odpowiedzi na różne 
leki przeciwdepresyjne. 
W sformułowanych w pracy hipotezach postulowano, że istnieje związek nasilenia 
depresji z określonym wymiarem temperamentu oraz, że istnieje przynajmniej jedna cecha 
temperamentu różnicująca w sposób istotny grupę osób z dobrą odpowiedzią na lek, od 
osób z brakiem efektu terapeutycznego. Wyniki niniejszej pracy potwierdzają pierwszą 
hipotezę, wykazując związek nasilenia depresji z wymiarem "unikania urazów". 
W przypadku drugiej hipotezy rezultaty badań wykazują jedynie częściową z nią zgodność. 
Dotyczy ona związku wymiaru "unikania urazów" oraz "wytrwałości" z dobrą odpowiedzią 
na lek, zarówno w całej grupie badanej (n=87), jak i u osób leczonych nortryptyliną (n=36). 
Nie wykazano jednak podobnej zależności w przypadku osób leczonych escitalopramem. 
Wskazane byłyby zatem dalsze badania, uwzględniające większą liczebność pacjentów 
z podziałem na podgrupy ze względu na otrzymywany lek o odmiennym mechanizmie 
działania. 


101
		

/p0102.djvu

			6.4.1. Gen Transportera noradrenaliny (NET) - polimońizm 1287 AlG 


Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych jest ściśle związany z układem 
noradrenergicznym. Uzasadnione jest zatem badanie związku polimorfizmu genu 
kodującego NET, z wynikiem terapii lekami przeciwdepresyjnymi (Rzewuska 2003). 


102
		

/p0103.djvu

			Do przeprowadzonych analiz wyodrębniono grupę pacjentów z dobrym efektem 
terapeutycznym oraz brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne. Analizując 
polimorfizm 1287 AlG promotora genu NET badano częstość występowania alleli 
i genotypów powyższego polimorfizmu w całej grupie oraz w wydzielonych podgrupach 
pacjentów leczonych lekiem serotoninergicznym (escitalopram) i noradrenergicznym 
(nortryptylina) . 


W niniejszej pracy nie stwierdzono asocjacji pomiędzy polimorfizmem 1287 AlG 
genu NET a dobrą odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny, 
zarówno w przypadku całej grupy badanej jak i wydzielonych podgrupach pacjentów 
(leczonych escitalopramem lub nortryptyliną). 
Takie rezultaty są zgodne z wynikami badań Millera i wsp., którzy wykazali brak 
związku dwóch polimorfizmów genu kodującego NET (182T/C oraz 1287G/A) z wynikiem 
terapii lekami przeciwdepresyjnymi (Miller 2001). Odmienne wyniki uzyskali badacze 
japońscy oceniając zależność tych dwóch polimorfizów z efektem leczenia milnacipramem 
(n=96). Wykazali oni, że obecność allelu T polimorfizmu 182 T/C genu NET wiązała się z 
lepszą odpowiedzią na milnacipram. Natomiast genotyp AlA polimorfizmu 1287 AlG genu 
NET skorelowany był z później występującą odpowiedzią na ten lek (Yoshida 2004). Warto 
również podkreślić, że jak dotąd nie przeprowadzono zbyt wielu badań 
farmakogenetycznych oceniających zależność pomiędzy polimorfizmami genu NET, a 
skutecznością leczenia lekami przeciwdepresyjnymi. 
Badania asocjacyjne polimorfizmu genu transportera noradrenaliny również są 
nieliczne, a ich rezultaty wskazują na brak asocjacji pomiędzy polimorfizmem genu 
transportera noradrenaliny a chorobą afektywną jednobiegunową (Owen i wsp. 1999, Zill 
2002, Chang 2007). Również badania dotyczące asocjacji pomiędzy polimorfizmem 1287 
genu NET, a chorobą afektywną dwubiegunową przyniosły negatywne rezultaty (Stober i 
wsp. 1996, Leszczyńska-Rodziewicz i wsp. 2002). 


103
		

/p0104.djvu

			Podsumowując, w niniejszej pracy stwierdzono brak związku pomiędzy 


polimorfizmem 1287 AlG genu NET, a efektem terapii escitalopramem i nortryptyliną. 


6.5.1. Gen receptora serotoninowego typu 2A (5HTR2A) - polimońizm 
102T/C 


Ponieważ mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych jest ściśle związany 


z układem serotoninergicznym, uzasadnione wydaje się badanie związku polimorfizmu 102 


T/C genu 5HTR2A z efektem leczenia farmakologicznego depresji (Rzewuska 2003). 


104
		

/p0105.djvu

			Do przeprowadzonych analiz wyodrębniono grupę pacjentów z dobrym efektem 
terapeutycznym oraz brakiem odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne (escitalopram, 
noradrenalina) . 
Uzyskane w pracy wyniki nie wykazały asocjacji genotypowych i allelowych 
polimorfizmu genu receptora serotoniny 2A, z efektem leczenia przeciwdepresyjnego 
escitalopramem i nortryptyliną. Wyniki te są zgodne z rezultatami badań populacji 
kaukaskiej dostępnymi w literaturze. Brak korelacji polimorfizmu genu 5HTR2A z efektem 
leczenia przeciwdepresyjnego stwierdzili Serreti i wsp., oraz Peters i wsp. (Serreti 2000, 
Peters i wsp. 2004 (fluoksetyna). Jednakże koreańscy badacze opisali istnienie związku 
genotypu G/G polimorfizmu 1438 AlG genu 5HTR2A z lepszą odpowiedzią na citalopram 
(n=71) (Choi 2004). 


Istnieją również prace opisujące zależność występowania objawów ubocznych w 
przebiegu leczenia przeciwdepresyjnego z wybranymi polimorfizmami genu 5HTR2A. 
Murphy i wsp. opisał związek polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A z występowaniem 
objawów ubocznych w czasie stosowania paroksetyny. Wykazali oni, że u osób 
charakteryzujących się genotypem C/C częściej występowały objawy uboczne, 
tj. dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (Murphy 2003). Z koleji Alda i wsp., 
opisał istnienie związku pomiędzy polimorficznymi formami genu 5HTR2A, 
a mechanizmem powstawania objawów niepożądanych takich jak zaburzenia snu, 
zaburzenia ze strony układu pokarmowego oraz zaburzenia seksualne (Alda i wsp. 2001). 
W przeprowadzonych dotąd badaniach asocjacyjnych nie wykazano związku 
polimorfizmów 102T/C genu 5HTR2A z ryzykiem zachorowania na depresję w przebiegu 
choroby jednobiegunowej w populacji kaukaskiej (Minov 2001, Arias 2001). Odmienne 
wyniki uzyskali badacze koreańscy wykazując związek genotypu G/G i AlG polimorfizmu 
1438 AlG genu 5HTR2A z występowaniem depresji (Choi 2004). Przeprowadzone liczne 
badania asocjacyjne polimorfizmu 102 T/C genu receptora serotoninowego 2A w chorobie 


105
		

/p0106.djvu

			afektywnej dwubiegunowej, również wykazały negatywne rezultaty (Blairy i wsp. 2000, 
Vincent i wsp. 1999, Anguelova i wsp. 2003). 
Analiza wyników uzyskanych w niniejszej pracy potwierdza brak związku pomiędzy 
polimorfizmem genu receptora serotoniny 2A, a efektem terapii escitalopramem 
i nortryptyliną co jest zgodne z większością badań przeprowadzonych na pacjentach 
populacji kaukaskiej. 


6.5.2. Gen transportera serotoniny (5-HTT) - polimońizm ins/del 


Transporter serotoniny odpowiedzialny jest za wychwyt zwrotny serotoniny 
z przestrzeni synaptycznej, odgrywając tym samym istotną rolę w mechanizmie działania 
leków przeciwdepresyjnych (zwłaszcza inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, SSRI) 
(Stahl 1998). Wyniki prac ostatnich lat, wykazują związek polimorfizmu 5-HTTLPR 
z efektem leczenia poszczególnymi lekami przeciwdepresyjnymi, dlatego w niniejszej pracy 
dokonano oceny związku polimorfizmu genu 5-HTT z efektem leczenia farmakologicznego 
depresji. 


106
		

/p0107.djvu

			Częstość występowania alleli oraz genotypów tego polimorfizmu badano zarówno 
w całej grupie, jak i w wydzielonych podgrupach pacjentów leczonych lekiem 
serotoninergicznym (escitalopramem) i noradrenergicznym (nortryptyliną). Wyodrębniono 
pacjentów z dobrą odpowiedzią na leczenie oraz z brakiem odpowiedzi na leczenie 
przeciwdepresyjne. Uzyskane rezultaty, nie wykazały asocjacji genotypowych i allelowych 
polimorfizmu genu transportera serotoniny z dobrą odpowiedzią, lub brakiem odpowiedzi 
na lek przeciwdepresyjny (zarówno w przypadku całej grupy badanej, jak i wydzielonych 
podgrupach pacjentów). Rezultaty te są zgodne z nielicznymi pracami wykazującymi brak 
asocjacji polimorfizmu 5HTTLPR z odpowiedzią na mirtazapinę n=124 (Murphy 2004) oraz 
fluwoksaminę n=66 (Ito i wsp. 2002). Większość dostępnych w literaturze badań 
farmakogenetycznych dotyczących polimorfizmu genu 5HTT prezentuje jednak odmienne 
wyniki. Smeraldi i wsp. w 1998 roku, wykazali korelację polimorfizmu 5-HTTLPR z efektem 
leczenia fluwoksaminą. Wskazali na statystycznie częstsze występowanie genotypów I/I 
i l/s u pacjentów z dobrym efektem leczenia fluwoksaminą w stosunku do genotypu s/s 
(n=99) (Smeraldi i wsp. 1998). Również Zanardi i wsp. u pacjentów z allelem s, 
obserwowali gorszą odpowiedź na leczenie paroksetyną. (Zanardi i wsp, 2000, 2001). W 
kolejnych badaniach potwierdzono korelację pomiędzy występowaniem genotypu s/s, 
a brakiem skuteczności leków przeciwdepresyjnych takich jak sertralina (Durham i wsp. 
2004), paroksetyna (Pollock i wsp. 2000, Murphy i wsp. 2004) oraz fluoksetyna (Raush 
i wsp. 2002). Natomiast Arias i wsp. u pacjentów, u których występował allel s, stwierdzili 
gorszy efekt terapeutyczny leczenia citalopramem (Arias i wsp. 2003). Badania na 
populacji azjatyckiej przyniosły odmienne wyniki. Kim i wsp. obserwowali asocjacje 
pomiędzy genotypem s/s a pozytywnym wynikiem leczenia fluoksetyną oraz paroksetyną, 
podobne wyniki dwa lata później uzyskał Yoshida i wsp (Kim i wsp. 2000; Yoshida i wsp. 
2002). Przyczyną takich rozbieżności w wynikach przedstawianych w literaturze może być 
odmienny rozkład genotypów w poszczególnych grupach etnicznych oraz niejednoznaczna 
funkcjonalność polimorfizmu ins/del transportera serotoniny (Gelertner i wsp.1999). 


107
		

/p0108.djvu

			Również wśród badań oceniających związek choroby jednobiegunowej 
z polimorfizmem genu 5HTTLPR są prace wykazujące negatywne rezultaty. W 2003 roku, 
Willeit i wsp. opisali asocjację pomiędzy allelem I, a melancholicznym podtypem depresji, 
dodatkowo wskazując, że allel s związany być może z depresją atypową (Willeit 2003). 
Badanie polimorfizmu ins/del genu ErHTT na dużej grupie pacjentów (n=1820), które 
uwzględniało obraz kliniczny choroby przy użyciu ustrukturalizowanego kwestionariusza 
OPCRIT, nie wykazało związku tego polimorfizmu z depresją oraz innymi badanymi 
chorobami: z chorobą dwubiegunową i schizofrenią (Serretti i wsp. 2002). Interesujące 
wyniki uzyskali Caspi i wsp. wykazując, że obecność allelu s zwiększa ryzyko wystąpienia 
epizodu depresyjnego w odpowiedzi na stresujące wydarzenia życiowe (Caspi i wsp. 
2003) . 


Podsumowując uzyskane wyniki: w niniejszej pracy nie wykazano asocjacji 
genotypowych i allelowych polimorfizmu ins/del genu transportera serotoniny z dobrą 
odpowiedzią, lub brakiem odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny. Ze względu na dość małą 
grupę badaną niezbędna jest replikacja uzyskanych wyników uwzględniająca większą 
liczebność pacjentów w badanych podgrupach. 


Zgodnie z koncepcją neurorozwojową depresji, geny białek regulujących rozwój 
OUN poprzez działanie neurotropowe, mogą stanowić jeden z mechanizmów efektu 
terapeutycznego leków przeciwdepresyjnych, odgrywając tym samym istotną rolę 
w badaniach farmakogenetycznych (Duman 1999). Uzasadniona jest więc ocena związku 
polimorfizmu genu BONF z efektem leczenia farmakologicznego depresji. 


108
		

/p0109.djvu

			Częstość występowania alleli oraz genotypów powyższego polimorfizmu badano 
zarówno w całej grupie, jak i w wydzielonych podgrupach pacjentów leczonych lekiem 
serotoninergicznym (escitalopramem) i noradrenergicznym (nortryptyliną). Wyodrębniono 
grupę pacjentów z dobrą odpowiedzią oraz brakiem odpowiedzi na leczenie 
przeciwdepresyjne. Uzyskane w pracy rezultaty, nie wykazały asocjacji genotypowych 
i allelowych polimorfizmu Val66Met genu BONF, z odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi na 
lek przeciwdepresyjny (zarówno w przypadku całej grupy badanej, jak i wydzielonych 
podgrupach pacjentów) 
Dotychczas przeprowadzono pojedyncze badania oceniające związek polimorfizmu 
Val66Met z skutecznością terapii przeciwdepresyjnej. Jednakże w myśl koncepcji 
neurorozwojowej badacze postulują, że działanie neurotrofowe może stanowić jeden z 
mechanizmów efektu terapeutycznego leków przeciwdepresyjnych i normotymicznych 
(Duman 2002). Potwierdzają to rezultaty badań przeprowadzonych na szczurach 
wykazujące, że przewlekłe podawanie litu i niektórych leków przeciwdepresyjnych poprzez 
aktywację BONF w OUN, może powodować działanie neurotrofowe (Fukumoto 2001). 
Dotychczasowe wyniki badań farmakogenetycznych polimorfizmu Val66Met, wykazały 
trend w kierunku częstszego występowania genotypu ValMet u osób z dobrym efektem 
leczenia fluoksetyną (Tsai 2003). W pracach poznańskiego ośrodka potwierdzono 
natomiast związek polimorfizmu genu kodującego BDNF z efektem leczenia 
profilaktycznego litem w chorobie afektywnej dwubiegunowej (Rybakowski i wsp. 2007). 


Podsumowując uzyskane w niniejszej pracy wyniki; nie stwierdzono związku 
pomiędzy polimorfizmem Val66Met genu BONF, a efektem terapii escitalopramem 
i nortryptyliną. 
W odniesieniu do wszystkich analizowanych polimorfizmów genów kandydujących, 
przeprowadzono ocenę zgodności frekwencji badanych genów z prawem 
Hardy'ego - Weinberga, w którym nie stwierdzono odstępstwa (p > 0,05), co świadczyć 


109
		

/p0110.djvu

			może o dobrym (losowym) doborze badanej grupy. Jednakże, należy zaznaczyć, że 
ograniczeniem prezentowanych wyników jest stosunkowo mała liczebność (wg wymogów 
badań farmakogenetycznych) wyodrębnionych podgrup pacjentów. Tak niewielka 
liczebność zwykle wiaże się z niewielką mocą badań i zwiększa ryzyko wystąpienia 
wyników fałszywie ujemnych. 
Przeprowadzenie badań na większej grupie pacjentów z uwzględnieniem efektu 
terapii lekami przeciwdepresyjnymi mogłoby pozwolić na wyciągnięcie w pełni wiążących 
wniosków. Dodatkowo dla przyszłych badań, interesująca wydaje się również ocena 
zależności pomiędzy wybranymi polimorfizmami genów a występowaniem objawów 
ubocznych typowych dla danego leku. 


110
		

/p0111.djvu

			Aktualnie zaburzenia depresyjne postrzegane są jako choroba o wieloczynnikowej 
etiopatogenezie, w przebiegu której istotną rolę odgrywają nie tylko czynniki biologiczne, 
ale i psychologiczno-społeczne oraz genetyczne. W prezentowanej pracy analizowano 
obok wybranych czynników klinicznych, również czynniki psychospołeczne i genetyczne, 
co mogłoby pomóc w przewidywaniu odpowiedzi na stosowane leki przeciwdepresyjne. 
Dodatkową motywacją do przeprowadzenia niniejszych analiz była niejednoznaczność 
wyników podobnych badań dotychczas prezentowanych w literaturze naukowej. 
Do celów badawczych i weryfikacji założonych hipotez wydzielono poszczególne 
podgrupy uwzględniając podtypy depresji (melancholiczna vs niemelancholiczna), ilość 
i nasilenie stresujących wydarzeń życiowych poprzedzających wystąpienie epizodu 
depresji oraz określone wymiary charakteru i temperamentu. Dodatkowo w nawiązaniu do 
hipotezy noradrenergicznej, serotoninergicznej mechanizmu działania leków 
przeprowadzono badanie farmakogenetyczne porównując pacjentów z dobrą i złą 
odpowiedzią na dwa leki: escitalopram i nortryptylinę. Badano cztery geny kandydujące: 
T102C genu 5HTR2A, ins/del promotora genu SERT (5-HTTLPR), 1287 promotora genu 
NET, oraz Val66Met genu BONF. 
Uzyskane wyniki mogą potwierdzać hipotezę stawianą na początku badań, która 
zakładała, że niektóre cechy kliniczne, psychospołeczne oraz pewne warianty genetyczne 
mają znaczenie w indywidualnej odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny. 
W analizie związku pomiędzy podtypem depresji (melancholiczna vs 
niemelancholiczna), a efektem terapii lekiem serotoninergicznym (escitalopramem) lub 
noradrenergicznym (nortryptyliną), potwierdzono istnienie różnicy w odpowiedzi na 
stosowany lek, zależnej od wyodrębnionego podtypu depresji. Istotnie statystycznie lepszą 


111
		

/p0112.djvu

			odpowiedź na escitalopram w stosunku do nortryptyliny wykazano w grupie pacjentów z 
niemelancholicznym podtypem depresji. Natomiast w podtypie melancholicznym depresji 
nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy stosowanym lekiem, a dobrym efektem 
terapeutycznym. 
Biorąc pod uwagę czynniki psychospołeczne oceniano wpływ ilości i nasilenia 
stresujących czyników życiowych na skuteczność leczenia escitalopramem i notrtyptyliną 
oraz związek pomiędzy wartościami skal osobowości TCI-R, a nasileniem depresji oraz 
efektem terapi przeciwdepresyjnej. W odniesieniu do stresujących czynników życiowych 
stwierdzono brak różnic w skuteczności terapii w obydwu badanych grupach pacjentów 
(zarówno z łagodnymi, jak i wyraźnie nasilonymi stresującymi czynnikami życiowymi). 
W przypadku analizy wymiarów temperamentu i charakteru potwierdzono zależność 
wymiarów: "unikania urazów" (HA) oraz "wytrwałości" (P) z nasileniem depresji. 
Do oceny efektu terapii przeciwdepresyjnej postawiono hipotezę, że istnieje 
przynajmniej jedna cecha temperamentu różnicująca w sposób istotny grupę osób z dobrą 
odpowiedzią na lek, od osób z brakiem efektu terapeutycznego. Stwierdzono istotną 
zależność wymiaru "unikania urazów" oraz trend statystyczny wymiaru "wytrwałości" z 
dobrą odpowiedzią na lek, zarówno w całej grupie badanej, jak i u osób leczonych 
nortryptyliną. Podobnej korelacji nie wykazano jednak u osób leczonych escitalopramem, 
natomiast zaobserwowano występowanie niższych wartości "unikania urazów" oraz 
wyższych "wytrwałości". Pomimo, że stwierdzana różnica nie spełniała kryteriów istotności 
statystycznej, tendencja ta jest zgodna z wcześniej uzyskanymi rezultatami w odniesieniu 
do osób leczonych nortryptyliną i całej badanej grupy. Różnica ta może być związana z 
małą liczebnością badanej grupy, dlatego wskazane wydaje się przeprowadzenie dalszych 
badań uwzględniających większą liczebność pacjentów. Poszerzenie badań pozwoliłoby 
również na weryfikację, czy zależności obserwowane w niniejszej pracy mogą zostać 


112
		

/p0113.djvu

			odniesione do innych leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym 
noradrenergicznym . 
W odniesieniu do przeprowadzonych badań farmakogenetycznych stwierdzono brak 
związku analizowanych polimorfizmów genów: T102C genu 5HTR2A, ins/del promotora 
genu SERT (5-HTTLPR), 1287 AlG promotora genu NET oraz Val66Met genu BONF, z 
efektem leczenia lekiem serotoninergicznym (esciatlopramem) jak i noradrenergicznym 
(nortrypytylina). 


Warto podkreślić, że przy analizie polimorfizmów badanych genów, pewnym 
ograniczeniem metodologicznym w przeprowadzonych badaniach była stosunkowo mała 
liczebność wyodrębnionych podgrup pacjentów. Fakt, że depresja jest chorobą 
wieloczynnikową (o nie do końca jeszcze poznanej etiologii) powoduje, że badania genów 
kandydujących, a zwłaszcza badania farmakogenetyczne, nadal nie są jeszcze 
dostatecznie dokładne (np. trudnością jest uwzględnienie wszystkich białek biorących 
udział w mechanizmie działania wybranych leków). 
Aktualnie w Stanach Zjednoczonych i Europie prowadzone sa wieloośrodkowe 
badania farmakogenomiczne, których wyniki wiąże się z nadzieją określenia "genetycznych 
markerów" związanych z farmakoterapią zaburzeń psychicznych. Niewątpliwie projekty te, 
ze względu na dużą grupę chorych (kilka tysięcy pacjentów), mają istotną przewagę nad 
badaniami prowadzonymi w pojedynczych ośrodkach (pozwala to na wyciągnięcie 
istotnych statystycznie wniosków). Badaniami związanymi z farmakogenomiką leków 
przeciwdepresyjnych zajmują się dwa projekty: zintegrowany projekt europejski GENDEP 
(n= 1100), (Genome-based Therapeutic Drugs for Depression) oraz amerykański projekt 
STAR*D (n=1953) (The Sequenced Treatment Alternatives for Depression). W badaniach 
farmakogentycznych istotnym jest wyodrębnienie jak najbardziej homogennych grup 
pacjentów, poprzez wydzielenie określonych endofenotypów opierających się na 
konkretnych grupach objawów klinicznych i uwzględniających cechy demograficzne takie 


113
		

/p0114.djvu

			jak: obciążenie rodzinne, płeć, czy też wiek zachorowania. Zastosowanie ściślejszych 
metod badawczych może pomóc w zidentyfikowaniu genów związanych z przebiegiem 
oraz efektem leczenia chorób psychicznych. 
Obecny poziom wiedzy psychiatrycznej pozwala na stwierdzenie, że znalezienie 
jednego czy nawet kilku polimorfizmów genów, które byłyby odpowiedzialne za efekt terapii 
przeciwdepresyjnej jest raczej mało prawdopodobne. Potwierdzają to nie tylko wyniki 
niniejszej pracy, ale i rezultaty prac dostępnych w literaturze. Skojarzenie kilku cech oraz 
ich interakcja z czynnikami środowiskowymi może prowadzić nie tylko do wystąpienia 
objawów psychopatologicznych, lecz również i specyficznej dla danej osoby odpowiedzi na 
określony lek przeciwdepresyjny. Wyniki prezentowanej pracy mogą posłużyć jako pewien 
"model" w wyodrębnianiu bardziej ścisłych kryteriów do oceny skuteczności leków 
przeciwdepresyjnych. Zgodnie z uzyskanymi rezultatami należałoby zwrócić większą 
uwagę na związek czynników psychospołecznych z efektem leczenia przeciwdepresyjnego 
poprzez stworzenie pewnego rodzaju "klasterów" objawów choroby z czynnikami 
stresującymi oraz osobowościowymi. Również znaczenie mógłby mieć (w świetle koncepcji 
"kind/ingu') bardziej szczegółowy podział pacjentów uwzględniający ilość wcześniej 
występujących epizodów depresji (pierwszy epizod depresji - F32 vs kolejny epizod -F 33), 
a także płeć oraz wiek badanych pacjentów. 
Wyodrębnienie czynników mogących pomóc w doborze terapii przeciwdepresyjnej 
nadal pozostaje trudnym wyzwaniem, z którym badacze muszą się w przyszłości zmierzyć. 
Również niezbędne jest stworzenie określonego modelu, który umożliwiłby (np. przy użyciu 
analizy wieloczynnikowej), jednoczesne badanie zależności kilku określonych cech z 
efektem terapii przeciwdepresyjnej i występowaniem objawów ubocznych. 


114
		

/p0115.djvu

			W nawiązaniu do przedstawionych w pracy hipotez wykazano: 


1. Lek o działaniu serotoninergicznym (escitalopram) jest skuteczniejszy niż lek o działaniu 
noradrenergicznym (nortryptylina) w depresji o typie niemelancholicznym. 
2. Skuteczność leczenia przeciwdepresyjnego lekiem o działaniu noradrenergicznym 
(nortryptylina) i serotoninergicznym (escitalopram) nie różni się istotnie w depresji o typie 
melancholicznym. 
3. U osób ze znacznym nasileniem czynników stresujących poprzedzających epizod 
depresyjny, nie wykazano lepszego efektu terapii lekiem o działaniu serotoninergicznym 
(escitalopram) w stosunku do leku o działaniu noradrenergicznym (nortryptylina). 
4. Istnieje związek nasilenia objawów depresji z wymiarem "unikania urazów" (HA). 
Wymiary temperamentu: "unikanie urazów" (HA) oraz "wytrwałość" (P), różnicują w sposób 
istotny osoby z dobrą odpowiedzią oraz osoby z brakiem odpowiedzi na lek (w przypadku 
nortryptyliny i w grupie bez podziału na lek). 
5. Nie wykazano związku badanych polimorfizmów genów kandydujących (SER T, NET, 
BONF, 5HTR2A) z dobrą odpowiedzią na lek przeciwdepresyjny zarówno w całej badanej 
grupie, jak i wydzielonych podgrupach (escitalopram, nortryptylina). 


115
		

/p0116.djvu

			Celem niniejszej pracy była próba wyodrębnienia określonych czynników, które 
mogłyby pomóc w przewidywaniu odpowiedzi na stosowane leki przeciwdepresyjne. W 
związku z założonymi hipotezami analizowano wybrane czynniki kliniczne, 
psychospołeczne oraz genetyczne. Grupę badaną stanowiło 95 niespokrewnionych 
pacjentów (22 mężczyzn i 73 kobiety) w wieku od 19-68 lat z rozpoznaniem epizodu 
depresji niepsychotycznej umiarkowanego i ciężkiego stopnia spełniających kryteria 
diagnostyczne DSM-IV i ICD-10. Weryfikacje rozpoznania, stan psychiczny i przebieg 
choroby oceniano w oparciu o ustrukturalizowany wywiad SCAN oraz na podstawie 
dokumentacji medycznej. Osoby biorące udział w badaniu pochodziły z populacji polskiej z 
terenu Wielkopolski. Pacjentów rekrutowano z Kliniki Psychiatrii Dorosłych UM w Poznaniu 
(n=25) oraz z Poradni Zdrowia Psychicznego z Województwa Wielkopolskiego (n=70). 
Wszyscy pacjenci uczestniczyli w Badaniu Farmakogenomicznym Leków 
Przeciwdepresyjnych GENDEP i udzielili pisemnej zgody na udział w badaniu. Protokół 
badania został zaakceptowany przez Terenową Komisję Etyczną Uniwersytetu 
Medycznego w Poznaniu. 
Pacjenci podzieleni zostali losowo na dwie główne grupy: osoby leczone lekiem 
serotoninergicznym (escitalopramem) oraz noradrenergicznym (nortryptylina). Dodatkowo 
wyodrębniono podgrupy uwzględniając podtypy depresji (melancholiczna vs 
niemelancholiczna), ilość i nasilenie stresujących wydarzeń życiowych poprzedzających 
wystąpienie epizodu depresji oraz określone wymiary charakteru i temperamentu. W 
nawiązaniu do hipotezy noradrenergicznej, serotoninergicznej oraz neurorozwojowej 
depresji przeprowadzono analizę asocjacyjną czterech polimorfizmów genów 
kandydujących: T102C genu 5HTR2A, ins/del promotora genu SERT (5-HTTLPR), 1287 
promotora genu NET, oraz Val66Met genu BONF. Analizie poddano DNA wyizolowany z 
116
		

/p0117.djvu

			krwi obwodowej metodą wysalania. Oznaczenia genotypowe badanych polimorfizmów 
przeprowadzone zostały w oparciu o metodę PCR w Pracowni Diagnostyki Laboratoryjnej i 
Genetycznej Katedry Psychiatrii UM w Poznaniu (kierownik prof. dr hab. Joanna 
Twarowska-Hauser) . 
Uzyskane wyniki w pracy potwierdzają hipotezę stawianą na początku badań, która 
zakładała, że niektóre cechy kliniczne, psychospołeczne oraz warianty genetyczne mają 
znaczenie w indywidualnej odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny 
W analizie związku pomiędzy podtypem depresji (melancholiczna vs 
niemelancholiczna) a efektem terapii lekiem serotoninergicznym (escitalopramem) lub 
noradrenergicznym (nortryptyliną) potwierdzono istnienie różnicy w odpowiedzi na 
stosowany lek zależnej od wyodrębnionego podtypu depresji. Istotną statystycznie lepszą 
odpowiedź na escitalopram w stosunku do nortryptyliny wykazano w grupie pacjentów z 
niemelancholicznym podtypem depresji. W podtypie melancholicznym depresji stwierdzono 
brak istotnej różnicy pomiędzy stosowanym lekiem, a dobrym efektem terapeutycznym. 
W odniesieniu do czynników psychospołecznych stwierdzono brak różnic w efekcie 
terapii zarówno u pacjentów z łagodnymi (sLE ;::: 6), jak i wyraźnie nasilonymi stresującymi 
czynnikami życiowymi (sLE ::::; 6). W przypadku analizy wymiarów temperamentu i 
charakteru, potwierdzono istotną zależność "unikania urazów" (HA) oraz trend statystyczny 
wymiaru "wytrwałości" (P) z nasileniem depresji. Wykazano również istotną zależność 
wymiaru "unikania urazów" oraz "wytrwałości" z dobrą odpowiedzią na lek, zarówno w całej 
grupie badanej, jak i u osób leczonych nortryptyliną. 
W odniesieniu do badań farmakogenetycznych przeprowadzonych w niniejszej pracy, 
stwierdzono brak związku analizowanych polimorfizmów genów z efektem leczenia lekiem 
serotoninergicznym (esciatlopramem) jak i noradrenergicznym (nortrypytylina). 
Wyodrębnienie czynników mogących pomóc w doborze terapii przeciwdepresyjnej 
nadal pozostaje trudnym wyzwaniem. Jednak uzyskane wyniki wydają się potwierdzać 
117
		

/p0118.djvu

			zasadność wyodrębnienia bardziej homogennych grup pacjentów na podstawie obrazu 
klinicznego choroby oraz interakcji czynników środowiskowych. Ootychczas 
przeprowadzono niewiele badań jednocześnie oceniających zależność kilku określonych 
cech z efektem terapii przeciwdepresyjnej i występowaniem objawów ubocznych. Może 
wskazywać to na potrzebę przeprowadzenia badań replikacyjnych na większych grupach 
pacjentów uwzględniających związek czynników psychospołecznych i genetycznych z 
efektem leczenia przeciwdepresyjnego poprzez stworzenie pewnego rodzaju "klasterów" 
objawów choroby. 


118
		

/p0119.djvu

			The aim of study was to find specific factors that could help clinicists to predict good 
response to antidepressants treatment. According to hypothesis we analyzed clinical, 
psychosocial and genetics features. There were analyzed 95 patients (22 male and 73 
females), in the age range 19-68 years suffering from depressive disorder of at least 
moderate severity meeting the research criteria of ICD-10 and DSM-IV criteria for major 
depression. Patients were assessed within interview on base of the Schedules for Clinical 
Assessment in Neuropsychiatry (SCAN version 2.1, WHO, 1999) and clinical 
documentation. Ali patients were Caucasian, polish origin, and they were from 
Wielkopolska region. They were recruited at the Adult Psychiatry Clinic in Poznan (n=25), 
and from the regional psychiatric ambulatory care (n=70). Ali patients were part of the 
GENDEP study and have given the written consent for the study. The project was accepted 
by local ethics committee. The subjects where randomized to one of the 2 different 
treatment regimes. First group of patients received the serotoninergic drug - escitalopram 
with specified dose range 10-20 mg/day. Second group was treated by noradrenergic drug 
- nortriptyline with dose range 75-150mg/day. 
For the purpose of the study and verification of hypotheses, specific subgroups were 
distinguished considering as follows: 1) Subtypes of depression (melancholic vs. 
nonmelancholic), 2) the num ber and intensity of stressful live events, 3) personality traits 
according to Robert Cloninger model (TCI-R). 
According to noradrenergic, serotonergic and neurodevelopmental hypothesis of 
depressive disorder we analyzed an association between the frequency of the genotypes 
and alleles of the four candidate genes: 5HTT (ins/del polymorphism), 5HTR2A (102T/C 
polymorphism), BONF (Val66Met polymorphism) and NET (1237A/G polymorphism).The 


119
		

/p0120.djvu

			DNA was extracted from blood cells by salting out method. The polymorphisms were 
studied with PCR method in the Laboratory of Psychiatric Genetics of the Psychiatric Clinic. 
The results of the study confirm the hypothesis of specific clinical, psychosocial and 
genetic features having an influence to individual anti-depressive drug response. The study 
of the relationship between analyzed subtypes of depression (melancholic vs. 
nonmelancholic) and efficacy of antidepressant treatment showed the significant 
association between the nonmelancholic subgroup of patients and more effective 
escitalopram treatment in comparison to noradrenaline. In the melancholic subtypes of 
depression no differences between these two drugs were observed. In the context of 
stressful live events and efficacy of escitalopram or nortriptyline treatment, no significant 
differences were observed in both subgroups: (sLE ;::: 6 and sLE ::::; 6). Association between 
severity of depressive symptoms for character and temperament dimensions was 
significant in the Harm Avoidance (HA) and Persistence (P). In the context of correlation 
between personality traits and antidepressants efficacy we also observed an association 
between score in Harm avoidance and Persistence, but only among the whole group and 
nortriptyline treated patients. 
The results of pharmacogenetic analysis, showed no association between the effects 
of serotoninergic (escitalopram) or noradrenergic (noradrenaline) therapy and the 
genotypes or alleles polymorphisms of the four analyzed genes. 
Distinguishing factors that may be useful in making decision for the most appropriate 
antidepressants therapy is still a difficult effort. The results seem to prove the reliability of 
the studies performed on more homogenous groups. So far there are few studies which 
estimated correlation between few features in the same time and efficacy of 
antidepressants therapy and si de effects. This indicates the need for replication studies on 
the larger subgroups including correlation between psychosocial and genetic features and 
the effects of antidepressants therapy with cluster symptoms classification. 


120
		

/p0121.djvu

			1. Agren H, Mefford N, Rudorfer M, Linnoila M, Potter W: Interacting 
neurotransmitter systems. A non-experimental approach to the 5HIM-HVA 
correlation in human CSF. J Psychiatr Res 1986; 20: 175-93. 


2. Agren H, Reibring L, Hartvig P, Tedroff J, Bjurling P, Hornfeldt K, Andersson Y, 
Lundqvist H, Langstrom B: Low brain uptake of L-[11 C]5-hydroxytryptophan in 
major depression: a positron emission tomography studyon patients and healthy 
volunteers. Acta Psychiatr Scand 1991; 83: 449-55. 


3. Akiskal HS. Mood Disorders: Clinical features. W: Kaplan HI, Sadock BJ. 
Comperehensive Textbook of Psychiatry vol 1. 1995 Williams and Wilkins, 
Baltimore pp1123-1152. 


4. Alda M. Genetic factors and treatment of mood disorders. Bipolar Dis 2001; 3: 
318-324. 


5. Altar AC. Neurotrophins and depression. Trends in Pharmacological Sciences 
1999; 20: 59-61 


6. Altar CA, Boylan CB, Fritsche M, Jackson C. The Neurotrophins NT-4/5 and 
BDNF augment serotonin, dopamine and GABAergic systems during 
behaviorally effective infusions to the substantia nigra. Exp Neurol 1994; 130: 
31-40. 


7. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental 
Disorders, Fourth Edition. Washington DC. American Psychiatric Association, 
1994. 


8. Anand A, Charney D: Norepinephrine dysfunction in depression. J. Clin. Psych. 
2000; 61: 16-24. 


9. Andreoli V, Caillard V, Deo RS, Rybakowski JK: Reboxetine, a new 
noradrenaline selective antidepressant, is at least as effective as fluoxetine in the 
treatment of depression. J Cli n Psychopharmacol 2002; 22: 393-399. 


10. Anguelova M, Benkelfat C, Turecki G: A systematic review of association studies 
investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: 
I. Affective disorders. Mol Psychiatry 2003; 8: 574-591. 


11. Arias B, Catalan R, Gasto C, Gutierrez B, Fananas L. Genetic variability in the 
promoter region of the serotonin transporter gene is associated with clinical 
remission of major depression after long term treatment with citalopram. World J 
Biol Psychiatry 2001; 2: 989. 


12. Arias B, Catalan R, Gasto C, Gutierrez B, Fananas L: 5-HTTLPR polymorphism 
of the serotonin transporter gene predicts non-remission in major depression 
patients treated with citalopram in a 12-weeks follow up study. J Clin 
Psychopharmacol, 2003; 23: 563-7. 


121
		

/p0122.djvu

			13. Arias B, Collier DA, Gasto C, Pintor L, Gutierrez B, Valles V, Fananas L. Genetic 
variation in the 5-HT5A receptor gene in patients with bipolar disorder and major 
depression. Neurosci Lett 2001; 303(2): 111-4. 


14. Arias B, Gasto C, Catalan R, Gutierrez B, Pintor L, Fananas L. The 5-HT(2A) 
receptor gene 102T/C polymorphism is associated with suicidal behavior in 
depressed patients. Am J Med Genet2001; 105(8): 801-4. 


15. Arranz M, Collier D, Sodhi M, Bali D, Roberts G, Price J, Sham P, Kerwin R. 
Association between clozapine response and allelic variation in 5-HT2A receptor 
gene. Lancet 1995; 346(8970): 281-2. 


16. Asberg M, Bertilsson L, Martensson B, Scalia-Tomba GP, Thoren P, Traskman- 
Bendz L. CSF monoamine metabolites in melancholia. Acta Psychiatr Scand 
1984; 69: 201-219. 


17. Aston-Jones G, Cohen JD. Adaptive gain and the role of the locus coeruleus- 
norepinephrine system in optimal performance. J Comp Neurol 2005; 493: 99- 
110. 


18. Azmitia EC, Lama P, Segal M, Whitaker-Azmitia PM, Murphy RB, Zhou FC. 
Activity of hippocampal extract on development of [3H]5-HT high-affinity uptake 
in dissociated microcultures. Int J Dev Neurosci 1991; 9: 251-258. 


19. Bagby RM, Young L T, Schuller DR. Bipolar disorder, unipolar depression and 
the Five-Factor Model of personality. J Affect Disord 1996; 41: 25-32. 


20. Barnow S, Linden M, Lucht M, Freyberger H. The importance pf psychosocial 
factors, gender, and severity of depression in distinguishing between adjustment 
and depressive disorders. J Affect Disord 2002; 72: 71-78. 


21. Barrientos R, Sprunger DB, Campeau S, Higgins EA, Watkins LR, Rudy JW. 
Brain-derived neurotrophic factor mRNA downregulation induced by social 
isolation is blocked by intrahippocampal interleukin-1 receptor antagonisi. 
Neuroscience 2003; 121: 847-853. 


22. Bebbington PE, Brugha T, MacCarthy B, Potter J, Sturt E, Wykes T, Katz R, 
McGuffin P. The Camberwell Collaborative Depression Study. I. Depressed 
probands: adversity and the form of depression. Br J Psychiatry 1988; 152: 754- 
65. 


23. Bech P. Rating scales in depression: limitations and pitfalls. 
Dialogues Clin Neurosci 2006; 8: 207-15. 


24. Bech P. The Bech, Hamilton and Zung Scale for Mood Disorders: Screening and 
Listining. A twenty Years Update with Reference to DSM-IV and ICD-10. Second 
Revised Ediion. Springer 1996. 


25. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for 
measuring depression. Arch Gen psych 1961; 4: 561-571. 


26. Beer MS, Middlemiss DN, Mcallister G. 5-HT1-like receptors: six down and still 
counting. Trends Pharmacol Sci 1993; 14: 228-31. 


122
		

/p0123.djvu

			27. Bellivier F, Leroux M, Henry C, Rayah F, Rouillon F, Laplanche J, Leboyer M: 
Serotonin transporter gene polymorphism influences age at onset in patients with 
bipolar affective disorder. Neurosci Lett 2002; 334: 17-20. 


28. Bielski RJ, Ventura D, Chang CC. A double-blind comparison of escitalopram 
and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder. 
J Clin Psychiatry 2004; 65: 1190-1196. 


29. Bilikiewicz T. Etioepigenetyzm, czyli teoria hierarchicznej epigenezy nawarstwień 
etiologicznych w psychiatrii. Przeg Lek 1947; 15: 19 


30. Bolger N, Schelling EA. Personality and problems of everyday life: the role of 
neuroticism in exposure and reactivity to daily stressors. J Pers 1991; 59: 355- 
386. 


31. Bowden C, Theodorou AE, Cheetham SC, Lowther S, Katona CL, Crompton MR, 
Horton RW. Dopamine D1 and D2 receptor binding sites in brain sam pies from 
depressed suicides and controls. Brain Res 1997; 752: 227-33. 


32. Breslau N, Chilcoat H, Schultz LR. Anxiety disorders and the emergence of sex 
differences in major depression. J Gend Specif Med 1998; 1: 33-9. 


33. Brown GW, Harris T. Stressors and aetiology of depression: a comment on 
Hallstrom, March 11,1987. Acta Psychiatr Scand 1987; 76(2): 221-3. 


34. Brown GW, Harris TO, Hepworth C. Life events and endogenous depression: a 
puzzle reexamined. Arch Gen Psychiatry 1994; 54: 525-534. 


35. Brugha T, Bebbington P, Tennant C, Hurry J. The list of threatening 
Experiences: a subset of 12 life event categories with considerable long-term 
contextual threat. Psychol Med 1985; 15: 189-194. 


36. Brunello N, Mendlewicz J, Kasper S, Leonard B, Montgomery S, Nelson J, 
Paykel E, Versiani M, Racagni G. The role of noradrenaline and selective 
noradrenaline reuptake inhibition in depression. Eur Neuropsychopharmacol. 
2002; 12: 461-75. 


37. Burke WJ, Gergel I, Bose A. Fixed-dose trial of the single isomer SSRI 
escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63: 331-336. 


38. Camm EJ, Harding R, Lambert GW, Gibbs ME. The role of catecholamines in 
memory impairment in chicks following reduced gas exchange in ovo. 
Neuroscience 2004; 128: 545-53. 


39. CargilI M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardile K, Patil N, Shaw N, Lane CR, Lim 
EP, Ziaugra L, Friedland L, Rolfe A, Lander ES. Characterization of single 
nucleotide polymorphism in coding regions of human genes. Nat Genet 1999; 
22: 231-238. 


40. Caspi A, Sudgen K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mili 
J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of live stress on depression: 
moderation y a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003; 301; 386-389. 


123
		

/p0124.djvu

			41. Cassano GB, Akiskal HS, Musetti L, Perugi G, Soriani A, Mignani V. 
Psychopathology, temperament and past course in primary major depressions. 
Psychopathology 1989; 22: 278-288. 


42. Chang CC, Lu RB, Chen CL, Chu CM, Chang HA, Huang CC, Huang YL, Huang 
SY. Lack of association between the norepinephrine transporter gene and major 
depression in a Han Chinese population. J Psychiatry Neurosci 2007; 32(2): 121- 
8. 


43. Chen K, Yang W, Grimsby J, Shih JC: The human 5-HT2 receptor is encoded by 
a multiple intron-exon gene. Brain Res Mol Brain Res 1992; 14: 20-6. 


44. Choi MJ, Lee HJ, Lee HJ, Ham BJ, Cha JH, Ryu SH, Lee MS. Association 
between major depressive disorder and the -1438A/G polymorphism of the 
serotonin 2A receptor gene.Neuropsychobiol 2004; 49(1): 38-41. 


45. Cloninger CR, Svrakic DK, Przybeck TR. A psychobiological model of 
temperament and character. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 975-990. 


46. Cloninger CR. A systematic method for clinical description and classification of 
personality variants. A proposal. Arch Gen psych 1987; 44: 573-588. 


47. Cloninger CR. Temperament and personality. Cur Opin Neurobiol 1994; 4: 
266-273 


48. Collier D, Stober G, Li T, Heils A, Catalano M, Di Bella D, Arranz M, Murray R, 
Vallada H, Bengel D, Muller C, Roberts G, Smeraldi E, Kirov G, Sham P, Lesch 
K: Anovel functional polymorphism within the promoter of the serotonin 
transporter gene: possible role in susceptibility to affective disorders. Mol psych 
1996; 1 :453-460. 


49. Cowen PJ. Serotonin receptor subtypes in depression: evidence from studies in 
neuroendocrine regulation. Clin Neuropharmacol1993; 16: 6-18. 


50. Crow JF. Hardy, Weinberg and Language Impediments Genetics, 1999 
July; 152:821-825 


51. Cusin C, Serretti A, Zanardi R, Lattuada E, Rossini D, lilii R, Lorenzi C, Smeraldi 
E: Influence of monoamine oxidase A and serotonin receptor 2A polymorphisms 
in SSRI antidepressant activity. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5(1): 27-35. 


52. D'Aquila PS. Colly M, Gessa GL, Serra G. The role dopamine in the mechanism 
of action of antidepressant drugs. Eur J Pharmacol 2000; 405: 365-373. 


53. De Bellis M, Geracioti T, Altemus M, Kling M: Cerebrospinal fluid monoamine 
metabolites in fluoxetine-treated patients with major depression and in healthy 
volunteers. Biol Psychiatry 1993; 33(8-9): 636-41 


54. Du L, Bakish D, Lapierre Y, Ravindran A, Hardina P: Association of 
polymorphism of serotonin 2A receptor gene with suicidal ideation in major 
depressive disorder. Am J Med Genet 2000; 96: 56-60. 


124
		

/p0125.djvu

			55. Duggan C, Sham P, Lee A, Minne C, Murray R Neuroticism: a vulnerability 
marker for depression evidence from a family study. J Affect Disord 1995; 35: 
139-143. 


56. Duman R.S., Malberg J., Thome J. Neural Plasticity to stress and antidepressant 
treatment. Biol. Psychiatry 1999; 46: 1181-1191. 


57. Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-related mood 
disorders. Biol Psychiatry 2006; 59: 1116-27. 


58. Duman RS. Depression: a case of neuronallife and death? Biol Psychiatry 2004; 
56: 140-145. 


59. Duman RS. Synaptic plasticity and mood disorders. Mol Psychiatry 2002; 7:29- 
34. 


60. Durham L, Webb S, Milos P, Clary C, Seymour A: The serotonin transporter 
polymorphism, 5HTTLPR, is associated with a faster response time to sertraline 
in an elderly population with major depressive disorder. Psychopharmacology 
(Beri) 2004; 174: 525-9. 


61. Durham LK, Webb SM, Milos PM, Clary CM, Seymour AB. The serotonin 
transporter polymorphism, 5-HTTPR is associated with a faster response time to 
sertraline in an elderly population with major depressive disorder. 
Psychopharmacology 2003; 4: 4-9. 


62. Ebstein RP, Novick O, Umansky R, Priel B, Osher Y, Blaine D, Bennett ER, 
Nemanov L, Katz M, Belmaker RH. Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III 
polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. 
Nat Genet 1996; 1: 78-80. 


63. Erdmann J, Shimron-Abarbanell D, Rietschel M, Albus M, Maier W, Korner J, 
Bondy B, Chen K, Shih JC, Knapp M, Propping P, Nothen MM. Systematic 
screening for mutations in the human serotonin-2A (5-HT2A) receptor gene: 
identification of two naturally occurring receptor variants and association analysis 
in schizophrenia. Hum Genet 1996; 97: 614-9. 


64. Ezquiaga E, Gutierrez JLA, Lopez AG. Psychosocial factors and episode number 
in depression. J Affec Disord 1987; 12: 135-138. 


65. Farmer A, McGuffin P. The classifications of the depressions: contemporary 
confusion revisited. Br J Psychiatry 1989; 155: 47-443; 


66. Fawcett J, Maas JW. Depression and MHPG excretion. Response to 
dextroamphetamine and tricyclic antidepressants. Arch Gen Psychiatry 1972; 26: 
246-51 . 


67. Frank E, Anderson B, Reynolds CF, Ritenour A, Kupfer DJ. Life events and the 
research diagnostic criteria melancholic subtype. Arch Gen Psychiatry 1994; 51; 
519-524. 


68. Fukumoto T, Morinobu S, Okamoto Y. Chronic lithium treatment increase the 
expression of brain-derived factor in the rat brain. Psychopharmacol 2001; 158: 
100-106. 


125
		

/p0126.djvu

			69. Gelernter J, Cubells J, Kidd J, Pakstis AJ Kidd K: Population studies of 
polymorphisms of the serotonin transporter protein gene. Am J Med Genet 1999; 
88:61-6. 


70. Gillespie NA, Whitfield JB, Williams B, Heath AC, Martin NG. The relationship 
between stressful life events, the serotonin transporter (5-HTTLPR) genotype 
and major depression. Psychol Med. 2005; 35: 101-11. 


71. Goldberg D, Privett M, Ustun B, Simon G, Linden M. The effects of detection and 
treatment on the outcome of major depression in primary care: a naturalistic 
study in 15 cities. Br J Gen Pract 1998; 48: 1840-4. 


72. Goldberg JL, Barres BA. The relationship between neuronal survival and 
regeneration. Annu Rev Neurosci 2000; 23: 579-612. 


73. Greenberg B, Tolliver T, Huang S, Li Q, Bengel D, Murphy DL. Genetic variation 
in the serotonin transporter promoter region affects serotonin uptake in human 
blood platelets. Am J Med Genet 1999; 88:83-7. 


74. Grodzicker T, Williams J, Sharp P, Sambrook J: Physical mapping of 
temperature-sensitive mutations of adenoviruses. Cold Spring Harb Symp Quant 
Biol 1975, 39 pt 1, 439-46. 


75. Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L, Korsgaard S. Mirtazapine versus 
venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic 
features. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 425-431. 


76. Guelfi JD, White C, Hackett D, Guichoux JY, Magni G. Effectiveness of 
venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia. J Cli n 
Psychiatry 1995; 56: 450-458. 


77. Gurwitz D, Weizman A. Personalized psychiatry: a realistic goal. 
Pharmacogenomics 2004; 5: 213-217. 


78. Hammen C, Davila J, Brown G, Ellicott A, Gitlin M.Psychiatric history and stress: 
predictors of severity of unipolar depression. J Abnorm Psychol 1992; 101 (1):45- 
52. 


79. Hammen C, Henry R, Daley SE. Depression and sensitization to stressors 
among young women as a function of childhood adversity. J Consult Cli n 
Psychol2000; 68: 782-787 


80. Harkness KL, Monroe SM. Childhood adversity and the endogenous versus non- 
melancholic distinction in depression. Am J Psychiatry 2002; 159: 387-393. 


81. Harkness KL, Monroe SM. Severe melancholic depression is more vulnerable 
than non-melancholic depression to minor precipitating life events. J Affect 
Disorders 2006; 91: 257-263 


82. Harris SE, Fox H, Wright AF, Hayward C, Starr JM, Whalley LJ, Deary IJ. The 
brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism is associated with age- 
related change in reasoning skilIs. Mol Psychiatry. 2006;11: 505-13. 


126
		

/p0127.djvu

			83. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Discovering endophenotypes for 
major depression.Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1765-81 


84. Hauser J. Farmakogenomika leków przeciwdepresyjnych. Neuropsychiatria i 
Neuropsychologia 2006; 1 :43-48 


85. Hauser J., Czarny M. Badanie genów kandydujących w chorobach 
psychicznych. I. Psychiatr Pol 1999; 33:387-398. 


86. Heils A, Mossner R, Lesch KP. The human serotonin transporter gene 
polymorphism--basic research and clinical implications. J Neural Transm. 1997; 
104:1005-14. 


87. Heils A, Teufel A, Petri S, Stober G, Riederer P, Bengel D, Lesch KP. Allelic 
variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem. 1996; 
66:2621-4. 


88. Heim C, Newport D, Wagner D, Wilcox M, Miller A, Nemeroff CB. The role of 
early experience and adulthood stress in the prediction of neuroendocrine stress 
reactivity in women: a multiple regression analysis. Depression and Anxiety 
2002; 15: 117-125. 


89. Hildebrandt MG, Stage KB, Kragh-Soerensen P; Danish University 
Antidepressant Group..Gender differences in severity, symptomatology and 
distribution of melancholia in major depression. Psychopathology 2003; 36: 204- 
12. 


90. Hirano S, Sato T, Narita T, Kusunoki K, Ozaki N, Kimura S, Takahashi T, 
Sakado K, Uehara T. Evaluating the state dependency of the Temperament and 
Character Inventory dimensions in patients with major depression: a 
methodological contribution. J Affect Disord 2002; 69(1-3):31-8. 


91. Hirschfeld RM. Efficacy of SSRls and newer antidepressants in severe 
depression: comparison with TCAs. J Clin Psychiatry 1999; 60(5): 326-35. 


92. Hoyer D, Hannon J, Martin G: Molecular, pharmacological and functional 
diversity of 5-HT receptors. Pharmacol Biochem Behav 2002; 71 (4): 533-54. 


93. Hsieh CL, Bowcock AM, Farrer A, Hebert JM, Huang KN, Francke U. The 
serotonin subtype 2 locus HTR2 is on human chromosome 13 near genes for 
esterase D and retinoblastoma 1 and on mouse chromosome 14. Somat Celi Mol 
Genet 1990;16: 567-74. 


94. IMS Health. Prescribing Psycho-Pharmaceuticals in Selected Regions, 1990- 
2001: A Specially Commissioned Report. London: IMS Health 2002. 


95. Ito K, Yoshida K, Sato K, Takahashi H, Kamata M, Higuchi H, Shimizu T, Itoh K, 
Inoue K, Tezuka T, Suzuki T, Ohkubo T, Sugawara K, Otani K. A variable 
num ber of tandem repeats in the serotonin transporter gene does not affect the 
antidepressant response to fluvoxamine. Psychiatry Res 2002; 111: 235-9. 


96. Itoh K, Hashimoto K, Kumakiri C, Shimizu E, Iyo M. Association between brain- 
derived neurotrophic factor 196 G/A polymorphism and personality traits in 
healthy subjects. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004; 124: 61-3. 


127
		

/p0128.djvu

			97. Jang KL, Livesley WJ, Vernon PA, Jackson ON. Heritability of personality 
disorder traits: a twin study. Acta Psychiatr Scand. 1996; 94(6):438-44. 


98. Joffe RT, Bagby RM, Levitt AJ, Regan JJ, Parker JO.The Tridimensional 
Personality Questionnaire in major depression. Am J Psychiatry 1993; 150(6): 
959-60. 


99. Jonsson E, Nothen M, Gustavsson P, Neidt H, Bunzel R, Propping P, Sedvall G: 
Polymorphisms in the dopamine, serotonin, and norepinephrine transporter 
genes and their relationships to monoamine metabolite concentrations in CSF of 
healthy volunteers. psych Res 1998; 79: 1-9 


100. Joyce PR, Mulder RT, Cloninger CR. Temperament predicts clomipramine and 
desipramine response in major depression. J Affect Oisord 1994; 30(1): 35-46. 


101. Joyce PR, Mulder RT, Luty SE, McKenzie JM, Rae AM. A differential response 
to nortriptyline and fluoxetine in melancholic depression: the importance of age 
and gender. Acta psych Scand 2003; 108: 20-23. 


102. Karege F, Perret G, Bondolfi G, Schwald M. Oecreased serum brain-derived 
neurotrophic factor levels in major depressed patients. Psychiatry Research 
2002; 109(2): 143-148. 


103. Kempermann G. Regulation of adult hippocampal neurogenesis - implications for 
novel theories of major depression. Bipolar Oisorders 2002; 4: 17-33. 


104. Kempermann G., Kronenberg G. Oepressed new neurons - adult hippocampal 
neurogenesis and a cellular plasticity hypothesis of major depression. Biol. 
Psychiatry 2003; 54: 499-503. 


105. Kendler KS, Gardner CO, Neale MC, Prescott CA: Genetic risk factors for major 
depression in men and women: Similar or different heritabilities and same or 
partly distinct genes? Psychol Med 2001; 31: 605-616 


106. Kendler KS, Gardner CO, Prescott CA. Clinical characteristics of major 
depression that predict risk of depression in relatives. Arch Gen Psychiatry 1999; 
56(4): 322-7 


107. Kendler KS, Gardner CO, Prescott CA. Toward a comprehensive developmental 
model for major depression on women. Am J psych 2002; 159: 1133-1145. 


108. Kendler KS, Kuhn JW, Vittum J, Prescott CA, Riley B. The interaction of stressful 
live events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of 
episodes of major depression. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 529-535. 


109. Kendler KS, Neale MC, Kessler RC, Heath AC, Eaves LJ A longitudinal twin 
study of personality and major depression in women. Arch Gen Psychiatry 1993; 
50: 853-862. 


110. Kendler KS, Thornton LM, Gardner CO. Stressful life events and previous 
episodes in the etiology of major depression in women: an evolution of the 
"kindling" hypothesis. AM J Psychiatry 2000; 157:1243-1251. 


128
		

/p0129.djvu

			111. Kessler RC, Berlund P, Demler O, Jin R, Kortez D, Merikangas KR. The 
epidemiology of major depressive disorder: results from National Comorbidity 
Survey Replication (NCS-R). JAMA 2003; 289: 3095-3105. 


112. Kessler RC, McGonagle KA, Nelson CB, Hughes, Swartz M, Blazer DG. Sex and 
depression in the national Comorbidity Survey.1I Cohort effects. J Affect Disord. 
1994; 30: 15-26. 


113. Kim D, Lim S, Lee S, Sohn S, Kim S, Hahn C, Carroll B: Serotonin transporter 
gene polymorphism and antidepressant response. Neuroreport 2000; 11 :215-19 


114. Kitamura T, Fujihara S Understanding personality traits from early life 
experiences. Psychiatry Cli n Neurosci. 2003; 57: 323-31 


115. Kleifield El, Sunday S, Hurt S, Halmi KA. The effects of depression and 
treatment on the Tridimensional Personality Questionnaire. Biol Psychiatry 1994; 
36(1): 68-70. 


116. Klimek V, Stockmeier C, Overholser J, Meltzer H, Kalka S, Dilley G, Ordway G: 
Reduced levels of norepinephrine transporters in the locus coeruleus in major 
depression. J. Neurosci. 1997; 17: 8451-8458 


117. Kraepelin E. Manic-depressive Insanity and Paranoia. Edinburgh, Livingstone 
1921. 


118. Kretschmer E. Korperbau und Charakter; Untersuchungen zum 
Konstitutionsproblem und zur Lehre von den Temperamenten. Berlin J Springer 
1936. 


119. Kunugi H, Hattori M, Kato T, Tatsumi M, Sakai T, Sasaki T, Hirose T, Nanko S: 
Serotonin transporter gene polymorphisms: ethnic difference and possible 
association with bipolar affective disorder. Mol Psychiatry 1997; 2: 457-62 


120. Landowski J. Biologiczne mechanizmy stresu. W: Bilikiewicz A, Pużyński S, 
Rybakowski J, Wciórka J (red.): Psychiatria, Tom I, wyd. Wydawnictwo 
Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2002, str. 177-190. 


121. Landowski J. Stres w patogenezie zaburzeń depresyjnych. Postępy psych i Neur 
2002;11 su ppl. 7-17. 


122. Lang UE, Hellweg R, Gallinat J. BDNF serum concentrations in healthy 
volunteers are associated with depression-related personality traits. 
Neuropsychopharmacology. 2004; 29(4): 795-8. 


123. Lang UE, Hellweg R, Kalus P, Bajbouj M, Lenzen KP, Sander T, Kunz D, 
Gallinat J. Association of a functional BDNF polymorphism and anxiety-related 
personality traits. Psychopharmacology (Beri) 2005; 180(1): 95-9 


124. Lapin IP, Oxenkrug GF. Intensification ofthe central serotoninergic processes as 
a possible determinant of the thymoleptic effect. Lancet. 1969 Jan 
18; 1 (7586): 132-6. 


125. Leboyer M, Bellivier F, Nosten-Bertrand M, Jouvent R, Pauls D, Mallet J. 
Psychiatric genetics: search for phenotypes. Trends Neurosci 1998; 21 (3): 1 02-5. 


129
		

/p0130.djvu

			126. Leonard BE. Noradrenaline in basic models of depression. Eur 
Neuropsychopharmacol 1997; 7: 11-16. 


127. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, 
Muller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a 
polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. 
1996; 274:1527-31. 


128. Leszczynska-Rodziewicz A, Czerski PM, Kapelski P, Godlewski S, Dmitrzak- 
Weglarz M, Rybakowski J, Hauser J. A polymorphism of the norepinephrine 
transporter gene in bipolar disorder and schizophrenia: lack of association. 
Neuropsychobiology. 2002; 45(4): 182-5 


129. Lopez-Figueroa A, Norton C, Lopez-Figueroa M, Armellini-Dodel A, Burke S, Akil 
H, Lopez J, Watson S: Serotonin 5-HT1A, 5-HT1B, and 5-HT2A receptor mRNA 
expression in subjects with major depression, bipolar disorder, and 
schizophrenia. Biol Psychiatry 2004; 55:225-33 


130. Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Viiaro MT Selective visualization of 
rat brain 5-HT2A receptors by autoradiography with [3H]MDL 100,907. Naunyn 
Schmiedebergs Arch Pharmacol1997; 356: 446-54 


131. Lu B. BDNF and activity-dependent synaptic modulation. Learning & Memory 
2003; 10: 86-98. 


132. Maas JW, Kocsis JH, Bowden CL, Davis JM, Redmond DE, Hanin I, Robins E. 
Pre-treatment neurotransmitter metabolites and response to imipramine or 
amitriptyline treatment. Psychol Med 1982; 12(1): 37-43. 


133. MacGillivray S, Arroll B, Hatcher S. Efficacy and tolerability of selective serotonin 
reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated 
in primary care: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326: 1014- 
1019. 


134. Maisonpierre PC, Le Beau MM, Espinosa R, Furth ME. Human and rat brain 
derived neurotrophic factor and neurotrophin 3 gene structure and chromosal 
localization. Genomics, 1991; 10: 588-568. 


135. Malhi GS, Mitchell P. Dual action antidepressants: mechanisms of action and 
clinical use. Prim Psychiatry 2003; 10: 62-66. 


136. Malhi GS, Parker GB, Greenwood J.Structural and functional models of 
depression: from Acta Psychiatr Scand 2005; 111 :94-105. 


137. Mamounas LA, Blue M.E., Siuciak JA, Altar CA Brain-derived neurotrophic 
factor promotes the survival and sprouting of serotonergic axons in rat brain. 
Journal of Neuroscience 1995; 15:7929-7939. 


138. Mann JJ, Malone KM, psych MR, Sweeney JA, Brown RP, Linnoila M, et al. 
Attempted suicide characteristics and cerebrospinal fluid amine metabolites in 
depressed inpatients. Neuropsychopharmacology 1996; 15: 576-586. 


139. Mann JJ, McBride PA, Brown RP, Linnoila M, Leon AC, DeMeo M, Mieczkowski 
T, Myers JE, Stanley M. Relationship between central and peripheral serotonin 


130
		

/p0131.djvu

			indexes in depressed and suicidal psychiatric inpatients. Arch Gen Psychiatry 
1992; 49: 442-6. 


140. Marijnissen G, Tuinier S, Sijben AE, Verhoeven WM. The temperament and 
character inventory in major depression. J Affect Disord 2002; 70: 219-223. 


141. Martenyi F, Dossenbach M, Mraz K, Metcalfe S. Gender differences in the 
efficacy of fluoxetine and maprotiline in depressed patients: a double-blind trial of 
antidepressants with serotonergic or norepinephrinergic reuptake inhibition 
profile. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 227-32. 


142. Massat I, Souery D, Lipp O, Blairy S, Papadimitriou G, Dikeos D, Ackenheil M, 
Fuchshuber S, Hilger C, Kaneva R, Milanova V, Verheyen G, Raeymaekers P, 
Staner L, Oruc L, Jakovljevic M, Serretti A, Macciardi F, Van Broeckhoven C, 
Mendlewicz J. A European multicenter association study of HTR2A receptor 
polymorphism in bipolar affective disorder. Am J Med Genet 2000; 96: 136-40. 


143. Matza LS, Revicki DA, Davidson JR, Stewart JW. Depression with atypical 
features in the National Comorbidity Survey: classification, description, and 
consequences. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 817-26. 


144. Mazure CM, Bruce ML, Maciejewski PK, Jacobs SC. Adverse life events and 
cognitive-personality characteristics in the prediction of major depression and 
antidepressant response. Am J Psychiatry 2000; 157(6): 896-903. 


145. McEntee WJ, Coffey CJ, Bondareff WA. Double-blind comparison of sertraline 
and nortriptyline in the treatment of depressed geriatric outpatients. In: 
Proceedings of the 148th Annual Meeting the American Psychiatry Association. 
Miami, Florida; 1995. 


146. McGinn LK, Asnis GM, Rubinson E. Biological and clinical validation of atypical 
depression. Psychiatry Res. 1996; 60: 191-8. 


147. Meana JJ, Barturen F, Garc'la-Sevilla, JA. Adrenoceptors in the brain of suicide 
victims: increased receptor density associated with major depression. Biol 
Psychiatry 1992; 31: 471-490. 


148. Melke J, Landen M, Baghei F, Rosmond R, Holm G, Bjorntorp P, Westberg L, 
Hellstrand M, Eriksson E. Serotonin transporter gene polymorphisms are 
associated with anxiety-related personality traits in women. Am J Med Genet 
2001; 105: 458-63. 


149. Meyer JH, Kapur S, Eisfeld B, Brown GM, Houle S, DaSilva J, et al. The effect of 
paroxetine on 5-HT (2A) receptors in depression: an (18)FJ setoperone PET 
imaging study. Am J Psychiatry 2001; 158: 78-85. 


150. Miller HL, Ekstrom RD, Mason GA. Noradrenergic function and clinical outcome 
in antidepressant pharmacotherapy. Neuropsychopharmacology, 2001; 24: 617- 
623. 


151. Minov C, Baghai T, Schule C, Zwanzger P, Schwarz M, Zill P, Rupprecht R, 
Bondy B: Serotonin 2A-receptor and transporter polymorphisms: lack of 
association in patients with major depression. Neurosci Lett 2001; 303: 119-122. 


131
		

/p0132.djvu

			152. Mitchell PB, Parker GB, Galdstone GL, Wilhelm K, Austin MP. Severity of 
stressful live events in first and subsequent episodes of depression; the 
relevance of depressive subtype. J Affect Disord 2003; 73; 245-252. 


153. Mitterschiffthaler MT, Kumari V, Malhi GS, Brown RG, Giampietro VP, Brammer 
MJ, et al. Neural response to pleasant stimuli in anhedonia: an fMRI study. 
Neuroreport 2003; 14: 177-182. 


154. Monroe SM, Rohde P, Seeley JR, Lewinsohn PM. Life events and depression in 
adolescence: relationship loss as a prospective risk factor for first onset of major 
depressive disorder. J Abnorm Psychol1999; 108(4): 606-14. 


155. Monroe SM, Torres LD, Guillaumot J, Harkness KL, Roberts JE, Frank E, Kupfer 
D. Life stress and the long-term treatment course of recurrent depression: III. 
Nonsevere life events predict recurrence for medicated patients over 3 years. J 
Consult Clin Psychol2006; 74(1): 112-20. 


156. Montgomery SA, Asberg M. A New depression scale designer to be sensitive to 
change. Br J Psychiatry 1979; 134: 382-389. 


157. Montgomery SA. Reboxetine: additional benefits to the depressed patient. J 
Psychopharmacol 1997; 11: 9-15. 


158. Morel J, Oldehinkel AJ, Brilman E. The interplay and etiological continuity of 
neurocism, difficulties, and life events in the etiology of major and subsyndromal, 
first and recurrent depressive episodes in later life. Am J Psychiatry 2001; 158; 
885-891. 


159. Mullis K, Faloona F, Scharf S, Saiki R, Horn G, Erlich H: Specific enzymatic 
amplification of DNA in vitro: the polymerase chain reaction. Cold Spring Harb 
Symp Quant Bio11986, 51 pt 1, 263-73. 


160. Munafo MR, Clark T, Flint J. Does measurement instrument moderate the 
association between the serotonin transporter gene and anxiety-related 
personality traits? A meta-analysis. Mol Psychiatry 2005; 10: 415-9. 


161. Murdoch D, Keam SJ. Escitalopram. A Review of its Use In the Managment of 
Major Depressive Disorder. Drugs 2005; 65: 2379-2404. 


162. Murphy G, Hollander S, Rodrigues H, Kremer C, Schatzberg A: Effects of the 
serotonin transporter gene promoter polymorphism on mirtazapine and 
paroxetine efficacy and adverse events in geriatric major depression. Arch Gen 
Psychiatry 2004; 61 :1163-9. 


163. Murphy G, Kremer C, Rodrigues H, Schatzberg A. Pharmacogenetics of 
antidepressant medication intolerance. Am J Psychiatry, 2003: 160: 1830-1835. 


164. Murphy GM, Kremer C, Rodrigues HE, Schatzberg A. Effects of the serotonin 
transporter promoter polymorphism on paroxetine and mirtazepine efficacy and 
side effects in geriatric major depression. W: Hospital TZH. Pharmacogenetics in 
psychiatry meeting, vol.1, New York, 2003. 


132
		

/p0133.djvu

			165. Nelson E, Cloninger CR. Exploring the TPQ as a possible predictor of 
antidepressant response to nefazodone in a large multi-site study. J Affect 
Disord. 1997; 44(2-3): 197-200. 


166. Nelson EC, Cloninger CR. The tridimensional personality questionnaire as a 
predictor of response to nefazodone treatment of depression.J Affect Disord. 
1995; 35: 51-7 


167. Nelson JC, Portera L, Leon AC. Are there differences in the symptoms that 
respond to a selective serotonin or norepinephrine reuptake inhibitor? Biol 
Psychiatry 2005; 57: 1535-1542. 


168. Newman JR, Ewing SE, McColI RD, Borus JS, Nierenberg M, Pava J, Fava M 
Tridimensional personality questionnaire and treatment response in major 
depressive disorder: a negative study. J Affect Disord 2000; 57: 241-7. 


169. Nibuya M, Morinobu S, Duman RS. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat 
brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatment. J 
Neurosci 1995; 15: 7539-7547. 


170. Ordway G, Smith K, Haycock J. Elevated tyrosine hydroxylase in the locus 
coeruleus of suicide victims. J Neurochemistry 1994; 62: 680-685. 


171. Owen D, Du L, Bakish D, Lapierre YD, Hrdina PD. Norepinephrine transporter 
gene polymorphism is not associated with susceptibility to major depression. 
PsychiatryRes 1999; 87(1): 1-5. 


172. Pan W, Banks WA, Fasold MB, Bluth J. Transport of brain-derived neurotrophic 
factor across the blood-brain barrier. Neuropharmacology 1998; 37(12): 1553- 
1561. 


173. Parker G, Hadzi-Pavlovic D, Boyce P. Endogenous depression as a construct; a 
quantitative analysis of the literature and a study of clinical judgments. Aust NZ J 
Psychiatry 1989; 23: 357-368. 


174. Parker G, Roy K, Hadzi-Pavlovic D, Wilhelm K, Mitchell P. The differential impact 
of age on the phenomenology of melancholia. Psychol Med 2001; 31: 1231- 
1236. 


175. Parker G. Differential effectiveness of the newer and older antidepressants 
appears mediated by an age effect on the phenotypic expression of depression? 
Acta Psychiatr Scand 2002; 106: 168-170. 


176. parsey RV, Hastings RS, Oquendo MA, Huang YY, Simpson N, Aecement J, et 
al. Lower serotonin transporter bind ing potential in the human brain during major 
depressive episodes. Am J Psychiatry 2006; 163: 52-58. 


177. Paykel E. The evolution of life events research In psychiatry. Journal of Affective 
Disorders 2001; 62: 141-149. 


178. Paykel ES, Rao BM, Taylor CNo Life stress and symptom pattern in out-patient 
depression. Psychol Med. 1984; 14(3): 559-68. 


133
		

/p0134.djvu

			179. Pazos A, Cortes R, Palacios JM. Quantitative autoradiographic mapping of 
serotonin receptors in the rat brain. II. Serotonin-2 receptors. Brain Res 1985; 
346:231-49. 


180. Pelissolo A, Corruble E. Personality factors in depressive disorders: contribution 
of the psychobiologic model developed by Cloninger. Encephale 2002; 28:363- 
373. 


181. perry PJ. Pharmacotherapy for major depression with melancholic features: 
relative efficacy of tricyclic versus selective serotonin reuptake inhibitor 
antidepressants. J Affect Disord 1996; 39: 1-6. 


182. Peters EJ, Slager SL, McGrath PJ, Knowles JA, Hamilton SP. Investigation of 
serotonin-related genes in antidepressant response. Mol Psychiatry 2004; 9: 
879-89. 


183. Pine D, Cohen P, Johnoson J, Brook J. Adolescent live events as predictors of 
adult depression. J Affect Disord 2002; 68; 49-57. 


184. Pollock BG, Ferrell RE, Mulsant BH, Mazumdar S, Miller M, Sweet RA, Davis S, 
Kupfer DJ. Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of 
paroxetine treatment response in late-life depression. 
Neuropsychopharmacology 2000; 23: 587-590. 


185. Poo MM. Neurotrophins as synaptic modulators. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 24- 
32. 


186. Post RM, Rubinow DR, Ballenger JC. Conditioning and sensitization in the 
longitudinal course of affective illness. Br J Psychiatry 1992; 149; 191-201. 


187. Post RM: Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent 
affective disorder. Am J Psychiatry 1992; 149:999-1010. 


188. Pużyński S: Rozdz. 6 Choroby afektywne nawracające. W: Bilikiewicz A, 
Pużyński S, Rybakowski J, Wciórka J (red.): Psychiatria, Tom II, wyd. 
Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2002, str. 213-299. 


189. Quintin P, Thomas P. Efficacy of atypical antipsychotic in depressive syndromes. 
Encephale 2004; 30: 583-589. 


190. Racagni G. Noradrenaline and serotonin in depression: consensus and 
controversies.lnt Cli n Psychopharmacol1999; 14 Suppl1 :S1. 


191. Ramamoorthy S, Bauman A, Moore K, Han H, Yang-Feng T, Chang A, 
Ganapathy V, Blakely R: Antidepressant- and cocaine-sensitive human serotonin 
transporter: molecular cloning, expression, and chromosomai localization. Proc 
Natl Acad Sci USA 1993; 90: 2542-2546. 


192. Rampello L, Chiechio S, Nicoletti G, Alvano A, Vecchio I, Raffaele R, et al. 
Prediction of the response to citalopram and reboxetine in poststroke depressed 
patients. Psychopharmacology 2004; 173: 73-78. 


134
		

/p0135.djvu

			193. Rasmussen A, Shi L., Duman R.S., Down-regulation of BDNF mRNA in the 
hippocampal dentate gyrus after re-axposure to cues previously associated with 
footshock. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 133-142. 


194. Raush J, Johnson M, Fei Y, Li J, Shendarkar N, MacHobby H, Ganapathy V, 
Leibach F: Initial conditions of serotonin transporter kinetics and genotype 
influence on SSRI treatment, trial control outcome. Biol Psychiatry 2002; 51: 
723-732. 


195. Ressler J, Nemeroff C: Role of serotonergic and noradrenergic systems in the 
pathophysiology of depression and anxiety disorders. Depress Anxiety 2000; 12: 
2-19. 


196. Richter J, Eisemann M, Richter G. Temperament and character during the 
course of unipolar depression among inpatients. Eur Arch Psychiatry Cli n 
Neurosci 2000; 250(1): 40-7. 


197. Riise T, Lund A Prognostic factors in major depression: a long-term follow-up 
study of 323 patients. J Affect Disord 2001; 65(3): 297-306. 


198. Robertson, MM, Abou-Saleh MT, Harrison DA, Nairac BL, Edwards DRL, Lock T, 
et al. A double-blind controlled comparison of fluoxetine and lofepramine in major 
depressive illness. J. Psychopharmacol 1994; 8: 98-103. 


199. Roceri M, Cirulli F, Pessina C, Peretto P, Racagni G, Riva MA Postnatal 
repeated maternal deprivation produces age-dependent changes of brain- 
derived neurotrophic factor expression in selected rat brain regions. Biol 
Psychiatry 2004; 55: 708-714. 


200. Rogers M, Bradshaw J, Phillips J, Chiu E, Vaddadi K, Presnel I, Mileshkin C: 
Parkinsonian motor characteristics in unipolar major depression. J Clin Exp 
Neuropsychol 2000; 22: 232-44. 


201. Rogóż Z, Skuza G, Dlaboga D, Maj J, Dziedzicka-Wasylewska M. Effect of 
repeated treatment with tianeptine and fluoxetine on the central alpha(1)- 
adrenergic system. Neuropharmacology 2001; 41: 360-368. 


202. Rubin EH, Biggs JT, Preskorn SH. Nortriptyline pharmacokinetics and plasma 
levels: implications for clinical practice. J Clin Psychiatry 1985; 46:418-24. 


203. Rudolph KD, Hammen C, Burge D, Lindberg N, Herzberg D, Daley SE. Toward 
an interpersonal life-stress model of depression: the developmental context of 
stress generation. Dev Psychopathol 2000; 12(2): 215-34. 


204. Rush AJ, Armitage R, Gillin JC, Yonkers KA, Winokur A, Moldofsky H, et al. 
Comparative effects of nefazodone and fluoxetine on sleep in outpatients with 
major depressive disorder. Biol Psychiatry 1998; 44: 3-14. 


205. Rybakowski J, Borkowska A, Czerski PM, Skibińska M, Hauser J. Polymorphism 
of brain-derived neurotrophic factor gene and performance on a cognitive 
prefrontal test in bipolar patients. Bipolar Disorders 2003; 5: 468-472. 


135
		

/p0136.djvu

			206. Rybakowski J. Escitalopram - superselektywny inhibitor transportera serotoniny, 
w leczeniu zespołów depresyjnych i lękowych. Ordynator leków. Vol. 4 Nr 3 (29) 
2004. 


207. Rybakowski JK, Suwalska A, Skibińska M, Szczepankiewicz A, Leszczyńska- 
Rodziewicz A, Czerski P, Hauser J. Prophylactic lithium response and 
polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor. Am J Med Genet B 
Neuropsychiatr Genet 2007 Mar 20. 


208. Rzewuska M. Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych. W: Leczenie zaburzeń 
psychicznych. Red. M. Rzewuska, wyd. PZWL. 2003. str. 221-241. 


209. Saarelainen T, Hendolin P, Lucas G, Koponen E. Activation of trkB neurotrophin 
receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant- 
induced behavioral effects. J. Neurosci 2003; 23(1): 349-357. 


210. Saltzman AG, Morse B, Whitman MM, Ivanshchenko Y, Jaye M, Felder S. 
Cloning of the human serotonin 5-HT2 and 5-HT1 C receptor subtypes. Biochem 
Biophys Res Commun 1991; 181:1469-78. 


211. Samochowiec J, Rybakowski F, Czerski P, Zakrzewska M, Perłka Wysiecka J, 
Horodnicki J, Rybakowski J, Hauser J. Polymorphisms in the Dopamine, 
Serotonin, and Norepinephrine Transporter Genes and their relationship to 
temperament and Charakter Inventory In Healthy Volonteers. 
Neuropsychobiology 2001; 43: 248-253. 


212. Sanders-Busch E, Canton H: Serotonin receptors: signal transduction pathways. 
W: Bloom FE, Kupfer DJ, (Eds.) Psychopharmacology. The Fourth Generation of 
Progress. New York, NY: Raven Press Ud; 1995; 431-442. 


213. Sara SJ, Vankov A, Herve A. Locus coeruleus-evoked responses in behaving 
rats: a clue to the role of noradrenaline in memory. Brain Res BulI. 1994; 35(5-6): 
457-65. 


214. Sato T, Hirano S, Narita T, Kusunoki K, Kato J, Goto M, Sakado K, Uehara T. 
Temperament and character inventory dimensions as a predictor of response to 
antidepressant treatment in major depression. J Affect Disord 1999; 56: 153-61. 


215. Schatzberg A, Schildkraut J: recent studies on norepinephrine systems in mood 
disorders. The psychopharmacology; The Fourth Generation of Progress. New 
York: Raven Press 1995; 911-920. 


216. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of 
supporting evidence. Am J Psychiatry 1965; 122(5): 509-22. 


217. Schinka JA, Busch RM, Robichaux-Keene N. A meta-analysis of the association 
between the serotonin transporter gene polymorphism (5-HTTLPR) and trait 
anxiety. Mol Psychiatry 2004; 9(2): 197-202. 


218. Schumacher J, Jamra RA, Becker T, Ohlraun S, Klopp N, Binder EB, Schulze 
TG, Deschner M, Schmal C, Hofels S, Zobel A, IlIig T, Propping P, Holsboer F, 
Rietschel M, Nothen MM, Cichon S. Evidence for a relationship between genetic 
variants at the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) locus and major 
depression. Biol Psychiatry 2005; 58: 307-14. 


136
		

/p0137.djvu

			219. Sen S, Burmeister M, Ghosh D. Meta-analysis of the association between a 
serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) and anxiety-related 
personality traits. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2004; 127(1): 85-9. 


220. Sen S, Nesse RM, Stoltenberg SF, Li S, Gleiberman L, Chakravarti A, Weder 
AB, Burmeister M. A BDNF Coding Variant is Associated with the NEO 
personality inventory domain neuroticism, a risk factor for depression. 
Neuropsychopharmacology 2003; 28: 397-401. 


221. Serretti A, Cusin C, Lattuada E, Di bella D, Catalano M, Smeraldi E: Serotonin 
transporter gene (5-HTTLPR) is not associated with depressive symptomatology 
in mood disorders. Mol psych 1999; 4: 280-283. 


222. Serretti A, Lorenzi C, lilii R, Smeraldi E. Serotonin receptor 2A, 2C, 1A genes 
and response to lithium prophylaxis in mood disorders. J Psychiatr Res 2000; 
34(2):89-98. 


223. Serretti A, lilii R, Lorenzi C, Lattuada E, Cusin C, Smeraldi E: Serotonin 
transporter gene (5-HTTLPR) and major psychoses. Mol Psychiatry 2002; 7: 95- 
99. 


224. Sharpley AL, Williamson DJ, Attenburrow ME, Pearson G, Sargent P, Cowen PJ. 
The effects of paroxetine and nefazodone on sleep: a placebo controlled trial. 
Psychopharmacology 1996; 126: 50-54. 


225. Shimizu E, Hashimoto K, Okamura N, Koike K. Alternations of serum levels of 
brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without 
antidepressants. Biol Psychiatry 2003; 54(1): 70-75. 


226. Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, Russell DS, Duman RS. Brain-derived 
neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of 
depression. J Neurosci 2002; 22: 3251-3261. 


227. Siever L. Role of noradrenergic mechanisms in the etiology of affective 
disorders. W Psychopharmacology.The third generation of Progress, Raven 
Press, New York 1987, 493-512. 


228. Silverstein B. Gender differences in the prevalence of somatic versus pure 
depression: a replication. Am J Psychiatry 2002; 159(6): 1051-2. 


229. Siuciak JA, Lewis DR, Wiegand SJ, Lindsay RM. Antidepressant-like effect of 
brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Pharmacol Biochem Behav 1997; 
56: 131-137. 


230. Sklair-Tavron, Liora, Eric J. Opposing effects of morphine and the neurotrophins, 
NT-3, NT-4 and BDNF on locus coeruleus neurons in vitro. Brain Research 
1995; 702: 117-125. 


231. Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F, Dibella D, Perez J, Catalano M. 
Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and 
antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol Psychiatry 1998; 3: 508-511. 


232. Stahl SM. Basic psychopharmacology of antidepressants. Antidepressants have 
distinct mechanisms of actions J Clin Psychiatry 1998; 59: 5-14. 


137
		

/p0138.djvu

			233. Stanley M, Stanley B: Postmortem evidence for serotonin's role in suicide. J Clin 
Psychiatry 1990; 51: 22-8 


234. Stober G, Nothen MM, Porzgen P, Bruss M, Bonisch H, Knapp M, Beckmann H, 
Propping P. Systematic search for variation in the human norepinephrine 
transporter gene: identification of five naturally occurring missense mutations 
and study of association with major psychiatric disorders. Am J Med Genet 1996; 
67: 523-32. 


235. Stoltenberg S, Twitchell G, Hanna G, Cook E, Fitzgerald H, Zucker R, Little K: 
Serotonin transporter promoter polymorphism, peripheral indexes of serotonin 
function, and personality measures in families with alcoholism. Am J Med Genet 
2002; 114(2): 230-4. 


236. Strakowski SM, Faedda GL, Tohen M, Goodwin DC, Stoli AL. Possible affective- 
state dependence of the Tridimensional Personality Questionnaire in first- 
episode psychosis. Psychiatry Res 1992; 41 (3): 215-26. 


237. Sulser F, Vetulani, J, Mobley, PL. Mode of action of antidepresdocrine and 
behavioral parameters. Acta Psychiatr. Scand. 63 (Suppl. sant drugs 
(commentary). Biochem Pharmacol1978; 27: 257-261. 


238. Svrakic DM, Przybeck TR, Cloninger CR. Mood states and personality traits. J 
Affect Disord 1992; 24(4): 217-26. 


239. Szot P, Ashliegh E, Kohen R, Petrie E, Dorsa D, Veith R: Norepinephrine 
transporter mRNA is elevated in the locus coeruleus following short- and long- 
term desipramine treatment. Brain Res 1993; 618: 308-312 


240. Tanaka E, Kijima N, Kitamura T. Correlations between the Temperament and 
Character Inventory and the Self-rating Depression Scale among Japanese 
Students. Psychol Rep 1997; 80(1): 251-4. 


241. Tanaka E, Sakamoto S, Kijima N, Kitamura T.Different personalities between 
depression and anxiety. J Clin Psychol1998; 54(8):1043-51. 


242. Tautz D: Notes on the definition and nomenclature of tandemly repetitive DNA 
sequences. EXS 1993; 67: 21-8. 


243. Thase ME. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. J 
Cli n Psychiatry 1999; 60: 28-31. 


244. Thase ME. Evaluating antidepressant therapies: remission as the optimal 
outcome. J Cli n Psychiatry 2003; 64 Suppl 13: 18-25. 


245. Tochigi M, Otowa T, Suga M, Rogers M, Minato T, Yamasue H, Kasai K, Kato N, 
Sasaki T. No evidence for an association between the BDNF Val66Met 
polymorphism and schizophrenia or personality traits. Schizophr Res 2006; 87: 
45-7. 


246. Tome MB, Cloninger CR, Watson JP, Isaac MT. Serotonergic autoreceptor 
blockade in the reduction of antidepressant latency: personality variabies and 
response to paroxetine and pindolol. J Affect Disord 1997; 44(2-3): 101-9. 


138
		

/p0139.djvu

			247. Tsai SJ, Wang YC, Hong CJ. Association study of a brain-derived neurotrophic- 
factor genetic polymorphism and major depressive disorders, symptomatology 
and antidepressant response. Am J Med Genet, 2003; 123: 19-22. 


248. Tsai SJ, Hong CJ, Yu YW, Chen TJ. Association study of a brain-derived 
neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism and personality trait and 
intelligence in healthy young females. Neuropsychobiology. 2004; 49: 13-6. 


249. Turecki G, Sequeira A, Gingras Y, Seguin M, Lesage A, Tousignant M, Chawky 
N, Vanier C, Lipp O, Benkelfat C, Rouleau G: Suicide and serotonin: study of 
variation at seven serotonin receptor genes in suicide completers. Am J Med 
Genet B Neuropsychiatr Genet 2003; 118: 36-40. 


250. Turecki, G: Suicidal behavior, the serotonin 2A receptor gene, and the media. 
Am J Med Genet, 2000; 96: 892. 


251. Tyler WJ, Alonso M, Bramham CR, Pozzo-Miller LD. From acquisition to 
consolidation: on the role of brain-derived neurotrophic factor signaling in 
hippocampal-dependent learning. Learning & Memory 2002; 9: 224-227. 


252. Vetulani J, Nalepa I. Antidepressants: past, present, future. Eur J Pharmacol. 
2000; 40: 351-363. 


253. Vincent J, Masellis M, Lawrence J, Choi V, Hugh A, Gurling B, Sagar V, Parikh 
C, Kennedy L: Genetic association analysis of serotonin system genes in bipolar 
affective disorder. Am J of psych 1999; 156: 136-138. 


254. Vogel F. Moderne probleme der humangenetik. Ergebn Inn Med. Kinderheilk, 
1959;12: 52-125. 


255. Weissman MM, Bland RC, Canino GJ, Faravelli C, Greenwald S, Hwu HG, et al. 
Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder. JAMA 
1996; 276:293-299. 


256. Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, Zill P, Leisch F, Stastny J, Hilger E, 
Thierry N, Konstantinidis A, Winkler D, Fuchs W, Sieghart W, Aschauer H, 
Ackenheil M, Bondy B, Kasper S: A polymorphism (5-HTTLPR) in the serotonin 
transporter promoter gene is associated with DSM-IV depression subtypes in 
seasonal affective disorder. Mol Psychiatry 2003; 8: 942-6. 


257. Williamson DE, Birmaher B, Anderson BP, AI-Shabbout M, Ryan ND. Stressful 
live events in depressed adolescents: the role of dependent events during the 
depressive episode. JAm Acad Child Adolesc Psychiatry 1995; 34: 591- 598. 


258. Willner P. Antidepressants and serotonergic neurotransmission: an integrative 
review. Psychopharmacology (Beri) 1985; 85(4): 387-404. 


259. Willner P. Dopaminergic mechanisms in depression and mania. In Watson S, 
eds. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York: 
Lippincott, Williams and Wilkins 2000. 


260. Wing J. SCAN and the PSE tradition. Social Psychiatry and Psychiatric 
epidemiology. 1996; 31: 50-54. 


139
		

/p0140.djvu

			261. Winokur A, Sateia MJ, Hayes JB, Bayles-Dazet W, MacDonald MM, Gary KA. 
Acute effects of mirtazapine on sleep continuity and sleep architecture in 
depressed patients: a pilot study. Biol Psychiatry 2000; 48: 75-78. 


262. World Health Organization World Health Report 2001. Geneva: World Health 
Organization 2001. 


263. Wurtman RJ. Genes, stress and depression. Metabolism 2005; 54: 16-9. 


264. Yamada K., Mizuno M., Nabeshima T. Role of brain-derived neurotrophic factor 
in learning and memory. Life Sci 2002; 70: 735-744. 


265. Yatham LN, Liddle PF, Shiah IS, Scarrow G, Lam RW, Adam MJ. Brain 
serotonin2 receptors in major depression: a positron emission tomography study. 
Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 850-858. 


266. Yoshida K, Ito K, Sato K. Influence of the serotonin transporter gene-linked 
polymorphic region on the antidepressant response to fluvoxamine in Japanese 
depressed patients. prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 383- 
386. 


267. Yoshida K, Takahashi H, Higuchi H, Kamata M, Ito K, Sato K, Naito S, Shimizu 
T, Itoh K, Inoue K, Suzuki T, Nemeroff CB. Prediction of antidepressant 
response to milnacipran by norepinephrine transporter gene polymorphisms. Am 
J psych iatry 2004; 161 (9): 1575-80. 


268. Young RC, Kalayam B, Nambudiri DE, Kakuma T, Alexopoulos GS. Brain 
morphology and response to nortriptyline in geriatric depression. Am J Geriatr 
Psychiatry 1999; 7: 147-50. 


269. Zakrzewska M, Samochowiec J, Rybakowski F, Hauser J, Pełka-Wysiecka J. 
Polska wersja Inwentarza Temperamentu i Charakteru (TCI): analiza rzetelności. 
psych Pol 2001; 35: 455-465. 


270. Zanardi R, Benedetti F, DiBelle D, Catalano M, Smeraldi E. Efficacy of 
paroxetine in depression is influenced by a functional polymorphism within the 
promoter of serotonin transporter gene. J Cli n Psychopharmacol 2000; 20: 1 05- 
107. 


271. Zanardi R, Serretti A, Rossini D, Franchini L, Cusin C, Lattuada E, Dotoli D, 
Smeraldi E. Factors affecting fluvoxamine antidepressant activity: infuence of 
pindolol and 5-HTTLPR in delusional and nondelusional depression. Biol 
Psychiatry 2001; 50: 323-330. 


272. Zill P, Engel R, Baghai TC, Juckel G, Frodl T, Muller-Siecheneder F, Zwanzger 
P, Schule C, Minov C, Behrens S, Rupprecht R, Hegerl U, Molier HJ, Bondy B. 
Identification of a naturally occurring polymorphism in the promoter region of the 
norepinephrine transporter and analysis in major depression. 
Neuropsychopharmacology 2002; 26: 489-93. 


273. Zimmerman M, Chelminski I, Posternak M. A review of studies of the Hamilton 
depression rating scale in healthy controls: implications for the definition of 
remission in treatment studies of depression. J Nerv Ment Dis 2004; 192: 595- 
601. 


140
		

/p0141.djvu

			274. Zimmerman M, Posternak M, Friedman M, Attiullah N, Baymiller S, Boland R, 
Berlowitz S, Rahman S, Uy K, Singer S. Which factors influence psychiatrists' 
selection ofantidepressants? Am J Psychiatry 2004; 161:1285-9. 


141
		

/p0142.djvu

			Tabela nr 1..................................................................................................... .21 


Cechy temperamentu i charakteru wg koncepcji Roberta Cloningera 


Tabela nr 2..................................................................................................... .54 


Rozkład liczebności z podziałem na płeć w wydzielonych podgrupach pacjentów 


Tabela nr 3............................................................................. ..............................55 


Charakterystyka oraz liczebność pacjentów, którzy przerwali terapię przeciwdepresyjną 


Tabela nr 4............... ..................................................................................... .56 


Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu O 
Tabela nr 5... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...56 


Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 3 
Tabela nr 6..................................................................................................... .57 


Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 6 
Tabela nr 7... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...57 


Wyniki uzyskane w poszczególnych skalach (HAMO, MAORS, BECK) w tygodniu 8 
Tabela nr 8..................................................................................................... .59 


Analiza korelacji wyników skal oceny depresji w poszczególnych tygodniach leczenia 


Tabela nr 9..................................................................................................... .61 


Rozkład liczebności w całej grupie oraz w wydzielonych podgrupach pacjentów z odpowiedzią 
i brakiem odpowiedzi na lek w 8 tygodniu leczenia 


Tabela 10... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... .....62 


Rozkład liczebności w grupie pacjentów z depresją niemelancholiczną oraz w wydzielonych 
podgrupach z uwzględnieniem podziału na lek 


142
		

/p0143.djvu

			Tabela 11....................................................................................................... .62 


Rozkład liczebności w grupie pacjentów z depresją melancholiczną oraz w wydzielonych 
podgrupach z uwzględnieniem podziału na lek 


Tabela nr 12... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....63 


Różnica w efekcie terapeutycznym pomiędzy lekami z uwzględnieniem podtypu depresji 
i odpowiedzi na lek 


Tabela nr 13... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....65 


Średnie wartości nasilenia stresujących wydarzeń życiowych w grupie pacjentów leczonych 
escitalopramem i nortryptyliną 


Tabela nr 14... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....65 


Rozkład liczebności w grupie pacjentów z łagodnym nasileniem czynników stresujących (sLE :::; 6) 
z uwzględnieniem podziału na pobierane leki i efektu leczenia przeciwdepresyjnego 


Tabela nr 15... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....66 


Rozkład liczebności w grupie pacjentów z poważnym nasileniem stresujących czynników (LE 
 6) 
z uwzględnieniem podziału na pobierane leki i efektu leczenia przeciwdepresyjnego 


Tabela nr 16........................................................................................ ......... ......66 


Różnice efektu terapeutycznego pomiędzy escitalopramem i nortryptyliną z uwzględnieniem 
nasilenia sLE 


Tabela nr 17................................................................................................... .68 


Średnie wartości skal kwestionariusza TCI-R w całej grupie badanej 


Tabela nr 18... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....69 


Zależność wymiarów osobowości z nasileniem depresji mierzoną skalą Hamiltona w tygodniu O 


Tabela nr 19.................................................................................... ...................70 


Zależność wartości wymiarów charakteru i temperamentu od odpowiedzi lub braku odpowiedzi 
na lek w całej badanej grupie 


Tabela nr 20... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....71 


Różnice pomiędzy wartościami wymiarów charakteru i temperamentu, a odpowiedzią lub brakiem 
odpowiedzi na lek u osób leczonych escitalopramem 


Tabela nr 21... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....72 


Różnice pomiędzy wartościami wymiarów charakteru, a odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi na lek 
u osób leczonych nortryptyliną 


143
		

/p0144.djvu

			Tabela nr 22... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....74 


Zgodność frekwencji genotypów badanych genów z prawem Hardy'ego-Weinberga 
w analizowanych podgrupach pacjentów 


Tabela nr 23... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....75 


Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu 1287 AlG genu NET w grupie pacjentów z dobrą 
odpowiedzią w stosunku do osób z brakiem odpowiedzi na lek 


Tabela nr 24... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....76 


Porównanie liczebności alleli polimorfizmu 1287 AlG genu NET w grupie pacjentów z dobrą 
odpowiedzią w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek 


Tabela nr 25... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....77 


Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A w grupie pacjentów z dobrą 
odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi 


Tabela nr 26... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....78 


Porównanie liczebności alleli polimorfizmu 102T/C genu 5HTR2A w grupie pacjentów z odpowiedzią 
na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi 


Tabela nr 27... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....79 


Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu ins/del genu 5-HTT w grupie pacjentów z dobrą 
odpowiedzią, w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek 


Tabela nr 28... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... ....80 


Porównanie liczebności alleli polimorfizmu ins/del genu 5-HTT w grupie pacjentów z dobrą 
odpowiedzią w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi na lek 


Tabela nr 29.................. ...................................................................................................81 


Porównanie liczebności genotypów polimorfizmu Val66Met genu BDNF w grupie pacjentów 
z odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi 


Tabela nr 30... ... ... ...... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ............82 


Porównanie liczebności alleli polimorfizmu Val66Met genu BON F w grupie pacjentów 
z odpowiedzią na lek w stosunku do pacjentów z brakiem odpowiedzi 


144
		

/p0145.djvu

			Rycina nr 1... ...... ... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ......85 


Różnica w efekcie terapeutycznym w depresji melancholicznej i niemelancholicznej w zależności od 
stosowanego leku 


Rycina nr 2... ...... ... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ......89 


Różnica w efekcie terapeutycznym analizowanych leków w grupie osób z sLE :::; 6 oraz sLE 
 6 


Rycina nr 3... ...... ... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ......94 


Zależność skuteczności stosowanego leku i wartości wymiarów temperamentu i charakteru w całej 
badanej grupie (bez podziału na badany lek) 


Rycina nr 4... ...... ... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ......96 


Zależność skuteczności stosowanego leku z wartościami wymiarów temperamentu i charakteru 


Rycina nr 5... ...... ... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ...... ...... ... ... ... ......97 


Zależność skuteczności stosowanego leku z wartościami wymiarów temperamentu i charakteru 


Wykres nr 1... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... .....55 


Przyczyny przerwania terapii przeciwdepresyjnej w całej badanej grupie 


Wykres nr 2... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... .....58 


Nasilenie depresji w poszczególnych tygodniach leczenia mierzone skalami: HAMD, MADRS 
i BECK w grupie osób leczonych escitalopramem. 


Wykres nr 3... ... ...... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ... ... ... ... ...... ... ... ... ...... .....58 


Nasilenie depresji w poszczególnych tygodniach leczenia mierzone skalami: HAMD, MADRS 
i BECK w grupie osób leczonych nortryptyliną 


145
		

/p0146.djvu

			5HTR2A - receptor serotoninowy 2A 
5-HTT - transporter serotoniny 
5HIM - kwas 5 hydroksyindoilooctowy 
A - adenina 
Ala - alanina 
C - cytozyna 
cAMP - cykliczny AMP (cykliczny 5'-fosforan adenozyny) 
cDNA - komplementarny DNA 
CHAD - choroba afektywna dwubiegunowa 
CHAJ - choroba afektywna jednobiegunowa 
COMT - katechol-O-metylotransferaza 
Cys - cysteina 
DA - dopamina 
DAT - transporter dopaminy 
dA TP - deoksyadenozynotrifosforan 
Dei - delecja 
DNA - kwas deoksyrybonukleinowy 
L- DOPA - dihydroksy-L-fenylolanina 
DSM-IV - klasyfikacja zaburzeń psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa 
Psychiatrycznego (ang. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) 
G - guanina 
GABA - kwas y-aminomasłowy 
GENDEP - Badanie Farmakogenomiczne Leków Przeciwdepresyjnych (ang. Genome- 
based Therapeutic Drugs for Depression) 
Glu - kwas glutaminowy 
His - histydyna 
HVA - kwas homowanilooctowy 
ICD-10 - międzynarodowa klasyfikacja chorób i przyczyn zgonów (ang. International 
Classification of Diseases - Tenth Revision) 
ins - insercja 
Met - metionina 
MHPG - 3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikol 
mRNA - informacyjny RNA 


146
		

/p0147.djvu

			MZ - bliźnięta monozygotyczne 
n - liczbność 
NET - transporter noradrenaliny 
p - istotność statystyczna 
PCR - łańcuchowa reakcja polimerazy (ang. Polymerase Chain Reaction) 
PET - emisyjna tomografia pozytonowa (ang. Positron Emission Tomography) 
Pro - prolina 
pz - para zasad 
RFLP - polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych (ang. Restriction Fragments 
Length Polymorphism) 
RNA - kwas rybonukleinowy 
RPM - obroty na minutę (ang. rotation per minute) 
SAE- poważne objawy uboczne (ang. serious adverse event) 
SCAN - ustrukturalizowany wywiad psychitryczny (ang. Schedules for Clinical 
Assesment in Neuropsychiatry) 
Ser - seryna 
SD - odchylenie standardowe 
sLE - stresujące czynniki życiowe (ang. stressfullive events) 
SNP - polimorfizm pojedynczego nukleotydu (ang. single nucleotide polymorphism) 
SPECT - tomografia komputerowa emisji pojedynczych fotonów (ang. Single Photon 
Emission Computed Tomography) 


T - tymina 
TCA - trójpierścieniowe leki przeciwepresyjne 
Val - walina 
VNTR - zmienna liczba powtórzeń tandemowych (ang. Variable Number of Tandem 
Repeats) 


147
		

/p0148.djvu

			Załącznik nr 1 


Kryteria diagnostyczne epizodu depresyjnego (wg. DSM IV) 


A. Co najmniej pięć z poniższych objawów występowało jednocześnie w czasie dwóch 
tygodni oraz nastąpiła zmiana funkcjonowania osoby chorej w porównaniu z okresem 
przedchorobowym. Co najmniej jednym z objawów jest albo (1) obniżony nastrój, albo 
(2) utrata zainteresowań i odczuwania przyjemności 
1. Obniżenie nastroju występujące przez większość dnia prawie codziennie, na co 
wskazują skargi subiektywne (np. na uczucie smutku czy pustki), albo obserwacje 
innych (np. "wygląda na płaczliwego"); u dzieci i młodzieży może to być drażliwość 
2. Znacznie zmniejszone zainteresowanie wszystkimi lub prawie wszystkimi czynnościami 
oraz związane z nimi znacznie zmniejszone uczucie przyjemności, występujące przez 
większą część dnia prawie codziennie (wskazuje na to ocena subiektywna lub 
obserwacje innych) 
3. Znaczna utrata lub przyrost masy ciała (więcej niż 5% masy ciała w ciągu miesiąca) nie 
spowodowane dietą lub zmniejszenie albo zwiększenie apetytu, występujące prawie 
codziennie; u dzieci należy wziąć pod uwagę niemożność osiągnięcia spodziewanego 
przyrostu masy ciała 
4. Bezsenność lub nadmierna senność występujące prawie codziennie 
5. Pobudzenie lub zahamowanie psychoruchowe, występujące prawie codziennie 
(widoczne dla innych, a nie tylko subiektywne poczucie niepokoju czy spowolnienia) 
6. Zmęczenie lub utrata energii występujące prawie codziennie 
7. Uczucie bezwartościowości lub nadmierne i nieuzasadnione poczucie winy (które może 
być urojeniowe), występujące prawie codziennie (nie tylko samoobwinianie się czy 
poczucie winy z powodu choroby) 


148
		

/p0149.djvu

			8. Obniżona zdolność myślenia lub koncentracji uwagi, niezdecydowanie, występujące 
prawie codziennie (w ocenie subiektywnej lub obserwowane przez innych) 
9. Nawracające myśli o śmierci (nie tylko lęk przed śmiercią); nawracające myśli 
samobójcze bez konkretnych planów albo próba samobójcza lub wyraźne plany 
popełnienia samobójstwa 
B. Objawy powodują istotne klinicznie złe samopoczucie, upośledzają funkcjonowanie: 
społeczne, zawodowe lub funkcjonowanie w innych ważnych obszarach 
C. Objawy nie są spowodowane bezpośrednim działaniem substancji (np. środków 
uzależniających, stosowanych leków) czy chorobą somatyczną (np. niedoczynnością 
tarczycy) 


149
		

/p0150.djvu

			Załącznik nr 2 


Kryteria diagnostyczne depresji melancholicznej (wg. DSM IV) 


Obecność co najmniej pięciu z poniższych objawów: 


(1) utrata zainteresowań lub brak odczuwania przyjemności, związane z każdą lub 
prawie każdą czynnością 
(2) brak reakcji na bodźce będące zwykle źródłem przyjemności (nie występuje nawet 
przejściowa poprawa samopoczucia, gdy zdarzy się coś dobrego) 
(3) regularne pogarszanie się objawów depresji w godzinach rannych 
(4) wczesne budzenie się (zwykle 2 godz. przed normalnym czasem) 
(5) zahamowanie lub podniecenie psychoruchowe (wyrażające się nie tylko w skargach 
subiektywnych) 
(6) znaczna utrata łaknienia lub wyraźny spadek masy ciała (np. ponad 5% masy ciała 
w miesiącu) 
(7) brak wyraźniejszych zaburzeń osobowości przed wystąpieniem pierwszej fazy 
depresji endogennej 
(8) w przeszłości wystąpiła co najmniej jedna faza depresji endogennej, zakończona 
całkowitym lub prawie całkowitym powrotem do zdrowia 
(9) w przeszłości stwierdzono korzystne efekty terapeutyczne po stosowaniu 
odpowiedniego biologicznego leczenia przeciwdepresyjnego, takiego jak np. 
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne terapia elektrowstrząsowa, inhibitory MAO, 
sole litu. 


150
		

/p0151.djvu

			Załącznik nr 3 


Kryteria diagnostyczne epizodu depresyjnego (wg. ICD 10) 


F32 Epizod depresyjny 


G 1. Epizod depresyjny trwa przez co najmniej 2 tygodnie. 
G 2. W żadnym okresie życia nie występowały dotąd objawy hipomaniakalne lub 
maniakalne wystarczające do spełnienia kryteriów epizodu hipomaniakalnego lub 
maniakalnego. 
G 3. Najczęściej stosowane przesłanki wykluczania. Przyczyny epizodu nie wiążą się z 
używaniem substancji psychoaktywnych (F10-F19) ani z jakimkolwiek zaburzeniem 
organicznym (w rozumieniu FOO-F09). 


A. Występują co najmniej dwa z następujących trzech objawów: 
1. nastrój obniżony w stopniu wyraźnie nieprawidłowym dla danej osoby, utrzymujący 
się przez większość dnia i prawie każdego dnia, w zasadzie nie podlegający 
wpływowi wydarzeń zewnętrznych i utrzymujący się przez co najmniej 2 tygodnie, 
2. utrata zainteresowań lub zadowolenia w zakresie aktywności. które zwykle 
sprawiają przyjemność, 
3. zmniejszona energia lub zwiększona męczliwość. 


B. Dodatkowo występują objaw lub objawy z następującej listy: 
1. spadek zaufania lub szacunku dla siebie 
2. nieracjonalne poczucie wyrzutów sumienia lub nadmiernej, nieuzasadnionej winy 
3. nawracające myśli o smierci lub samobójstwie, albo jakiekolwiek zachowania 
samobójcze 


151
		

/p0152.djvu

			4. skargi na zmniejszoną zdolność myślenia lub skupienia się, albo jej przejawy, takie 
jak niezdecydowanie lub wahanie się 
5. zmiany w zakresie aktywności psychoruchowej, w postaci pobudzenia lub 
zahamowania (zauważalne subiektywnie lub obiektywnie) 
6. zaburzenia snu wszelkiego typu, 
7. zmiany łaknienia (wzrost lub spadek) wraz z odpowiednią zmianą wagi, 


F32.30 Z objawami psychotycznymi spójnymi z nastrojem (tj.: urojenia winy, małej 
wartości, choroby cielesnej, nadchodzącej katastrofy, omamy słuchowe o treści szydzącej 
lub potępiającej) 


F32.31 Z objawami psychotycznymi niespójnymi z nastrojem (tj.: urojenia prześladowcze 
lub ksobne, albo omamy bez treści afektywnych) 


152
		

/p0153.djvu

			Załącznik nr 4 - materiały laboratoryjne 
A) Aparatura 
. Aparat do elektroforezy poziomej Sub Celi GT Bio-Rad 
. Biophotometr typ RS 232 Eppendorf 
. Cieplarko-suszarka BO 53 WTB Binder 
. Elektroniczna waga laboratoryjna WPE 30 Radwag 
. Mieszadło magnetyczne typ ES21H Wigo 
. Mikrowirówka MiniSpin Plus Eppendorf 
. Mikrowytrząsarka BVX-10 BioM ix 
. pH-metr Accumet Basic Fisher Scientific 
. Pipety typ: Research Eppendorf 
. System dokumentacji żeli Gel-Ooc 2000 Bio-Rad 
. Termocykler PTC-100, PTC-200 MJ Research 
. Termomixer Comfort 1,5ml Eppendorf 
. Wirówka AHT 35 R Hettich 
. Zasilacz do elektroforezy wysokonapięciowy E815 Consort 
. Zasilacz do elektroforezy Power Pac 300 Bio-Rad 
B) Odczynniki laboratoryjne 
. 7' -deaza-dGTP Roche 
. agaroza Basica LE GQT Prona 
. OMSO (dimetylosulfotlenek) Sigma-Aldrich 
. EOT A (etylenodiaminotetraoctan) Serva 
. C 2 H 5 0H (95%) Polmos Poznań 
. 2-propanol Riedel-de Haen 
. KHC0 3 Sigma-Aldrich 
. H 3 B0 3 Serva 
. NaCI Sigma-Aldrich 
. NH 4 CI Sigma-Aldrich 
. NP40 (nonidet P40) MBI Fermentas 
. SOS (siarczan dodecylo sodowy) Sigma-Aldrich 
. TRIS (trihydroksymetyloaminometan) Eurobio 


153
		

/p0154.djvu

			Roztwory i bufory 


· SM NaCI 
· 10% SDS 
· etanol 70 % 


· 0,5M EDT A 
· 25 mM MgCI 2 
· 6x stężony Loading Dye Solution 
· 10 mM dNTP Mix 
· bufor R+ 
· bufor y+ /Tango 
· bufor K 
· 10x stężony bufor do PCR z (NH4hS04 
bufor 10x TBE (pH = 7,4) 
bufor do lizy (pH = 7,4) 
· bufor SE (pH = 8): 


Enzymy 


· proteinaza K 
· Hpall (izoschizomer enzymu Mspl) 
· Eco721 
· Crf131 
· Taq polimeraza DNA 


Markery wielkości 


pUC19 DNA/Mspl(Hpall) Marker, 23 
GeneRuler™ 50bp DNA Ladder 


MBI Fermentas 
MBI Fermentas 
MBI Fermentas 
MBI Fermentas 
MBI Fermentas 
promega 
MBI Fermentas 


Sigma-Aldrich 
MBI Fermentas 
MBI Fermentas 
MBI Fermentas 
MBI Fermentas 


MBI Fermentas 


MBI Fermentas 


154
		

/p0155.djvu

			Startery do PCR 


Tabela 3. Sekwencje starterów do PCR użytych w badaniach. 


Gen Sekwencja starterów 
Źródło 
(lokalizacja) F=forward, R=reverse 
SERT F: 5' - TGA ATG CCA GCA CCT MC CC-3' Stoltenberg 
(17q11.1-17q12) R: 5' - TTC TGG TGC CAC CT A GAC GC-3' i wsp. 2002 
5-HTR2A F: 5' - AGC AGA MC TA T MC CTG TT-3' Du i wsp. 2000 
(13q14-q21) R: 5' - CM GTG ACA TCA GGA MT AG-3' 
NET F: 5' - TCC AGG GAG ACC CT A ATT CC-3' Jónsson i wsp. 
(16q12) 1998 
R: 5' - TTG ACT TTA TTG AAA TGC GGC-3' 
BDNF F: 5' - ACT CTG GAG AGC GTG M T GG-3' (Skibińska M.) 
Val66Met R: 5' - AGA AGA GGA GGC TCC AAA GG-3' startery 
(11p13) projektowane 


Startery projektowane były przy użyciu programu internetowego "Primer3" dostępnego pod 
adresem: hUp:/ /frodo. wi. mit.edu/cai-bin/primer3/primer3 www.cai 


155
		

/p0156.djvu

			156