/p0001.djvu

			Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i 
Nadciśnienia Tętniczego 


Katarzyna Musialik 


"Ocena wybranych adipocytokin i markerów stanu 
zapalnego u chorych z zespołem metabolicznym" 


Rozprawa doktorska 


Promotor: 
dr hab. Wiesław BryI 


Poznań 2010 


1
		

/p0002.djvu

			Składam serdeczne podziękowania 
Panu Docentowi Wiesławowi Brylowi 
za okazaną życzliwość 
oraz pomoc w realizacji niniejszej pracy 


2
		

/p0003.djvu

			Spis treści 
l. Zespół metaboliczny 


6 
6 
7 
9 
10 
10 
11 
14 
15 
15 
18 
19 
20 
24 
25 
26 
29 
32 
41 
42 
42 
42 


1.1. Epidemiologia zespołu metabolicznego 
1.2. Kryteria rozpoznawania zespołu metabolicznego 
1.3. Zespół metaboliczny a ryzyko rozwoju miażdżycy 
1.4. Zaburzenia metaboliczne towarzyszące zespołowi metabolicznemu 
1.5. Aterogenna dyslipidema 
1.6. Zespół metaboliczny a proces zapalny 
1.7. lnterleukina 6 
1.8. Powikłania zespołu metabolicznego 
1.9. Powikłania kardiologiczne 
1.10. Powikłania diabetologiczne 
1.11. Nadciśnienie tętnicze jako powikłanie zespołu metabolicznego 
1.12. Powikłania nefrologiczne 
2. Tkanka tłuszczowa jako organ endokrynny 
2.1. Rezystyna 
2.2. TNF oraz receptory sTNFR1 i sTNFR2 
2.3. Adiponektyna 
3. Insulinooporność a zespół metaboliczny 
4. Cel pracy 
5. Materiał i metody 


5.1. Kryteria włączenia do badania 
5.2. Kryteria wykluczenia z badania 


3
		

/p0004.djvu

			5.3. Metodyka pracy 
6. Krytyka metody 
7.0pracowanie statystyczne 
8. Wyniki 
9. Dyskusja 
9.1. Adi ponektyna 
9.2. Zjawisko insulinooporności w zespole metabolicznym 
9.3. Znaczenie kliniczne TNF - a w insulinooporności 
9.4. Rezystyna 
9.5. TNF - a, sTNFR1, sTNFR2 
9.6. Nadciśnienie tętnicze a TNF - a 
10. Podsumowanie 
11. Wnioski 
12. Streszczenie w języku polskim 
13. Streszczenie w języku angielskim 
14. Piśmiennictwo 


43 
49 
52 
53 
80 
80 
84 
87 
89 
94 
97 
100 
101 
102 
105 
107 


4
		

/p0005.djvu

			Wykaz skrótów zastosowanych we wzorach, tabelach i rycinach: 


BMI - Body mass index, indeks masy ciała 
hsCRP - high sensitivity C reactive protein, białko C-reaktywne wysokiej czułości 
DBP - diastolic blood pressure, ciśnienie tętnicze rozkurczowe 
GFR -Glomular Filtration Ratio, filtracja kłębuszkowa 
ELISA - metoda immunoenzymatyczna 
ESH - Europejskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego, 
Glukoza - stężenie glukozy na czczo 
HOMA-IR -Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance, wskaźnik insulinooporności 
IDF - International Diabetes Federation, Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna 
IFG - impared casting glucose, nieprawidłowa glikemia na czczo 
Insulina O' - stężenie insuliny na czczo 
JNC - Narodowy Komitet Zapobiegania, Wykrywania, Oceny i Leczenia Nadciśnienia, 
LPL - lipaza lipoproteinowa 
NCEP ATP III - N ational Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, 
Narodowy Program Edukacji Cholesterolowej 
NT - nadciśnienie tętnicze 
Rez - stężenie rezystyny na czczo 
TNF - a - tumor necrosis factor - a, czynnik martwicy guza 
sTNFR1 - rozpuszczalny receptor 1 dla TNF - a 
sTNFR2 - rozpuszczalny receptor 2 dla TNF - a 
r - współczynnik korelacji 
RIA - metoda radioimmunometryczna 
SBP - systolic blood pressure, ciśnienie tętnicze skurczowe 
TChol - cholesterol całkowity 
LDLChol - cholesterol związany z lipoproteinami o niskiej gęstości 
HDL - lipoproteiny o wysokiej gęstości 
TG - stężenie triglicerydów 
VLDL Chol - cholesterol związany z lipoproteinami o bardzo niskiej gęstości 
WHR - weist to hip ratio, wskaźnik talia/biodra 
WKT - wolne kwasy tłuszczowe 
z.m. - zespół metaboliczny 


5
		

/p0006.djvu

			l. Zespół metaboliczny 


1.1. Epidemiologia zespołu metabolicznego (z.m.) 


Istnieje wiele rozbieżnych danych dotyczących rozpowszechnienia z.m. na świecie. Szacuje 
się, iż ok. 24% mężczyzn i 23% kobiet zamieszkujących Stany Zjednoczone Ameryki 
Północnej spełnia kryteria z.m. zgodne z wytycznymi przyjętymi przez ATP III (Third Report 
of the National Understand Education Program Expert Panel on Detection Evaluation and 
Treatment of High Blood in Adults ). Ponad 50 mln. dorosłych Amerykanów choruje na z.m., a 
wydatki związane z leczeniem jego składowych wynoszą ok. 60% wszystkich kosztów 
ponoszonych przez rząd USA na opiekę medyczną [1]. 
Przeprowadzone w Polsce badanie NATPOL PLUS wykazało, iż z.m. dotkniętych jest ok. 20% 
dorosłej populacji polskiej [2]. Zespół metaboliczny występuje znamiennie częściej u 
mężczyzn niż u kobiet; odpowiednio 49% vs 35%. Co charakterystyczne, jednak otyłość 
brzuszna (stanowiąca podstawę upoważniającą do rozpoznania z.m.) dotyczyła ponad 50% 
kobiet, a tylko 30 % mężczyzn. [3]. Obserwując zmiany zachodzące w częstości występowania 
z.m. w populacji polskiej dostrzec można wyraźny wzrost zapadalności na zespół metaboliczny 
w przeciągu kilku ostatnich lat. Dane programu WOBASZ wskazują, że kryteria zespołu 
metabolicznego, zgodnie z definicją NCEAP - ATP III (National Cholesterol Education Program 
- Adult Treatment Panel III z 2001r). spełniało 19,5 % mężczyzn oraz 18,6 % kobiet. Po 
wprowadzeniu w 2005r. zmodyfikowanych kryteriów, częstość występowania z.m. wśród 
dorosłych Polaków wzrosła do 23% wśród mężczyzn oraz do 20% wśród kobiet. Liczba osób z 
zespołem metabolicznym zwiększa się wraz z wiekiem badanej populacji. W przedziale 
wiekowym 20 -39 lat zaledwie 4 % kobiet spełniało kryteria z.m., natomiast w grupie 


6
		

/p0007.djvu

			wiekowej 60 - 74 lata odsetek ten wzrósł do 46%. Wśród mężczyzn odsetek ten wynosił 
odpowiednio 10% i 35%. Zespół metaboliczny występuje średnio u co 5 - tego dorosłego 
Polaka w wieku 20 - 74 lat. 


Badanie WOBASZ wykazało także zróżnicowanie występowania z.m. w zależności od obszaru, 
jaki zamieszkiwały badane populacje. Zespół metaboliczny spostrzegano 1,5 - 2 krotnie 
częściej wśród mieszkańców Polski zachodniej, niż w części południowo-wschodniej naszego 
kraju [4]. W porównaniu do wczęśniejszych obserwacji odsetek chorych z z.m. wzrósł 
2 - krotnie wśród mężczyzn oraz 3 -krotnie wśród kobiet. Narastająca liczba chorych z z.m. 
każe zwiększyć nacisk nie tylko na leczenie już istniejących powikłań zespołu metabolicznego, 
ale przede wszystkim, skierować wysiłki na prewencję oraz zapobieganie rozwojowi zespołu 
metabolicznego [5]. 


1.2. Kryteria rozpoznawania zespołu metabolicznego 


Jako pierwszy zespół metaboliczny opisał wybitny holenderski uczony Nicolaas Tulp w 1641 
roku. Za jego składowe uznał: mleczne osocze, otyłość, oraz nadmierne spożycie mleka. Jego 
następstwa zaś, stanowić miały zaburzenia krzepnięcia krwi i nagły zgon z przyczyn sercowo 
- naczyniowych [6]. Po raz pierwszy nazwą zespół metaboliczny posłużyło się dwóch badaczy 
niemieckich Hanefeld oraz Leonhardt w opublikowanym w 1918 roku artykule pt. "Das 
Metabolische Symdrom" [7]. Od tego czasu definicja zespołu metabolicznego ulegała licznym 
zmianom a samo pojęcie ewoluowało, obejmując coraz to nowe elementy. Aby położyć kres 
dyskusjom, a zarazem wyjaśnić istniejące kontrowersje dotyczące zespołu metabolicznego 
(noszącego wówczas nazwę zespołu insulinooporności) w 1999 roku WHO (Word Health 
Organization) ogłosiła jego pierwszą precyzyjną definicję. Obejmowała ona: 


7
		

/p0008.djvu

			- nieprawidłową glikemię na czczo, upośledzoną tolerancję glukozy, cukrzycę lub 
insulinooporność 
- WHR (Weist Hip Ratio) - stosunek obwodu talii do bioder> 0,9 u mężczyzn oraz> 0,85 w 
przypadku kobiet 
- oraz dwa elementy z pośród następujących: 
a) nadciśnienie tętnicze ( > 140/90 mmHg ) 
b) hipertriglicerydemia (>1,7 mmol/l) 
c) obniżone stężenie frakcji HDL cholesterolu <35 mg/dl u mężczyzn i <40 mg/dl u kobiet 
d) mikroalbuminuria zdefiniowana jako wydalanie albumin z moczem> 20 mg/min lub 
stosunek albuminurii/kreatyninurii > 30 mg/g [8]. 
Późniejsze obowiązujące kryteria upoważniające do rozpoznanIa zespołu metabolicznego 
zostały ustalone w 2005 roku przez NCE-ATP III. Rozpoznanie wspomnIanego zespołu 
wymaga stwierdzenia co najmniej trzech z pięciu wymienionych poniżej nieprawidłowości: 
- obwód talii> 102 cm u mężczyzn oraz> 88 cm u kobiet. 
( w przypadku mieszkańców Ameryki Północnej o azjatyckich korzeniach przyjmuje SIę, 
iż obwód talii nie powinien przekraczać 90 cm u mężczyzn oraz 80 cm u kobiet). 
- ciśnienie tętnicze> 130/85 mmHg lub wdrożona terapia hipotensyjna 
- triglicerydy > 150 mg/dl ( 1,7 mmol/l ) lub terapia hipertriglicerydemii 
- frakcja HDL cholesterolu < 40 mg/dl (0,9 mmol/l) u mężczyzn oraz < 50 mg/dl ( 1,3 mmol/l) 
w przypadku kobiet 
- glikemia na czczo> 100 mg/dl ( 5,6 mmol/l) lub terapia hipoglikemizujaca 
Powyższe kryteria są obowiązujące na terenie Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej 
z wprowadzaną modyfikacją dotyczącą mieszkańców USA o azjatyckim pochodzeniu. 


8
		

/p0009.djvu

			W Europie przyjęto nieznacznie odmienną definicję zespołu metabolicznego. W 2005 roku 
w Berlinie IDF ( lnternationl Diabetes Federation ) przedstawiła następujące kryteria 
umożliwiające rozpoznanie zespołu etabolicznego [9]: 
- obwód talii> 94 cm u mężczyzn oraz> 80 cm u kobiet 
- oraz dwa z pośród poniższych: 
a) ciśnienie tętnicze> 130/85 mmHg lub terapia hipotensyjna 
b) triglicerydy > 150 mg/dl ( 1,7 mmol/l ) lub terapia hipertrójglicerydemii 
c) frakcja HDL cholesterolu < 40 mg/dl (0,9 mmol/l) u mężczyzn oraz < 50 mg/dl ( 1,3 
mmol/l) w przypadku kobiet 
d) glikemia na czczo> 100 mg/dl ( 5,6 mmol/l) lub terapia hipoglikemizująca 
Wyżej wymienione kryteria są obowiązujące do chwili obecnej. 


1.3 Zespół metaboliczny a ryzyko rozwoju miażdżycy. 


Zespół metaboliczny stanowi konglomerat czynników sprzyjających rozwojowi blaszki 
miażdżycowej. Począwszy od otyłości, która stanowi jedno z kryteriów rozpoznanIa z., 
poprzez nadciśnienie tętnicze i aterogenną dyslipidemię - wszystkie te elementy przyczyniają 
się do rozwoju miażdżycy. W Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej ponad 65 % osób 
cierpi z powodu otyłości, w Europie problem ten dotyka ponad 67 % populacji. Szacuje się, iż 
w Polsce około 20 % dorosłych osób jest otyłych. Tkanka tłuszczowa wisceralna produkuje 
cytokiny prozapalne takie jak: II 6, TNF - a, II 1, nasilające powstawanie komórek 
piankowatych, adhezję monocytów do śródbłonka oraz wykazujące działanie prokoagulacyjne. 
W zespole metabolicznym odnotowano większe stężenie fibrynogenu, a tym samym wzrost 
ryzyka prozakrzepowego [10]. Kolejnym elementem z.m. odgrywającym istotną rolę w 
rozwoju miażdżycy jest wzrost ciśnienia tętniczego. Wysokie ciśnienie krwi powoduje 


9
		

/p0010.djvu

			mikrourazy endotelium, a to z kolei sprzyja agregacji płytek krwi i stanowi pierwszy etap 
formowania się blaszki miażdżycowej [11]. Jednym z elementów zespołu metabolicznego jest 
tzw. aterogenna dyslipidemia. Składają się na nią: podwyższone stężenie małych gęstych, 
cząsteczek LDL, hipertriglicerydemia oraz niski poziom frakcji HDL cholesterolu. Pomimo 
prawidłowego, lub tylko stosunkowo nieznacznie podwyższonego stężenia frakcji LDL 
cholesterolu, aterogenna dyslipidemia przyczynia się do wystąpienia powikłań sercowo 
- naczyniowych. Wziąwszy pod uwagę, iż aterogenna dyslipidemia towarzyszy takim 
zaburzeniom jak cukrzyca typu 2 czy też otyłość, częstość jej występowania będzie na pewno, 
wzrastać [12]. Wiele badań klinicznych wskazuje na fakt, iż samo obniżenie frakcji HDL 
cholesterolu stanowi niezależny czynnik rozwoju chorób sercowo - naczyniowych. Podstawę 
leczenia tego typu zaburzeń stanowi postępowanie niefarmakologiczne - głownie redukcja 
masy ciała. Spadek masy ciała o 10 kg powoduje wzrost frakcji HDL cholesterolu o 30% 
i spadek stężenia triglicerydów o 8 % [13]. Zespół metaboliczny przyczynia się również do 
rozwoju zaburzeń krzepnięcia krwi poprzez nadmierną aktywność prozakrzepową płytek krwi, 
upośledzenie fibrynolizy, a także wzrost stężenia fibrynogenu. Nieprawidłowa aktywność 
trombocytów powiązana jest także z obecnością hiperglikemii. 
Kolejnym ogniwem łączącym zespół metaboliczny i miażdżycę jest stan zapalny. 
Udowodniono, że białka ostrej fazy, a w szczególności CRP, są predykatorami chorób sercowo 
- naczyniowych. 


1.4. Zaburzenia metaboliczne towarzyszące zespołowi metabolicznemu. 


1.5. Aterogenna dyslipidemia 
Do ważnych elementów zespołu metabolicznego należy wspomniana aterogenna dyslipidemia. 
W celu jej rozpoznania należy wykonać pełny lipidogram tzn. ocenić stężenie cholesterolu 


10
		

/p0011.djvu

			całkowitego ( TC - total cholesterol ), frakcji LDL i HDL cholesterolu oraz triglicerydów. 
Wartości LDL cholesterolu można oszacować posługując się wzorem Friedewalda [14]: 
Cholesterol frakcji LDL [ mg/dl J = TC [ mg/dl J - cholesterol frakcji HDL [ mg/dl J - TG 
[mg/dl J /5 
Cholesterol frakcji LDL [ mmol/l J = TC [ mmol/l J - cholesterol frakcji HDL [ mmol/l J - TG 
[mmol/l J /2,2 
Należy pamiętać, iż wzór ten może być stosowany jedynie u pacjentów, u których stężenie TG 
nie przekracza 400 mg/dl ( 4,5 mmol/l ). 
Aterogenną dyslipidemię rozpoznajemy w przypadku wystepowania poniższych zaburzeń: 
- stężenie TG > 150 mg/dl ( 1,7 mmol/l) 
- stężenie HDL < 40 mg/dl ( 1,0 mmol/l ) 
- zwiększone stężenie małych gęstych LDL (VLDL) 
Ze względu na trudności diagnostyczne w oznaczaniu VLDL, w celu rozpoznania aterogennej 
dyslipidemii, można się posłużyć stężeniem cząsteczek apoB ( apolipoproteiny B ). Koreluje 
ono z wielkością frakcji VLDL cholesterolu. 
Samo przywrócenie prawidłowych wartości frakcji HDL cholesterolu i triglicerydów, nawet 
bez zmian w stężeniu frakcji LDL cholesterolu, znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia 
incydentów sercowo - naczyniowych. 


1.6. Zespół metaboliczny a proces zapalny 


Zgodnie z obecnym stanem wiedzy miażdżyca jest uważana za przewlekły subkliniczny proces 
zapalny, zaś za jeden z jego markerów przyjmuje się białko C - reaktywne ( CRP - C Reactive 
Protein ). Jego oznaczenia dokonuje się w surowicy krwi ludzkiej [15]. 


11
		

/p0012.djvu

			Białko C - reaktywne zostało po raz pierwszy odkryte w 1930 roku. Jego rola w 
organizmie opiera się na aktywacji układu dopełniacza, pobudzaniu makrofagów do 
fagocytozy oraz syntezy czynnika tkankowego i modyfikowaniu agregacji płytek krwi. 
Wykazano dodatnią korelację pomiędzy jego stężeniem w surowicy a wartościami ciśnienia 
tętniczego. Z pośród licznych markerów stanu zapalnego, stężenie białka C - reaktywnego jest 
dobrym wskaźnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo - naczyniowych. Ponadto jego stężenie 
tylko w niewielkim stopniu ulega modyfikacji przez inne hormony [16,17]. 
Cząsteczka ludzkiego CRP występuje pod postacią pentameru mającego zdolność dysocjacji 
na monomery. W krwiobiegu występuje zarówno jego forma natywna jak i monomeryczna. 
Obie postaci różnią się miedzy sobą nie tylko budową, ale także właściwościami 
fizykochemicznymi i biologicznymi. Forma monomeryczna jest czynnikiem pozapalnym 
i nasila adhezję granulocytów obojętnochłonnych do komórek śródbłonka. Synteza CRP 
zachodzi w hepatocytach, adipocytach oraz makrofagach. Wysokie stężenie tego białka jest 
charakterystyczne dla procesu zapalnego [18]. 
Oznaczenie CRP metodą wysoce czułą (hsCRP) czyli w zakresie wartości 0,5 - 10 mg/dl 
pozwala zdiagnozować przewlekły proces zapalny o stosunkowo niewielkim natężeniu. 
Klasycznym już przykładem takiego subklinicznego stanu jest miażdżyca. Oprócz białek ostrej 
fazy, za dysfunkcję komórek śródbłonka odpowiadają również: IL 6, hiperurykemia, czy też 
hiperhomocysteinemia. Prowadzone są badania dotyczące korelacji pomiędzy CRP 
a homocysteiną. Wykazano dodatnią korelację stężenia homocysteiny z podwyższonym CRP 
w grupie pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym i hiperhomocysteinemią. Stężenia 
białka C - reaktywnego były znamiennie wyższe w tej grupie, w porównaniu z populacją osób 
zdrowych oraz z populacją chorych na nadciśnienie tętnicze z normohomocysteinemią [19]. 
Białko CRP bierze udział nie tylko w procesach immunologicznych zachodzących w 
organizmie ludzkim. Podwyższone wartości CRP przyczyniają się do wzrostu ryzyka zdarzeń 


12
		

/p0013.djvu

			kardiologicznych. Ocenę stężenia CRP można stosować do stratyfikacji prawdopodobieństwa 
wystąpienia powikłań sercowo - naczyniowych. I tak gdy stężenia wynoszą: 
hsCRP < 1 mg/dl - niskie ryzyko 
hsCRP - 1 - 3 mg/dl - średnie ryzyko 
hsCRP > 3 mg/dl - wysokie ryzyko 
Podwyższone ciśnienie tętnicze zazwyczaj jest poprzedzone wzrostem markerów stanu 
zapalnego. Białko C reaktywne pobudza inhibitor aktywatora plazminogenu PAlI, czynnik 
Hagemana ( czynnik XII krzepnięcia krwi ) oraz hamuje aktywność tkankowego aktywatora 
plazminogenu, prostacykliny PGI 2 i syntazy tlenku azotu (e NOS ). Pod jego wpływem 
wzrasta ekspresja receptorów dla angiotensyny 2 oraz endoteliny [20]. Na skutek permanentnej 
ekspozycji na czynniki uszkadzające np. wysokie ciśnienie tętnicze, komórki śródbłonka stają 
się miejscem produkcji cytokin prozapalnych ( IL 1, TNF - a ). Związki te nasilają 
wydzielanie IL 6, będącej modulatorem odpowiedzi na proces zapalny. W miejsce zwykle 
syntezowanych albumin, hepatocyty rozpoczynają produkcję białek ostrej fazy. W ten sposób 
lokalny stan zapalny może stać się przyczyną uogólnionej reakcji inflamatoryjnej całego 
organizmu, przejawiającą się podwyższonymi wartościami CRP w surowicy krwi. W wielu 
badaniach wykazano związek pomiędzy CRP a wzrostem częstości występowania udaru 
mózgu i zawału mięśnia sercowego [21,22]. Zaobserwowano także dodatnią korelację 
pomiędzy stężeniem CRP a wartościami HbA1c oraz wartościami glikemii poposiłkowej [23]. 
Otyłość oraz zespół metaboliczny predysponują do rozwoju przewlekłego procesu 
zapalnego. Badanie WISE ( Woman' s lschemia Syndrome Study ) wykazało, że istnieje 
znamiennie większa dodatnia korelacja pomiędzy stężeniem CRP a analizowanymi łącznie 
elementami zespołu metabolicznego, niż pomiędzy białkiem C - reaktywnym a wartościami 
BMI. W porównaniu z populacją osób cechujących się tylko podwyższoną masą ciała, stężenia 


13
		

/p0014.djvu

			markerów stanu zapalnego takich jak TNF -a , CRP czy IL 6 są znamiennie wyższe w grupie 
pacjentów otyłych z zespołem metabolicznym [24]. 


1.7. Interleukina 6 ( IŁ 6 ) 
IL 6 jest jednym z najistotniejszych czynników prozapalnych syntetyzowanych przez tkankę 
tłuszczową. Poprzez wpływ na adhezję monocytów do śródbłonka naczyniowego, przyczynia 
się do powstawania blaszki miażdżycowej. Dodatkowo zwiększa ilość wolnych kwasów 
tłuszczowych krążących w surowicy krwi. Oddziaływując na tkankę tłuszczowa wisceralną, 
pobudza ją do produkcji innych cytokin prozapalnych [25]. IL 6 wpływa na ekspresję 
białkowego mRNA w hepatocytach, czego efektem staje się zahamowanie syntezy albumin, 
z równoczesnym wzrostem produkcji białka C - reaktywnego przez komórki wątrobowe. 
Istnieje dodatnia korelacja pomiędzy masą ciała a interleukiną 6. U osób otyłych, 
naj prawdopodobniej ze względu na większą zawartość tkanki tłuszczowej, dochodzi do 
wzrostu jej stężenia [26]. Wciąż prowadzone są kolejne badania umożliwiające, dokładne 
poznanie roli, jaką odgrywa IL 6 w procesie aterogenezy. 
Działania prowadzące do zmniejszenia stężenia cytokin prozapalnych mogą stanowić ważną 
strategię w prewencji chorób sercowo - naczyniowych. Redukcja masy ciała powoduje spadek 
stężenia takich markerów stanu zapalnego jak IL 6 oraz CRP. Udowodniono również, iż 
stosowanie statyn oraz kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z zespołem metabolicznym, 
powoduje zmniejszenie stężenia białek ostrej fazy, a tym samym wpływa na całkowite ryzyko 
kardiologiczne w tej grupie. 


14
		

/p0015.djvu

			1.8. Powikłania zespołu metabolicznego 


W związku z ciągle wzrastającą populacją osób z zespołem metabolicznym w sposób 
nieunikniony zwiększa się również częstotliwość powikłań z nim związanych. Na podłożu z.m. 
najczęściej dochodzi do indukcji incydentów sercowo-naczyniowych, powikłań 
diabetologicznych, nefrologicznych a także do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Szacuję się, 
iż rocznie z ich powodu umiera ponad 17 mln. osób na całym świecie. 


1.9. Powikłania kardiologiczne 
Stanowią one jedno z najczęstszych i najgroźniejszych powikłań z.m. Sam zespól 
metaboliczny może być traktowany jako niezależny czynnik predykcyjny rozwoju chorób 
sercowo-naczyniowych. Ryzyko ich wystąpienia jest wielokrotnie większe niż w przypadku 
samych pojedynczych składowych z.m. 
Jeśli z zespołem metabolicznym współistnieje cukrzyca prawdopodobieństwo wystąpienia 
niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych jest porównywalne do tego, które 
występuje u osób po już przebytym zawale serca [27]. 
Jednym z badań zajmujących się chorymi z zespołem metabolicznym było badanie Botnia 
Study. Starało się ono udzielić odpowiedzi na pytania jak bardzo wzrasta ryzyko wystąpienia 
zawału serca u pacjentów z zespołem metabolicznym, u chorych leczonych z powodu cukrzycy 
oraz u osób z oby dwoma tymi jednostkami chorobowymi. Ryzyko zgonu było największe u 
chorych z z.m. i współistniejącą cukrzycą [28]. Od dawna wiadomo, iż proces miażdżycowy 
leży u podstaw groźnych zdarzeń sercowo - naczyniowych. Rodzi się zatem pytanie jakie 
elementy z.m. mogą modyfikować przebieg samej miażdżycy, zwiększając ryzyko 
niepożądanych powikłań kardiologicznych. 


15
		

/p0016.djvu

			Proces aterogenezy u pacjentów z zespołem metabolicznym zWIązany jest z wieloma 
czynnikami, takimi jak: nieprawidłowy profil lipidowy, zaburzenia gospodarki 
węglowodanowej czy też podwyższone ciśnienie tętnicze. Istotnym modyfikowalnym 
czynnikiem rozwoju miażdżycy jest także otyłość brzuszna. Zaobserwowano, iż u osób otyłych 
istnieje szereg zaburzeń czynników krzepnięcia przyczyniających się do rozwoju miażdżycy. 
W jej patogenezie uczestniczą między innymi hiperfibrynogenemia, nadmierna aktywność 
prokoagulacyjna płytek krwi oraz upośledzona fibrynoliza. Upośledzona funkcja trombocytów 
często towarzyszy cukrzycy typu 2 i jest pośrednio związana z utrzymującą się hiperglikemią. 
Wzmożona aktywność prozakrzepowa płytek krwi u osób otyłych związana jest z czynnikiem 
von Willebrandta. Pozostaje on w kompleksie z czynnikiem VIII układu krzepnięcia, 
stabilizując go, oraz wpływając na adhezję trombocytów i formowanie się skrzepu. Stężenie 
czynnika von Willebrandta jest dobrym czynnikiem predykcyjnym zarówno powtórnego 
zawału serca jak i całkowitej śmiertelności w okresie około zawałowym. W badaniu ARIC 
(The Atherosclerosis Risk in Communities) wykazano dodatnią korelację pomiędzy 
wskaźnikiem masy ciała BMI ( Body Mass Index), a stężeniem VIII czynnika krzepnięcia i 
czynnikiem von Willebrandta [29]. Czynnik von Willebrandta pozostaje również w dodatniej 
korelacji ze wskaźnikiem WHR ( Waist Hip Ratio ), stężeniem triglicerydów oraz 
hiperinsulinemią. Postuluje się, iż zwiększone stężenie czynnika von Willebrandta może być 
wynikiem dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, na skutek jego uszkodzenia przez 
utrzymującą się hiperinsulinemię. U osób z zespołem metabolicznym występuje ponadto, 
zwiększona ekspresja receptora płytkowego llb/llla, co bezpośrednio sprzyja adhezji 
trombocytów. Kolejnym czynnikiem o właściwościach prozakrzepowych, którego stężenie 
ulega wzrostowi w zespole metabolicznym jest fibrynogen. W badaniu Framingham wykazano, 
że jego wzrost o jedno odchylenie standardowe powoduje 20 procentowe zwiększenie 
prawdopodobieństwa wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego, niezależnie od wieku i 


16
		

/p0017.djvu

			innych czynników ryzyka [30]. Stężenie fibrynogenu jest znacznIe podwyższone u osób 


otyłych w porównaniu z populacją o prawidłowej maSIe ciała. Podobną zależność można 


zaobserwować pomiędzy fibrynogenem a hiperinsulinemią. Trwają spekulacje na temat 


związku pomiędzy insulinoopornością a hiperfibrynogenemią. Za ogniwo łączące te dwie 


jednostki uważa się naj prawdopodobniej stan zapalny [31]. Również aktywność PAl 1 


( Plasminogen Activator Inhibitor 1) jest podwyższona w populacji osób z nadwagą lub 


otyłością. Szczególnie otyłość trzewna, predysponuje do wzrostu aktywności tego czynnika w 


surowicy krwi. Wykazano, iż zwiększona ekspresja mRNA dla PAlI ma miejsce w samych 


adipocytach. 


W surowicy krwi osób otyłych stężenia niektórych cytokin prozapalnych takich jak np. TNF - 


a czy IL 6, są znacznie podwyższone. Stymulują one zarówno adipocty, jak i hepatocyty do 


nadmiernej produkcji PAlI, wynikiem czego jest upośledzona fibrynoliza [32]. 


Czynnikiem nierozerwalnie powiązanym z zespołem metabolicznym, wpływającym 


bezpośrednio na śmiertelność w tej grupie pacjentów, jest choroba niedokrwienna serca 


(CHNS) o podłożu miażdżycowym. Stanowi ona wynik długotrwałej ekspozycji komórek 


śródbłonka naczyń wieńcowych na uszkadzające go związki. Rozwojowi choroby 


niedokrwiennej serca sprzyjają zaburzenia gospodarki lipidowej, hiperglikemia oraz 


podwyższone ciśnienie tętnicze [33]. Ryzyko wystąpienia CHNS zwiększa się nawet przy 


niewielkim wzroście masy ciała. Należy zwrócić uwagę, iż sam proces diagnostyczny zaburzeń 


ukrwienia mięśnia sercowego u osób otyłych nastręcza wielu trudności. Pacjenci z otyłością 


zazwyczaj unikają wysiłku fizycznego, a ich aktywność pozostaje zredukowana do 


niezbędnego minimum. Utrudnia to wystąpienie charakterystycznych objawów wskazujących 


na CHNS. Same procedury diagnostyczne często nie są wystarczająco dokładne. Ze względu 


na zaburzenia przewodnictwa przez tkankę tłuszczową, pojawiają się trudności w wykonaniu 


badania elektrokardiograficznego. 


Próba wysiłkowa wielokrotnie 


nIe 


, . 
ma wartoscI 


17
		

/p0018.djvu

			diagnostycznej, gdyż badanie zostaje zbyt wcześnie przerwane na skutek złej tolerancji 
wysiłku przez pacjenta lub z przyczyn innych niż kardiologiczne. Tym samym jedyną 
przydatną klinicznie procedurą diagnostyczną, umożliwiającą rozpoznanie choroby 
niedokrwiennej serca staje się koronarografia, niejednokrotnie połączona z jednoczesnym 
stentowaniem naczyń wieńcowych. 
Leczenie pacjenta z z.m. oraz z chorobą niedokrwienną serca dostarcza wielu trudności 
terapeutycznych, dlatego też powinno być ono prowadzone przez zespół w skład, którego 
wchodzą zarówno lekarz, dietetyk jak i fizjoterapeuta [33]. Chorzy z z.m. oraz CHNS 
wymagają bowiem, obok leczenia farmakologicznego, modyfikacji stylu życia obejmującego 
zarówno indywidualnie dobraną dietę jak i aktywność fizyczną [34]. 


1.10. Powikłania diabetologiczne 
Otyłość w dużej mierze zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń gospodarki węglowodanowej. 
Obserwacje przeprowadzone na 100 000 osób wykazały, iż w porównaniu z grupą osób 
o wartościach BMI < 22 kg/m 2 , wzrost wskaźnika BMI powyżej 35 kg/m 2 zwiększał ryzyko 
wystąpienia cukrzycy typu 2 ponad 40 krotnie. 
Wśród pacjentów chorujących z powodu cukrzycy typu 2 aż 90% ma nadwagę lub otyłość. 
Powikłania sercowo naczyniowe stanowią przyczynę 80% wszystkich zgonów u chorych z 
zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. W trwającym ponad 10 lat badaniu UKPDS 
( United Kingdom Perspectice Diabetes Study) wykazano, iż hiperglikemia stanowi jeden z 
pięciu najważniejszych czynników ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. 
Pozostałe cztery to: palenie tytoniu, podwyższony poziom frakcji LDL cholesterolu, obniżony 
poziom frakcji HDL cholesterolu, oraz podwyższone skurczowe ciśnienie tętnicze. Warto 
podkreślić, iż kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego obejmują dwa z pośród wyżej 
wymienionych czynników ( obniżone wartości frakcji HDL cholesterolu oraz zaburzenia 


18
		

/p0019.djvu

			gospodarki węglowodanowej ), a zatem sam z.m. stanowi ważny czynnik ryzyka rozwoju 


CHNS. Wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej zaledwie o 1 % powoduje zwiększenieo 


11 


% 


ryzyka wystąpienia choroby 


., . 
WIencoweJ. 


W 


związku 


z 


bardzo 


dużym 


prawdopodobieństwem wystąpienia cukrzycy typu 2, u pacjentów z zespołem metabolicznym 


zaleca się, aby osoby otyłe lub z nadwagą ( BMI > 25 kg/m 2 ), miały wykonywany test 


doustnego obciążenia glukozą przynajmniej raz w roku. Podobne wskazania dotyczą osób 


z nieprawidłową glikemią na czczo oraz z hipertriglicerydemią. Badania przesiewowe powinny 


być wykonywane niezależnie od wieku i płci pacjentów. Należy podkreślić, iż cukrzyca lub 


inne stany zaburzeń gospodarki węglowodanowej powinny być rozpoznawane na podstawie 


pomiarów uzyskanych z osocza krwi żylnej. Rozpoznanie cukrzycy typu 2 nie powinno być 


stawiane na podstawie wyników otrzymanych z krwi włośniczkowej [35]. Aby podkreślić 


związek pomiędzy otyłością a hiperglikemią przeprowadzono wiele badań, miedzy innymi 


wspomniane badanie UKPDS. Badanie to potwierdziło, iż umiarkowana redukcja masy ciała, 


wynosząca 5 - 10% u chorych na cukrzycę, prowadzi do 25 % spadku śmiertelności ogólnej 


[36]. Badanie DPS ( Diabetes Prevention Study ) dowiodło, że najskuteczniejszym, a zarazem 


najkorzystniejszym pod względem ekonomicznym sposobem zapobiegania rozwojowi 


cukrzycy jest kompleksowa terapia, niefarmakologiczna. Składają się na nią: dieta, wysiłek 


fizyczny oraz modyfikacja stylu życia. 


1.11. Nadciśnienie tętnicze jako powikłanie zespołu metabolicznego 


Trudno rozgraniczyć poszczególne składowe zespołu metabolicznego i ich wpływ na całkowitą 


śmiertelność wśród pacjentów. Niemniej jednak otyłość, a szczególnie jej postać trzewna, bez 


wątpienia przyczynia się do rozwoju miażdżycy a co za tym idzie nadciśnienia tętniczego. 


W chwili obecnej nie zostały dokładnie poznane patomechanizmy łączące nadciśnienie 


tętnicze z nadmierną masą ciała. Jest to proces złożony, a udział w nim bierze wiele czynników. 


19
		

/p0020.djvu

			Do najważniejszych przyczyn rozwoJu nadciśnienia tętniczego u chorych z zespołem 


metabolicznym zaliczyć można: 


1 ) zwiększenie rzutu serca u osób otyłych, a co za tym idzie wzrost obciążenia wstępnego 


2 ) hiperinsulinemię, która indukuje: 


a) spadek syntezy prostaglandyn o działaniu wazodylatacyjnym 


b) mitogenezę komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz miokardium 


[37] . 


3 ) nadmierną aktywację układu współczulnego 


Tkanka tłuszczowa stanowi czynny hormonalnie organ. Adiopocyty nIe tylko stanowią 


swojego rodzaju magazyn energetyczny, są również źródłem wielu związków regulujących 


napięcie ściany naczyń oraz wpływają na odpowiedź zapalną organizmu. Im większa 


zawartość tkanki tłuszczowej trzewnej w organizmie, tym większe stężenie produkowanych 


przez nią adipocytokin. 


Jest ona źródłem wielu związków wpływających modulująco na wartości ciśnienia tętniczego 


krwi. Należą do nich: TNF - a, rezystyna - odpowiedzialna za insulinooporność, leptyna a 


także zwiększająca komórkową wrażliwość na insulinę - adiponektyna. Adipocyty są zdolne 


do syntezy wszystkich elementów układu RAA (renina - angiotensyna - aldosteron ). 


Redukcja masy ciała prowadzi z kolei bezpośrednio do spadku wartości ciśnienia tętniczego. 


Spadek wagi o 5 - 10 % powoduje istotne obniżenie wartości ciśnienia skurczowego 


i rozkurczowego. 


1.12. Powikłania nefrologiczne 


Rozwój nefropatii w przebiegu zespołu metabolicznego mo ze zachodzić na podłożu 


nieprawidłowych 


, . 
wartoscI 


glikemii, 


podwyższonego 


ciśnienia tętniczego 


czy też 


lipotoksyczności. Sama otyłość uważana jest za niezależny czynnik predysponujący do 


20
		

/p0021.djvu

			rozwoju przewlekłej niewydolności nerek [38,39]. Epidemii otyłości oraz cukrzycy towarzyszy 
znaczny wzrost liczby pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek ( PNN ). Niedocenianym 
pozostaje wpływ zespołu metabolicznego na rozwój patologii nerek. W przeciągu ostatniego 
dziesięciolecia liczba osób wymagających leczenia nerkozastępczego wzrosłą dwukrotnie. 
W Polsce liczba dializowanych pacjentów przekroczyła 14000 [39]. Niezidentyfikowane 
pozostają czynniki mające wpływ na tak drastyczne zwiększenie się liczby chorujących osób. 
Wydaje się, iż to otyłość stanowi niedoceniany element, nie będący dotychczas brany pod 
uwagę jako czynnik ryzyka rozwoju PNN. Ma to szczególne znaczenie, zważywszy na fakt, 
iż w przeciągu ostatnich kilku lat nadwaga oraz otyłość przybrały rozmiary epidemii. 
Po raz pierwszy dowody wykazujące związek otyłości i zespołu metabolicznego z przewlekłą 
niewydolnością nerek przedstawiono w 2001 roku. Stern i wsp. wykazali, iż 90% otyłych 
szczurów szczepu Zuckera umiera z powodu niewydolności nerek. Spadek masy ciały 
zmniejszał ten odsetek [40]. Badania na ludziach potwierdziły powyższe obserwacje. Hsu 
i współpracownicy wykazali, iż wzrost BMI przyczynia się do zwiększenia występowania 
schyłkowej niewydolności nerek. W przypadku populacji o BMI 18 - 25 kg/m 2 PNN dotyczyła 
10 osób na 100 000, a w wśród osób z BMI > 40 liczba ta wzrosła do 108 na 100 000 badanych 
[ 41]. Powiązanie zespołu metabolicznego oraz przewlekłej niewydolności nerek udowodnili 
także Chen i wsp. [42]. Im więcej elementów z.m., tym większa częstość występowania 
kliniczne jawnej choroby nerek. W przypadku osób z jedną składową zespołu metabolicznego, 
mikroalbuminuria dotyczyła około 5 procent badanej populacji. U pacjentów z 5 elementami 
odsetek ten wynosił 20 [43]. Jednym z powikłań nadmiernej masy ciała jest nefropatia 
związana z otyłością ( Obesity Related Glomerulonephropathy - ORG ) Rozwija się ona 
u pacjentów z BMI przekraczającym 40 kg/m 2 , u których nieprawidłowy poziom masy ciała 
utrzymuje się co najmniej przez dwa lata. Ta postać nefropatii obejmuje następujące składowe: 
otyłość, białkomocz i prawidłowy poziom albumin w surowicy krwi. Aby ją rozpoznać należy 


21
		

/p0022.djvu

			wcześniej wykluczyć nefropatię o podłożu nadciśnieniowym lub cukrzycowym [44]. Praga 
wykazał, że u 50 % pacjentów z ORG wcześniej lub później rozwinie się schyłkowa 
niewydolność nerek [45]. U osób z nadmierną masą ciała dochodzi do wzrostu ciśnienia 
wewnątrz brzusznego, które przyczynia się do zwiększonego przepływu nerkowego 
i hiperfiltracji kłębuszkowej, a to z kolei skutkuje nasiloną resorpcję zwrotną sodu. Również 
pobudzenie układu RAA oraz układu współczulnego, u osób z nadwagą, może stanowić powód 
zwiększonej retencji sodu. Sam stan hiperinsulinemii może także odpowiadać za hiperfiltrację 
kłębuszków nerkowych [46]. Także hipercholesterolemia przyczynia się do sklerotyzacji 
kłębuszków, inicjując proces glomerulopatii [47]. Tkanka tłuszczowa jako organ endokrynnie 
czynny, stanowi źródło wielu czynników wpływających niekorzystnie na stan nerek. Należą do 
nich: 
- leptyna - nasilająca proliferację mezangium kłębuszków nerkowych, oraz odkładanie się w 
nich kolagenu 
- TNF - a inicjuje powstawanie lokalnego stanu zapalnego w kłębuszku nerkowym [48]. 
Lipotoksyczność to kolejny element związany z otyłością przyczyniający się do rozwoJu 
przewlekłej niewydolności nerek. Polega ona na zwiększonym stężeniu wolnych kwasów 
tłuszczowych w wątrobie a tym samym nasileniu produkcji związków cytotoksycznych - 
triglicerydów i diacylogliceroli. Lipotoksycznośc inicjuje apoptozę, nie tylko w wątrobie, ale 
także we wszystkich komórkach organizmu [49]. Jednak najczęstszą przyczyną skrajnej 
niewydolności nerek we przebiegu zespołu metabolicznego jest nefropatia nadciśnieniowa. 
Podstawą rozpoznania nefropatii nadciśnieniowej jest obraz histopatologiczny badanego 
bioptatu nerki. Najczęściej rozpoznawane zmiany jej towarzyszące polegają na włóknieniu 
oraz zaniku cewek nerkowych [50]. 
Klinicznie obraz ten odpowiada: 
upośledzonej filtracji kłębuszkowej ( GFR < 40 mI/min/l, 73m 2 ) 


22
		

/p0023.djvu

			zmniejszeniu się wymiarów nerek w badaniach obrazowych 


pogarszającym się parametrom oceny funkcji nerek [51]. 


Wciąż nie wyjaśnionym pozostaje problem na ile nadciśnienie tętnicze stanowi przyczynę 


nefropatii, a na ile zaś jest jej skutkiem. Badania przeprowadzone przez Hsu i wsp. oraz 


Friedmana i wsp. wykazują iż to nie nadciśnienie stanowi pierwotną przyczynę nefropatii, a 


jedynie jest jej najczęściej występującym objawem [52,53]. Zaobserwowano, że zmiany 


dotychczas uważane za patognomoniczne dla nadciśnienia tętniczego mogą występować 


również u osób, u których nie diagnozowano wysokich wartości ciśnienia tętniczego [54]. 


Nefropatia ma uwarunkowanie genetyczne. Friedman i wsp. zaobserwowali jej częstsze 


występowanie wśród rasy czarnej. Nefropatia nadciśnieniowa stanowi wyraz ogólnych zmian 


zachodzących w naczyniach tętniczych. Istnieje ścisła korelacja pomiędzy wewnątrz 


nerkowym włóknieniem naczyń a stopniem zaawansowania zmian miażdżycowych w aorcie. 


Ilość zmian hialinowych jest proporcjonalna do tych obserwowanych w naczyniach 


wieńcowych. Na podstawie badań przeprowadzonych przez Tracy'ego i wsp. można 


wyciągnąć wniosek, iż obecność zmIan hialinowych w naczyniach nerkowych jest 


predyktorem choroby 


., . 
WIenCOWej 


[55]. 


Zmiany charakterystyczne 


dla nefropatii 


nadciśnieniowej mogą współtowarzyszyć kłębuszkowym chorobom nerek przebiegającym bez 


NT [56]. Nefropatia nadciśnieniowa nie jest izolowaną chorobą naczyń, ale stanowi wyraz 


ogólnych procesów zachodzących w ludzkim organizmie. Nefropatia nadciśnieniowa może 


zatem rozwijać się u osób o prawidłowych wartościach ciśnienia krwi [57]. Wspólne podłoże 


dla chorób naczyń, niezależnie od ich lokalizacji, stanowi dysfunkcja śródbłonka, czemu może, 


ale nie musi, towarzyszyć nadciśnienie tętnicze. 


Redukcja masy ciała w istotny sposób popraWIa funkcję nerek. Morales i wsp. 


, 
udowodnili, iż spadek masy ciała przyczynia się do redukcji białkomoczu. Sredni spadek masy 


ciała o 12 % skutkowało 80 % zmniejszeniem się białkomoczu [58]. 


23
		

/p0024.djvu

			2. Tkanka tłuszczowa jako organ endokrynny 


Adipocyty stanowią źródło wielu hormonalnie czynnych związków modulujących procesy 
biochemiczne zachodzące w ludzkim organizmie. Spośród produktów tkanki tłuszczowej 
wpływających na homeostazę wymienić należy między innymi.: rezystynę, leptynę, 
adiponektynę, wisfatynę, TNF - a, IL 6 oraz wiele innych substancji, których rola nie została 
do końca poznana. Produkty tkanki tłuszczowej można usystematyzować w następujące grupy: 
1) cytokiny - interleukiny: IL 6, TNF - a 
2) hormony: adiponektyna, rezystyna, leptyna, angiotensynogen, estrogeny 
3) składniki układu dopełniacza: C3, adypsyna 
4) białka ostrej fazy: kwaśna glikoproteina al, haptoglobina 
5) białka macierzy pozakomórkowej: kolagen, laminina, entaktyna, fibronektyna, 
osteonektyna, metaloproteinazy 2 i 9 
6) enzymy: lipaza lipoproteinowa 
7) inne: kwasy tłuszczowe, inhibitor aktywatora plazminogenu, prostacyklina 
Prawie wszystkie adipocytokiny mogą być również wytwarzane przez inne tkanki organizmu. 
Do wyjątków należą: adypsyna oraz adiponektyna, których synteza zachodzi tylko i wyłącznie 
w tkance tłuszczowej [59]. 
Do niedawna uważano, że otyłość stanowi wynik zaburzeń funkcjonowania ośrodka głodu 
i sytości, co powoduje zmniejszenie zużycia dostarczanej energii przez tkanki obwodowe. W 
chwili obecnej wiadomo, iż nadmierna masa ciała nie jest tylko wynikiem upośledzonej 
przemiany materii przez wątrobę, mięśnie szkieletowe czy ośrodkowy układ nerwowy. Tkanka 
tłuszczowa bierze czynny udział w patomechanizmie otyłości. Adipocyty aktywnie uczestniczą 


24
		

/p0025.djvu

			w utrzymaniu równowagi energetycznej ustroju, oraz poprzez wydzielane przez siebie związki, 
biorą udział w zwrotnej regulacji łaknienia [60]. 
Poniżej znajduje się krótka charakterystyka adipocytokin będących przedmiotem mojej pracy 
badawczej. 


2.1. Rezystyna 
Jej nazwa pochodzi od angielskiego zwrotu for resistence to insuline. Stanowi ona produkt 
genu znajdującego się na krótkim ramieniu chromosomu 19. Ekspresja jej mRNA jest ponad 
400 razy silniejsza w tkance tłuszczowej wisceralnej, niż w tkance tłuszczowej gynoidalnej. 
Przekłada się to bezpośrednio na kliniczne efekty jej działania. Rezystyna przyczynia się do 
rozwoju insulinooporności u osób z otyłością typu trzewnego [61]. W zależności od stężenia, 
rezystyna wywiera swe działanie w mechanizmie endokrynnym, parakrynnym lub 
autokrynnym. Transgeniczne myszy ob/ob charakteryzują się o wiele wyższymi stężeniami 
rezystyny niż przedstawiciele tego samego gatunku pozbawione genu otyłości [62]. 
Stężenie rezystyny pozostaje w dodatniej korelacji z insulinoopornością i hiperinsulinemią. 
Leki zwiększające komórkową wrażliwość na insulinę, oddziaływujące przez tkankowe 
receptory PPAR - y, hamują ekspresję genów dla rezystyny w tkance tłuszczowej [63]. 
Przewlekła hiperrezystynemia przejawia się zmniejszeniem dokomórkowego transportu 
glukozy. Poprzez fosforylację receptora insulinowego, aktywację kinazy 3 
fosfatydyloinozytolu, oraz aktywację kinazy białkowej C, rezystyna wykazuje działanie 
antagonistyczne w stosunku do insuliny [64]. Badania przeprowadzone na ludziach przyniosły 
podobne, aczkolwiek nie identyczne wyniki. Stężenie rezystyny oceniane u indian z plemienia 
Pima było znamiennie podwyższone w populacji osób z BMI >30 kg/m 2 . Nie wykazano 
natomiast istotnej korelacji pomiędzy stężeniem tego białka a poziomem insuliny 
i wskaźnikiem insulinooporności [65]. Badania prowadzone nad rezystyną, wzbudzają wciąż 


25
		

/p0026.djvu

			wiele klinicznych kontrowersji. Hasegawa wraz ze zespołem potwierdził obecność 


hiperrezystynemii u osób z cukrzyca typu 2, ale bez współistniejącej otyłości. Wspomniani 


autorzy nie wykazali, istotnych statystycznie różnic w stężeniu tego hormonu u kobiet 


i u mężczyzn [66]. Z kolei inne badania, przeprowadzone na japońskiej populacji, potwierdziły 


istnienie znamiennych statystycznie różnic w poziomie rezystyny w zależności od płci. 


Wytłumaczenia tego faktu można upatrywać w różnym pod względem etnicznym doborze 


badanych grup. Postuluje się, iż sprzeczne wyniki mogą być związane z polimorfizmem genu 


RSTN w badanych populacjach. 


Całkowite 


. ,. . 
wYjaSnIenIe tego 


fenomenu wymaga 


przeprowadzenia dalszych badań klinicznych. Również doniesienia na temat korelacji 


pomiędzy stężeniem rezystyny a wartościami ciśnienia tętniczego pozostają sprzeczne. 


Dotychczas nie wykazano bezpośredniej zależności pomiędzy tymi dwoma parametrami. Co 


interesujące istnieje wyraźny związek pomiędzy poziomem TNF - a ( Tumor Necrosis Factor 


alfa) - czynnikiem biorącym udział w procesie zapalnym a stężeniem rezystyny. W surowicy 


krwi pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 wartości tych obu związków pozostają 


podwyższone [67]. Podobną korelację wykazano pomiędzy rezystyną a CRP - białkiem ostrej 


fazy. Na tej podstawie można domniemywać o roli rezystyny jako białka biorącego udział 


w procesie zapalnym. Wpływ rezystyny na rozwój chorób sercowo - naczyniowych pozostaje 


przedmiotem dalszych badań. Porównując wyniki uzyskane w modelach zwierzęcym i ludzkim 


konieczne staje się prowadzenie dalszych doświadczeń wyjaśniających mechanizm udziału 


rezystyny w patogenezie rozwoju insulinooporności, niewydolności nerek oraz jej roli jako 


cytokiny prozapalnej. 


2.2. TNF - a oraz receptory sTNFR1 i sTNFR2 


TNF - a produkowany jest pod postacią związanego z błoną komórkową prekursorowego 


białka o masie cząsteczkowej 26 kDa. Podlega ono proteolizie uwalniając do przestrzeni 


26
		

/p0027.djvu

			zewnątrzkomórkowej białko o maSIe 17 kDa. TNF - a jest trimerem owego białka, 
połączonego miedzy sobą w sposób niekowalencyjny. Gen dla TNF znajduje się na krótkim 
ramieniu chromosomu 6 w rejonie 21.1 - 21.3. Zbudowany jest z trzech intronów i czterech 
eksonów [68]. Swój efekt biologiczny TNF wywiera oddziaływując poprzez dwa typy 
receptorów: sTNFR1 i sTNFR2, o masach cząsteczkowych odpowiednio 55 kDa i 75 kDa. 
Różnią się one miedzy sobą stopniem glikozylacji. U ludzi występują odpowiedniki tych 
receptorów p60 i p80. Po związaniu się TNF ze swoistym receptorem sygnał 
wewnątrzkomórkowy ulega tran s dukcji przez kinazy białkowe C i A. Podobnie jak w 
przypadku rezystyny, TNF a wywiera swe działanie w mechanizmie endokrynnym ( w 
wysokich stężeniach), oraz autokrynnym i parakrynnym ( w stężeniach niskich). Związanie się 
TNF z receptorami R1 i R2 uczynnia całą kaskadę proteaz błonowych, uwalniających zewnątrz 
komórkową domenę receptora do krwi obwodowej. Skutkuje to powstaniem tzw. 
rozpuszczalnych receptorów dla TNF - a - sTNFR1 i sTNFR2 [69]. Wykazują one większe 
powinowactwo do TNF - a a ich okres półtrwania w krwiobiegu jest dłuższy. Umożliwia to 
przeprowadzenie pomiaru wczesnych efektów biologicznych TNF - a. Co interesujące 
w zależności od stężenia, wykazują one hamujący lub wzmacniający wpływ na TNF - a. 
W wysokich stężeniach, związany z rozpuszczalną zewnątrz komórkową domeną receptora, 
TNF - a traci zdolność do łączenia się z transmembralnym fragmentem tegoż receptora. Jest to 
mechanizm samoograniczenia się procesu zapalnego [70]. 
Stężenie TNF - a wzrasta wraz ze stopniem otyłości. Czynnik martwicy guza hamuje dalszy 
przyrost tkanki tłuszczowej, jednakże po pewnym czasie dochodzi do "uodpornienia się" 
adipocytów na jego działanie. Postuluje się, iż swoista niewrażliwość komórkowa na TNF - a, 
u osób otyłych, może być związana ze zwiększoną zapadalnością na nowotwory w tej grupie. 
Hipoteza ta wymaga jednak przeprowadzenia dalszych badań [71]. 


27
		

/p0028.djvu

			TNF - a to cytokina będąca ogniwem łączącym nadciśnienie tętnicze z otyłością. Zmniejsza 
ona ekspresję mRNA dla syntazy tlenku azotu ( NO ), co powoduje zaburzenia wazodylatacji 
naczyń krwionośnych pod wpływem zwiększonego przepływu przezeń krwi. Proces ten 
zachodzi na drodze wiązania się śródbłonkowych białek cytozoIowych do regionu 3' mRNA. 
TNF - a wpływa również na wydzielanie leptyny na etapie posttranslacyjnym (72). Ponadto, 
TNF - a uczestniczy w mechanizmie rozwoju nadciśnienia tętniczego przez stymulację genu 
dla angiotensyny. W patomechanizmie tym bierze udział, pobudzany przez czynnik martwicy 
guza, jądrowy czynnik NF - KB. TNF - a stymuluje także komórki śródbłonka naczyniowego 
do produkcji endoteliny 1 - silnego czynnika wazokonstrykcyjnego. Szczególnie wyraźnie 
było to zaznaczone u pacjentów z otyłością androidalną. 
Farmakologiczne zmniejszenie aktywności TNF - a mozna uzyskać stosując, u otyłych 
pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, terapię statyną lub fibratami. Obok wpływu na 
gospodarkę lipidową, oba te leki powodują spadek stężenia TNF a we krwi badanych 
pacjentów. Stosowanie statyn skutkuje dodatkowo obniżeniem się wartości CRP, a podawanie 
fibratów indukuje spadek stężenia IL 6. Duże nadzieje pokłada się w nowo wprowadzonych na 
rynek lekach biologicznych - entanercepcie oraz infliximabie. Potrzebne są jednak kolejne 
badania pozwalające ocenić długoterminowe skutki oraz efekty uboczne oddziaływania tych 
leków. Nieuniknionym staje się prowadzenie dalszych doświadczeń dotyczących TNF - a, 
pozwalających zrozumieć jego wpływ na patomechanizm nadciśnienia tętniczego. 
Istnieją dowody na udział TNF - a w patogenezie insulinooporności: 
1.Wykazano zwiększoną ekspresję mRNA dla TNF - a w tkance tłuszczowej i mięśniach 
szkieletowych u osób z nadwagą. Otrzymane wyniki porównano z takimi parametrami jak: 
WHR, stężenie glukozy, insuliny i poziom triglicerydów. U wszystkich badanych TNF - a 
pozostawał w ścisłej korelacji z brakiem tkankowej wrażliwości na insulinę [73]. 


28
		

/p0029.djvu

			2. eksperymentalna stymulacja układu TNF - a, lub permanentne podawanie tej cytokiny 
powoduje zaburzenia w komórkowej odpowiedzi na insulinę 
- wprowadzenie do krwiobiegu przeciwciał anty TNF - a prowadzi do poprawy 
insulinoowrażliwości. 


W mechanizmie insulinooporności opisuje się zarówno pośredni, jak i bezpośredni wpływ 
czynnika martwicy guza. Do pośrednich mechanizmów indukcji insulinooporności zaliczyć 
można: stymulację syntezy rezystyny oraz wolnych kwasów tłuszczowych, antagonistyczne 
działanie w stosunku do adiponektyny i szlaku PP AR - y. Z kolei bezpośredni wpływ na 
rozwój insulinooporności TNF - a wywiera na drodze zmniejszenia ekspresji genów 
kodujących receptor IR i substrat receptora insuliny, hamuje również ekspresję genu dla 
transportera dokomórkowego glukozy GLUT 4 [74]. Wykazano także dodatnią korelację 
pomiędzy receptorami sTNFR1, sTNFR2 a wartościami insuliny na czczo, wskaźnikiem WHR, 
czy też triglicerydami. 


2.3. Adiponektyna 
Kolejny produkt tkanki tłuszczowej stanowi adiponektyna. W piśmiennictwie wystepuje ona 
również jako: Adp, Acrp 30, AdipoQ, APM (adipose tissue most abundant gene transcripte). 
Tę wielorakość nazw zawdzięcza ona prawie jednoczasowemu odkryciu przez czterech 
niezależnych badaczy [75] pod koniec XX wieku. Adiponektyna zbudowana jest z dwóch 
rodzajów domen - kolagenowej na końcu aminowym oraz globularnej . W osoczu krwi 
występuje pod postacią dimeru zbudowanego z obu rodzajów domen. Tworzy ona kompleksy 
zarówno o małej, jak i dużej masie cząsteczkowej. Proporcje występowania kompleksów 


drobno i wielkocząsteczkowych są różne w zależności od płci. 


U mężczyzn, w stosunku 


do kobiet, stężenie kompleksów małocząsteczkowych jest podwyższone. Wiąże się to z 


określonymi 


implikacjami 


klinicznymi, 


gdyż 


większe 


stężenie 


kompleksów 


29
		

/p0030.djvu

			drobnocząsteczkowych powoduje pogorszenie wrażliwości komórkowej na insulinę oraz brak 


reakcji na leczenie tiazolidynedionami [76]. Gen dla adiponektyny znajduje się na ramieniu 


długim chromosomu 3 i zbudowany jest z 16 tysięcy par zasad ( 3 eksonów oraz 2 intronów). 


Co interesujące, obszar zajmowany przez gen adiponektyny stanowi również locus dla genów 


odpowiedzialnych za rozwój cukrzycy i nadciśnienia tętniczego w wieku dojrzałym. U osób 


otyłych, chorych na cukrzycę translacja mRNA adiponektyny jest znamiennie mniejsza niż w 


ogólnej populacji. Duża ekspresja genu w tkance tłuszczowej koreluje ze zwiększoną 


wrażliwością na insulinę [77,78]. Występują dwa rodzaje receptorów dla adiponektyny 


( AdipoR1 i AdipoR2 ), kodowane przez geny znajdujące się odpowiednio na chromosomie 1 


oraz 2. Receptor AdipoR1 jest receptorem dla globularnej postaci adiponektyny, a AdipoR2 


dla postaci natywnej. Obydwa typy receptorów występują we wszystkich tkankach ludzkiego 


organizmu. Typ 1 szczególnie obficie w mięśniach szkieletowych, podczas gdy typ 2 - w 


wątrobie. Transkrypcja mRNA dla receptorów ulega nasileniu podczas głodu a zmniejsza się 


po przyjęciu posiłku. Istnieje wyraźna zależność pomiędzy liczbą i gęstością rozmieszczenia 


receptorów a insulinoopornością. W cukrzycy występuje znacznie mniejsza ekspresja 


receptorów dla adiponektyny [79]. Efektem połączenia się adiponektyny z receptorem jest 


zahamowanie wątrobowej glukoneogenezy i nasilone zużycie glukozy przez mięśnie 


szkieletowe, co przyczynia się do poprawy insulinowrażliwości. Postać globularna 


oddziaływuje na mięśnie szkieletowe, a natywna na mięśnie oraz wątrobę. Swoją aktywność 


biologiczną adiponektyna wywiera poprzez fosforylację kinazy białkowej MAP [80]. 


Adiponektyna odgrywa ważna rolę w rozwoju cukrzycy typu 2, otyłości, dyslipidemii oraz 


miażdżycy. Zarówno u osób z BMI > 30 kg/m 2 , jak i u chorych na nadciśnienie tętnicze 


stężenia tej cytokiny są obniżone. Leki wpływające na gospodarkę węglowodanową - 


tiazolidynediony zwiększają jej stężenie w surowicy krwi. Postuluje się 


. . 
IZ 


hipoadiponektynemia stanowi swoistego rodzaju predyktor zapowiadający rozwój cukrzycy. 


30
		

/p0031.djvu

			Podawanie rekombinowanej adiponektyny przyczynia się do spadku masy ciała, zmniejszenia 
insulinemii oraz wzrostu tkankowej wrażliwości na insulinę. Komórkowy efekt działania 
adiponektyny zbliżony jest do tego jaki wywiera leptyna. Postuluje się nawet wspólny 
mechanizm działania obydwóch hormonów w indukowaniu komórkowej insulinowrażliwości 
[81]. Istnieje wiele kontrowersyjnych doniesień opisujących biologiczną aktywność 
adiponektyny w ludzkim organizmie. Opublikowane w 2000 roku prace Abbasi i wsp. oraz 
Nassis i wsp. wykazały, iż utrata masy ciała nie wpływa na poziom stężenia adiponektyny i nie 
występuje bezpośrednia korelacja pomiędzy tym hormonem a insulinowrażliwością. W świetle 
tych badań, wysunięto wniosek, iż musi istnieć dodatkowy czynnik modulujący tkankową 
ekspresję mRNA dla adiponektyny, być może związkiem tym jest leptyna [82,83]. Hipoteza ta 
wymaga dalszych weryfikacji w badaniach klinicznych. Niepodważalnym pozostaje fakt, 
iż adiponektyna hamuje proces aterogenezy. Sugeruje się przyjęcie niskiego stężenia tego 
hormonu za czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy 1 chorób sercowo - naczyniowych, 
kontrowersyjnym pozostaje jednak spostrzeżenie, że poziom adiponektyny w osoczu krwi 
koreluje dodatnio z frakcją HDL cholesterolu oraz ujemnie z LDL cholesterolu. [84]. Efekt 
działania wywierany przez adiponektynę na gospodarkę lipidową został wyjaśniony w modelu 
zwierzęcym. Genetycznie zmodyfikowane myszy, pozbawione genu dla adiponektyny, 
charakteryzują się wyższą insulinoopornoscią, upośledzoną tolerancją glukozy i większą 
aktywnością komórek śródbłonka w formowaniu się blaszki miażdżycowej. Adiponektyna 
hamuje ekspresję takich cząsteczek adhezyjnych jak: vascular cellular adhesin molekule 1, 
E selektyny , scavenger receptor class A, na komórkach układu białokrwinkowego oraz 
mezothelium. Przejawia SIę to ZmnIejSZoną absorpcją lipidów przez makrofagi 
i zahamowaniem tworzenia komórek piankowatych [85]. Ta adipocytokina swój efekt wywiera 
również w ośrodkowym układzie nerwowym. Zwiększa termogenezę, odziaływując na 
centralny termostat, powoduje także wzrost produkcji kortykoliberyny. Podobnym 


31
		

/p0032.djvu

			mechanizmem działania charakteryzuje się także leptyna, dlatego też postuluje się, że to 
adiponektyna uwrażliwia komórki na leptynę. W ten sposób należałoby przypisywać 
biologiczne efekty działania adiponektyny, raczej leptynie, niż jej samej. Wnioski te zostały 
wyciągnięte na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach i potrzebują dalszej 
weryfikacji w modelu ludzkim. Wciąż należy prowadzić kolejne doświadczenia aby wyjaśnić 
tzw. paradoks adiponektyny. Zgodnie z obowiązującą wiedzą, adiponektya jest wydzielana 
tylko i wyłącznie przez tkankę tłuszczową dlatego też, teoretycznie, u osób z jej dużą 
zawartością w organizmie, stężenia tej adipocytokiny powinny utrzymywać się na wysokim 
poziomie. Praktyka kliniczna dowodzi jednak, że to osoby z prawidłową masą ciała 
charakteryzują się znamiennie wyższymi wartościami adiponektyny w surowicy krwi. Musi 
zatem istnieć mechanizm hamujący jej syntezę. Postuluje się, iż obładowane lipidami 
adipocyty, nie są w stanie wydzielać do krwiobiegu wystarczających ilości adiponektyny co 
stanowi przyczynę paradoksu adiponektyny [86]. Wciąż istnieje wiele kontrowersji 
dotyczących aktywności tej cytokiny w ludzkim organizmie. Eksperymenty "in vitro" powinny 
być jednak przeprowadzane jednoczasowo z tymi "in vivo", na reprezentatywnych grupach 
osób. Dopiero to umożliwi nam wyciągnięcie odpowiednich wniosków i, być może, pozwoli 
zrozumieć rolę adiponektyny w patomechanizmie otyłości oraz zespołu metabolicznego. 


3. Insulinooporność a zespół metaboliczny 


Rola insulinooporności a zaburzenia w układzie sercowo naczyniowym 
Nadmierna masa ciała oraz brak wysiłku fizycznego przyczynIają SIę do narastania 
insulinooporności. Zespół metaboliczny, zwany równIez zespołem oporności na insulinę, 
stanowi istotny czynnik ryzyka rozwoju powikłań sercowo - naczyniowych oraz cukrzycy typu 


32
		

/p0033.djvu

			2. Stan insulinooporności to sytuacja, w której dochodzi do upośledzonej tkankowej 


odpowiedzi na insulinę. Podczas życia ludzkiego występują okresy fizjologicznego obniżenia 


wrażliwości na insulinę. Pierwszym z nich jest okres dojrzewania płciowego. Co 


charakterystyczne, komórkowa wrażliwość na insulinę nie powraca nigdy do poziomu 


przedpokwitaniowego. Związane jest to naj prawdopodobniej z aktywnością hormonów 


antagonistycznych w stosunku do insuliny np. hormonu wzrostu [87]. Kolejnym 


fizjologicznym, okresem insulinooporności jest ciąża. Zazwyczaj insulinooporność jest jednak 


stanem patologicznym, skojarzonym z nadmierną masą ciała, przyczyniającym się do 


wystąpienia takich zaburzeń jak: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2 oraz zespół 


policystycznych jajników. W świetle obecnych badań, uważa się, iż zaburzenia komórkowej 


wrażliwości na insulinę mają podłoże epigenetyczne. Występują one u osób z genetycznie 


uwarunkowaną podatnością na działanie czynników środowiskowych sprzyjających rozwojowi 


zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Dokładna etiopatogeneza insulinooporności nie została 


j ak dotąd poznana. 


Poszczególne grupy etniczne charakteryzują się różną tkankową wrażliwością na insulinę. 


Również u krewnych osób chorujących na cukrzycę typu 2 stwierdza się zaburzenia 


wydzielania tego hormonu. Większość przypadków narządowej oporności na insulinę jest 


uwarunkowana wielogenowo. 


Do 



 
genow 


mogących 


. , 
uczestnIczyc 


w 


patogenezie 


insulinooporności zalicza się: geny receptora PPARy, PGC1, TNF - a, IL6, IL 1, calpainy 10, 


receptora leptynowego ( LEPR) oraz glikokortykosteroidowego ( NR3C1 ) [88]. O ile podłoże 


genetyczne stanowi przyczynę 47 - 66% wszystkich przypadków insulinooporności, 


to 


pozostała 


, , . 
częsc jest 


uwarunkowana 


środowiskowo. 


Do 


głównych 


czynników 


środowiskowych zaliczyć możemy: stały dostęp do bogatowęglowodanowych pokarmów, małą 


aktywność fizyczną, spożywanie alkoholu oraz palenie papierosów i to zarówno czynne, jak 


33
		

/p0034.djvu

			i bierne. Czynniki środowiskowe mogą oddziaływać w sposób bezpośredni lub pośrednio 
modulując ekspresję genów odpowiedzialnych za wystąpienie insulinooporności [89]. 
Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju zaburzeń węglowodanowych jest otyłość 
trzewna. W przypadku występowania dodatniego bilansu energetycznego adipocyty ulegają 
najpierw hipertrofii, a w następnej kolejności hiperplazji, co stwarza im lepsze możliwości 
magazynowania lipidów [90]. Wiele produkowanych przez tkankę tłuszczowa substancji 
bierze udział w patogenezie oporności na insulinę. W śród tych związków wymienia się przede 
wszystkim: leptynę, adiponektynę, rezystynę, IL6, WKT oraz TNF - a. Insulinooporność 
związana jest z występowaniem nieprawidłowej tolerancji glukozy, zaburzeń gospodarki 
lipidowej. Przyczynia SIę ona do wzrostu aktywności układu wegetatywnego, 
hiperfibrynogenemii raz uszkodzenia śródbłonka naczyń. Zaburzenia aktywności śródbłonka 
charakteryzują się: 
- zaburzeniem procesów oksydoredukcyjnych 
- spadkiem wydzielania substancji wazodilatacyjnych 
- wzrostem wydzielania substancji wazokonstrykcyjnych 
- wzrostem wrażliwości na związki wazokonstrykcyjne 
- wzrostem aktywności trombolitycznej 
Wszystkie wyżej wymienione stany przyczyniają się do rozwoju przewlekłego subklinicznego 
procesu zapalnego jakim jest miażdżyca [91]. 
Insulinooporność powoduje także zaburzenie funkcji makrofagów i monocytów. W stanach 
tych dochodzi do osłabienia sygnalizacji insulinowej związanej z aktywnością kinazy PI - 3, 
Zachowana zostaje prawidłowa aktywność szlaku kinazy MAP, biorącego udział we wzroście, 
proliferacji oraz migracji komórek mięśni gładkich i we wzroście ekspresji cząsteczek VCAM, 
ICAM - 1, MCP - 1, co sprzyja rozwojowi miażdżycy. Zaburzenia transdukcji sygnału przez 
receptory insulinowe prowadzą do zmniejszonego dokomórkowego transportu glukozy, oraz 


34
		

/p0035.djvu

			do nasilenia wątrobowej glukoneogenezy. Zarówno ostra jak i przewlekła hiperglikemia 
prowadzi do zmniejszenia syntezy i wzrostu rozpadu tlenku azotu (NO). Nasila wydzielanie 
reaktywnych rodników tlenowych ( w szczególności anionu nadtlenkowego ) oraz endoteliny 
1. Przewlekła hiperglikemia prowadzi do nieenzymatycznej glikacji białek oraz nasila stres 
oksydacyjny [92]. Hiperglikemia powoduje zwiększenie ekspresji takich czynników 
wzrostowych jak ICAM (intracellular adhesion molecule) oraz VCAM ( vascular adhesion 
molecule) na komórkach śródbłonka, prowadząc do przebudowy mięśni gładkich 
endothelium i zwiększonej wazokonstrykcji. 
Stres oksydacyjny wywołany szeregiem zaburzeń w przebiegu insulinooporności, wydaje się 
dominować w patomechanizmie miażdżycy w zespole metabolicznym. Największe znaczenie 
przypisuje się oksydacji frakcji LDL cholesterolu. Utlenione LDL wpływają na funkcję 
komórek śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyniowej indukując proces zapalny, a tym 
samym proces miażdżycowy [93]. 
Istotnym zaburzeniem współistniejącym z otyłością w zespole insulinooporności jest 
nadciśnienie tętnicze. Istnieje związek pomiędzy wysokością ciśnienia tętniczego, 
hiperinsulinemią a wydzielaniem wielu adipocytokin. Jednak sama zależność pomiędzy 
nadciśnieniem tętniczym a insulinoopornością jest procesem wieloczynnikowym, będącym 
przedmiotem wielu analiz. 
Istotną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego odgrywa zwiększona aktywność układu 
współczulnego spostrzegana w stanach insulinooporności. Hiperaktywność tego układu może 
zwrotnie hamować korzystne oddziaływanie insuliny na metabolizm glukozy. Prowadzi to do 
powstania zespołu "błędnego koła". 
W przebiegu insulinooporoności w płytkach krwi dochodzi do zwiększenia 
aktywności kinazy białkowej C oraz zmniejszenia produkcji tlenku azotu. Pod wpływem 
hiperinsulinemii zaburzeniu ulega wewnątrzpłytkowa homeostaza wapniowa. Skutkuje to 


35
		

/p0036.djvu

			zmIaną kształtu trombocytów, ich nasiloną adhezją i agregacją. Zaburzenie prawidłowej 
aktywności płytek krwi prowadzi do nasilenia aterosklerozy i pękania blaszki miażdżycowej. 
Shear - stres towarzyszący rozwijającemu się nadciśnieniu tętniczemu pogłębia proces 
uszkodzenia endotelium i przyspiesza rozwój miażdżycy [94]. Istotne znaczenIe 
w patomechanizmie aterogenezy odgrywa, także, uszkodzenie organelli komórkowych: jądra 
komórkowego, retikulum endoplazmatycznego ( ER ) oraz mitochondriów, do których 
dochodzi na skutek przewlekłej hiperalimentacji. Permanentny dopływ energii powoduje 
wzrost wewnątrzkomórkowej produkcji wolnych rodników. W przypadku upośledzonej 
tkankowej wrażliwości na insulinę, ma miejsce nadmierne wewnątrzkomórkowe gromadzenie 
się cholesterolu, co nasila indukcję stresu oksydacyjnego w retikulum endoplazmatycznym. 
Jego wynikiem jest gromadzenie się podjednostek białkowych w strefie ER [95]. W przypadku 
otyłości lub nadwagi dochodzi do wzrostu lokalnego wydzielania adipocytokin- TNF-a i IL -6. 
Obydwa związki zaburzają stan homeostazy pomiędzy NO a endoteliną 1, czego wynikiem 
staje się wazokonstrykcja naczyń mięśni szkieletowych. Skurcz naczyń powoduje upośledzony 
napływ substancji odżywczych do wnętrza komórek, co dodatkowo nasila hiperinsulinemię. 
Opisany powyżej obronny mechanizm chroniący mięśnie szkieletowe przed skutkami 
hiperalimentacji i działaniem insuliny nosi nazwę wazokrynnej teorii sygnalizacji insuliny [96]. 
Insulinooporność związana z otyłością trzewną stanowi pierwotny czynnik ryzyka rozwoju 
cukrzycy typu 2. Tkanka tłuszczowa wydziela szereg związków nasilających insulinooporność. 
Należą do nich TNF - a, interleukiny 2,6,8, angiotensynogen, rezystyna. Istotnym elementem 
wpływającym na komórkową wrażliwość na insulinę oraz zmniejszającym spalanie glukozy 
jest zwiększone uwalnianie przez tkankę tłuszczową wisceralną wolnych kwasów 
tłuszczowych (WKT). Wiąże SIę to z występującym powszechnie u pacjentów, 
z nieprawidłową masą ciała, polimorfizmem receptorów jądrowych PP ARy, wykazujących 
mniejszą zdolność do wiązania kwasów tłuszczowych [97]. 


36
		

/p0037.djvu

			Kolejnym elementem przyczynIającym SIę do nasilenia insulinooporności jest duża ilość 
receptorów beta - adrenergicznych typu 1,2 i 3, które nasilają lipolizę i uwalniają wolne kwasy 
tłuszczowe do krążenia wrotnego. Insulina hamuje uwalnianie WKT z tkanki tłuszczowej, 
czego wynikiem jest zmniejszenie się ich stężenia w osoczu. Stanowi ona inhibitor lipolizy i to 
zarówno w tkance tłuszczowej, jak i w wątrobie, przez co wykazuje pośrednie działanie 
anaboliczne [98]. Cukrzyca typu 2 wraz z istniejącą insulinoopornością pozostaje w ścisłej 
korelacji z otyłością. Sam stan hiperinsulinemii jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju 
cukrzycy typu 2, a także nadciśnienia tętniczego i miażdżycy. W prowadzonych na szeroką 
skale badaniach populacyjnych Nurses Health Study z 1995 roku, wykazano iż u osób z BMI 
pomiędzy 31 a 35 kg/m 2 ryzyko wystąpienia cukrzycy jest 40 krotnie wyższe niż w grupie 
z BMI <30 kg/m 2 . Z kolei w przypadku osób z BMI > 40 kg/m 2 miał miejsce aż 93 krotny 
wzrost częstości występowania cukrzycy [99]. M. Stern jako pierwszy sformułował definicję 
zespołu oporności na insulinę, oraz doprowadził do podania przez WHO w 1999 roku zespołu 
cech charakteryzujących insulinooporność z hiperinsulinemią. Wymienione zaburzenia 
metaboliczne wraz z towarzyszącą otyłością stały się podstawą rozpoznania zespołu 
metabolicznego. Zespół oporności insulinowej stanowi szereg zróżnicowanych składowych 
biochemicznych i somatycznych [100]. 
Są to : 
1) Zaburzenia metabolizmu insuliny 
- komórkowa oporność na działanie insuliny 
- hiperinsulinemia 
- zaburzenia wydzielania insuliny 
2) Zaburzenia gospodarki węglowodanowej 
- upośledzona tolerancja glukozy 
- cukrzyca typu 2 


37
		

/p0038.djvu

			3) Dyslipidemia 
- frakcja HDL cholesterolu K< 1,3 mmol/l ; M < 0,9 mmol/l 
- wzrost frakcji VLDL lub LDL 
4) Zaburzenia homeostazy 
- wzrost stężenia fibrynogenu 
- wzrost stężenia czynników krzepnięcia VII, IX, X 
- wzrost aktywności PAl 1 
- nasilona agregacja płytek 
5) Inne zaburzenia metaboliczne: 
- hiperurykemia 
- mikroalbuminuria 
- podwyższone wartości kreatyniny 
- wzrost resorpcji zwrotnej sodu 
6) Nadciśnienie tętnicze 
- > 140/90 mmHg 
7)Czynniki żywieniowe 
- BMI > 30,0 kg/m 2 
- WHR: K> 0,85; M >0,9 


Do oceny insulinooporności służy między innymi oznaczanie insuliny. Prawidłowe stężenie 
insuliny we krwi na czczo wynosi 3 - 17 fl U/mI. W celu określenia wczesnej fazy zaburzeń 
wydzielania insuliny stosuje się test dożylnego obciążenia glukozą. Polega on na podaniu 
w ciągu 3 minut, we wlewie dożylnym 0,33 grama glukozy (najczęściej pod postacią 20% 
roztworu) na 1 kg masy ciała. Próbki krwi, w celu oznaczenia glikemii oraz insulinemii, 
pobiera się przed podaniem glukozy oraz w 3, 5, 10, 15 i 30 minucie trwania testu. Oprócz 
dożylnego testu obciążenia glukozą do oceny insulinowrażliwości stosuje się także obliczenia 


38
		

/p0039.djvu

			stosunku insulinemii do glikemii na czczo. (iloraz stężenia insuliny, wyrażony w flj.m/ml i 
stężenia glukozy w mg/dl) [101]. Złotym standardem oceny tkankowej insulinowrażliwości 
stało się określanie tkankowego zużycia glukozy metodą klamry metabolicznej (metabolic 
clamp) według de Fronzo [102]. Służy ona do bezpośredniej oceny komórkowej wrażliwości 
na insulinę, ale niestety, jest czasochłonna oraz wymaga dużej precyzji wykonania. Opiera się 
ona na dożylnym wlewie insuliny utrzymującym jej stężenie w surowicy na poziomie 100 
flj.m/l oraz również dożylnym podawaniu glukozy zapewniającym określoną glikemię. Dzięki 
egzogennej hiperinsulinemii uzyskuje się całkowite zablokowanie wytwarzania endogennej 
insuliny przez trzustkę oraz produkcji glukozy w wątrobie. W tych warunkach podawana ilość 
glukozy odzwierciedla jej tkankowe zużycie, czyli pośrednią wrażliwość tkanek na insulinę. 
Im mniejsza dawka glukozy jest potrzebna do utrzymania euglikemii tym większa 
insulinooporność. Badanie to wykonuje się w celu rozpoznania zespołu metabolicznego oraz 
do oceny insulinooporności w warunkach eksperymentalnych, a także w specjalistycznych 
ośrodkach klinicznych. 
Do innych, pośrednich metod oznaczanIa insulinooporności, zalicza SIę model oceny 
insulinooporności ( HOMA -IR) oraz wskaźnik ilościowej insulinooporności (quantitative 
insulin-sensitivity check index QUICKI ). Wskaźnik insulinooporności HOMA - IR oblicza 
się według wzoru: HOMA - IR = (insulinemia [ flj/ml ] x glikemia [ mmol/l ] ) : 22,5. Wartość 
>3 może wskazywać na zmniejszoną wrażliwość tkankową na insulinę ( insulinooporność). 
W związku z pulsacyjnym wydzielaniem insuliny jej pomiar należy wykonać 3 - 4 krotnie 
i posługiwać się wartością średnią [103, 104]. 
Niezależnie od mechanizmu wpływu insulinooporności na proces tworzenia SIę blaszki 
miażdżycowej, współistnienie obu tych zaburzeń u otyłych chorych z zespołem metabolicznym 
jest niepodważalne. Ateroskleroza naczyń krwionośnych stanowi główną przyczynę zgonów 
sercowo - naczyniowych. Najistotniejszym czynnikiem zapobiegającym wystąpieniu 


39
		

/p0040.djvu

			insulinooporności i miażdżycy jest redukcja masy ciała i regularny wysiłek fizyczny. Żadna 
farmakoterapia nie przyniosła, jak dotąd, spodziewanych efektów, dlatego też rolą lekarza 
powinno być uświadamianie pacjentowi niebezpieczeństw związanych z nieprzestrzeganiem 
zdrowego stylu życia. 


40
		

/p0041.djvu

			4. Cel pracy 


Celem pracy było: 
1. Ocena stężenia adiponektyny, rezystyny, insuliny, rozpuszczalnych receptorów dla 
TNF - a oraz hsCRP u chorych z zespołem metabolicznym oraz w populacji osób 
zdrowych. 
2. Ocena insulinooporności w badanych populacjach oraz poszukiwanie zależności 


pomiędzy 


wskaźnikiem 


insulinooporności 


a 


wybranymi 


parametrami 


antropometrycznymi oraz nadciśnieniem tętniczym. 
3. Ocena korelacji pomiędzy badanymi adipocytokinami a wybranymi parametrami 
antropometrycznymi, wskaźnikiem insulinooporności, nadciśnieniem tętniczym oraz 
markerami stanu zapalnego. 


41
		

/p0042.djvu

			5. Materiał i metody 


5.1 Kryteria włączenia do badania 
Warunkiem włączenia chorego do badania było uzyskanie jego świadomej zgody udzielonej 
w formie pisemnej. 
W chwili włączenia do badania pacjenci spełniali następujące kryteria: 
1. Zespół metaboliczny wg kryteriów IDF z 2005 roku 
2. Wiek grupy badanej 25 - 77 lat 
3. U wszystkich chorych zażywających leki hipotensyjne oraz hipolipemizujące odstawiono 
przyjmowane preparaty na okres 5 dni w przypadku statyn oraz na 3 dni w przypadku leków 
hipotensyjnych. 


5.2. Kryteria wykluczenia z badania 
1. Wtórna postać nadciśnienia tętniczego lub otyłości 
2. Choroba nowotworowa 
3. Choroby układowe tkanki łącznej (toczeń, sklerodermia, RZS ) 
4. Cukrzyca 
5. Zaburzenia gospodarki kwasowo - zasadowej lub elektrolitowej (hypokaliemia, 
kwasica lub alkaloza metaboliczna) 
6. Niewydolność nerek ( stężenie kreatyniny > 116 flmol/l) i/lub kliniczne objawy 
uszkodzenia nerek i/lub zaburzenia filtracji kłębuszkowej 
7. Niewydolność serca ( skurczowa i rozkurczowa) 
8. Niewydolność wątroby (ALA T > 45 U/l, ASP A T > 45 U/l ) i/lub kliniczne cechy 
uszkodzenia wątroby. 


42
		

/p0043.djvu

			9. Choroba psychiczna ( oceniana na podstawie wywiadu) 
10. Nadużywanie alkoholu lub substancji narkotycznych 
W badaniu wzięło udział 105 chorych, których podzielono na 2 grupy. 
Pierwsza badana grupa liczyła 85 osób, w tym 42 kobiety i 43 mężczyzn (średni wiek 
badanej populacji wynosił 53,4 lata). Wszystkie osoby włączone do tej grupy spełniały 
kryteria zespołu metabolicznego . 
Drugą grupę stanowiła populacja 20 zdrowych ochotników, porównywalnych pod 
względem płci i wieku z grupą osób z zespołem metabolicznym. (10 kobiet i 10 mężczyzn, 
średni wiek 52,4 lata). 


Protokół badania uzyskał zgodę Terenowej Komisji Bioetycznej przy Uniwersytecie 
Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu nr 1103/08. Wszyscy pacjenci zostali 
poinformowani o celu oraz zasadach przeprowadzania badania. Wzięcie udziału w badaniu 
było dobrowolne. Badaniem objęto chorych z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, 
Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego w Poznaniu. 


5.3. Metodyka pracy 
U każdego chorego po wstępnym zakwalifikowaniu do badania na podstawie kryteriów 
włączenia i wykluczenia, wykonano omówione poniżej czynności oraz badania. 


Badanie podmiotowe: 
Od każdego zakwalifikowanego do badania pacjenta zebrano szczegółowy wywiad 
dotyczący zdiagnozowanych u niego chorób oraz aktualnie występujących dolegliwości. 
Analizie poddano dotychczasową dokumentację medyczną pacjentów ( karty poprzednich 
hospitalizacji, wyniki badań biochemicznych oraz konsultacji specjalistycznych ). 


43
		

/p0044.djvu

			Zebrano wywiad na temat dotychczas przyjmowanych przez pacjenta preparatów 


farmakologicznych, zwracając szczególną uwagę na substancje mające wpływ na wartości 


ciśnienia tętniczego, oraz insulinoowrażliwości tkanek np. środki antykoncepcyjne, 


hormonalna terapia zastępcza. Zalecono odstawienia używek - papierosy, alkohol - na 


3 - 4 dni przed badaniem. 


Badanie przedmiotowe: 


1. Pomiary antropometryczne 


Wykonano pomiar aktualnej masy ciała oraz wzrostu. Do oceny masy ciała użyto 


wagi elektronicznej, mierzącej z dokładnością do 0,1 kg. U wszystkich badanych 


zmierzono obwód talii (mierzony w połowie odległości pomiędzy dolnym brzegiem łuku 


żebrowego a górnym grzebieniem kości biodrowej), obwód bioder (mierzony na 


wysokości krętarzy większych) oraz wzrost. 


Obwód talii> 80 cm dla kobiet lub > 94 cm w przypadku mężczyzn uznano za wykładnik 


otyłości wisceralnej. 


Na podstawie otrzymanych wartości wykonano obliczenia wskaźnika masy ciała ( BMI - 


Body Mass Index). W celu określenia BMI posłużono się następującym wzorem: 


2 
BMI = waga [kg] / ( wzrost [m] ) 


Prawidłową masę ciała rozpoznawano gdy wartość wskaźnika BMI wynosiła poniżej 25 


2 
kg/m . 


Nadwagę rozpoznawano gdy wartość BMI oscylowała pomiędzy 25 a 29,9 kg/m 2 . 


o otyłości świadczyły wartości wskaźnika BMI przekraczające 30 kg/m 2 . 


44
		

/p0045.djvu

			W badanej populacji określono również wskaźnik talia/biodro (WHR - Waist to Hip 


Ratio), służący do oceny stosunku obwodu talii do obwodu bioder. Za wartości 


prawidłowe przyjęto wielkość WHR < 0,8 dla kobiet oraz < 1,0 dla mężczyzn. 


Otyłość androidalną rozpoznawano gdy WHR był większy lub równy 0,8 u kobiet lub 1,0 


u męzczyzn. 


W badanej populacji przeprowadzono pomiar ciśnienia tętniczego przy użyciu 


sfingomanometru rtęciowego, zgodnie z wytycznymi z INC 2007r. . Badanie 


wykonywano trzykrotnie, w pozycji siedzącej po 10 minutowym odpoczynku. W okresie 


poprzedzającym pomiar chorym zlecono powstrzymanie się od spożywania napojów 


alkoholowych, jak również kawy oraz mocnej herbaty i palenia tytoniu. Do pomiaru użyto 


mankietu z gumową poduszką o szerokości 12 cm oraz długości 35 cm. W przypadku 


osób z nadwagą lub otyłością zastosowano mankiety szersze, zgodne z wytycznymi. 


Mankiet zakładano tak, aby dolny brzeg znajdował się 3 cm powyżej zgięcia łokciowego. 


Membranę stetoskopu umieszczono w okolicy dołu łokciowego w miejscu maksymalnego 


tętnienia tętnicy ramiennej. Słupek rtęci w manometrze obniżano z szybkością średnio 2 - 


3 mmHg/s. Pojawienie się tonów Korotkowa (faza I) uznano za wartość skurczową 


ciśnienia tętniczego, zaś ich ustąpienie (faza V) - za wartość rozkurczową ciśnienia 


tętniczego. 


Zarówno 


skurczowe, jak rozkurczowe 


.,.. . 
CIsnIenIe tętnIcze 


mIerzono 


z dokładnością do 2 mmHg. 


Na podstawie średniej, z trzech pomiarów ciśnienia tętniczego z trzech kolejnych dni 


poprzedzających pobranie krwi, obliczono średnie ciśnienie skurczowe oraz rozkurczowe. 


2. Badania laboratoryjne: 


Krew żylną do badań pobierano rano, na czczo, po upływie 12 godzin od momentu 


spożycia ostatniego posiłku, w celu wykonania następujących oznaczeń: 


45
		

/p0046.djvu

			OB, morfologii, aminotransferaz, kreatyniny, glukozy, profilu gospodarki lipidowej, 
hsCRP, rezystyny, adiponektyny, insuliny oraz rozpuszczalnych receptorów dla TNF - a. 
Oznaczenia: 


- OB - przy użyciu zestawu firmy Sarstedt 
- morfologia - przy użyciu systemu CelI - Dyn 3700 
- aminotransferazy: alaninowa (ALA T) i asparaginianowa (ASPAT) przy użyciu metody 
enzymatycznej 
- kreatynina - przy użyciu metody kalorymetrycznej Jaffa 
- parametry gospodarki lipidowej (mmol/l): oznaczano stężenie cholesterolu całkowitego 
(TCHOL), frakcji HDL cholesterolu oraz trój glicerydów - metodą enzymatyczną z 
wykorzystaniem testów komercyjnych. 
- frakcję LDL cholesterolu - obliczono na podstawie wzoru Friedewalda 
- glukoza - przy użyciu testów komercyjnych 
- hsCRP - oznaczano przy użyciu zmodyfikowanej metody turbidimetrycznej PETlA. 
Wartości referencyine: 


Tchol 
LDLChol 
HDLChol 
TG 


< 5,2 mmol/l 
< 3,5 mmol/l 
0,9 - 1,8 mmol/l (mężczyźni), 1,0 - 2,1 mmol/l (kobiety) 
< 1,7 mmol/l 


Glikemia na czczo: 
< 5,6 mmol/l- prawidłowa glikemia na czczo 
5,6 - 6,9 mmol/l- nie prawidłowa glikemia na czczo (IFG) 
> 7,0 mmol/l - cukrzyca 


46
		

/p0047.djvu

			- insulina ( fl U/mI) została oceniana w surowicy na czczo, metodą radioimmunometryczną 
przy pomocy zestawu firmy lnvitrogen S.A. Za wartość referencyjną stężenia insuliny na 
czczo przyjęto zakres 3 - 17 flU/ml [35]. 
- adiponektyna (flg/ml) - przy użyciu zestawów firmy DRG Za wartość referencyjną 
stężenia adiponektyny na czczo przyjęto zakres 5 - 30 flg/ml [78]. 


Metoda radioimmunologiczna (RIA - Radio lmmuno Assay) jest metodą wykrywającą 
reakcję antygenu ze swoistym przeciwciałem w oparciu o pomiar radioaktywności izotopu 
promieniotwórczego, którym wyznakowany jest jeden ze składników reakcji ( antygen lub 
przeciwciało ). 
W zastosowanej metodzie występują dwa rodzaje antygenów. Pierwszy stanowiła ludzka 
insulina wyznakowana jodem promieniotwórczym 1 125 , natomiast drugim było wolna od 
znacznika insulina zawarta w surowicy krwi badanych. W trakcie oznaczenia inkubowano 
oba rodzaje antygenów z surowicą zawierającą przeciwciała. Wyznakowany i nie 
wyznakowany antygen konkurowały o miejsce wiązania na cząsteczce przeciwciała. Im 
więcej nieznakowanego antygenu, tym mniej znakowanego antygenu miało szansę 
związać się z przeciwciałami. Następnie rozdzielano niezwiązany antygen od 
kompleksów antygen - przeciwciało i mierzono radioaktywność próby. 


- stężenia rezystyny oraz rozpuszczalnych receptorów TNF - a oznaczano metodą ELISA. 


W metodzie immunoenzymatycznej ( ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay) 
wykorzystywano zjawisko swoistego rozpoznania unieruchomionego na podłożu 
antygenu tj. rezystyny lub rozpuszczalnych receptorów TNF - a zawartych w osoczu krwi 
badanych przez swoiste przeciwciało związane z antygenem. Dodane wyznakowane 


47
		

/p0048.djvu

			przeciwciała utworzyły kompleksy immunologiczne ze swoistymi antygenami. 


Po wypłukaniu niezwiązanych przewiałciał i dodaniu substratu dla enzymu związanego 


z przeciwciałem zaszła reakcja enzymatyczna, w efekcie której powstawał barwny 


produkt. Wykrycie jego obecności poprzez zmianę zabarwienia próby świadczyło o 


obecności rezystyny lub rozpuszczalnych receptorów w badanym materiale. Im większe 


było stężenie badanych adipokin, tym intensywniejszą zmianę barwy obserwowano. 


Mierząc intensywność barwy powstającego produktu, dokonano analizy ilościowej. 


Oznaczenia stężeń insuliny oraz badanych adipocytokin wykonano korzystając 


z zamrożonej wcześniej krwi pobranej od wszystkich chorych w dniu badania. Zarówno 


osocze, jak i surowice chorych przechowywano w temperaturze - 20° C, w próbówkach o 


pojemności 1 mililitra, próbki przechowywano przez okres poniżej 6 tygodni. 


Badania radioimmunometryczne przeprowadzono w Pracowni Izotopowej Szpitala 


, 
Klinicznego nr 2 im H. Swięcickiego w Poznaniu. 


Badania immunoenzymatyczne wykonano w pracowni Kliniki Fizjoterapii, Reumatologii i 


Rehabilitacji Uniwersytetu Medycznego im K. Marcinkowskiego w Poznaniu. 


Za wykładnik insulinooporności przyjęto wskaźnik: HOMA - IR ( Homeostasis Model 


Assessment Insulin Resistance). 


Wskaźnik HOMA - IR obliczano z iloczynu stężeń glukozy na czczo mmol/l i insuliny na 


czczo flU/ml / 22,5: 


HOMA - IR = glukoza x insulina / 22,5 


Wskaźnik HOMA - IR oceniono 2 krotnie i posłużono się wartością srednią [105]. 


48
		

/p0049.djvu

			6. Krytyka metody 


Do analizy wybrano populację chorych z zespołem metabolicznym oraz grupę 
kontrolną. Obie grupy nie różniły się istotnie w odniesieniu do wieku, jednak istniało 
zróżnicowanie przedziałów wiekowych, i tak w populacji pacjentów z zespołem 
metabolicznym wiek wahał się od 29 do 77 lat, a w grupie kontrolnej od 34 do 67 lat. Badane 
populacje nie były bardzo duże liczebnie, jednak liczba badanych była wystarczająca do 
dokonania analizy statystycznej. Grupę kontrolną stanowiło 20 osób zdrowych. W zespole 
metabolicznym insulinooporność należało by oceniać metodą klamry metabolicznej ( wg de 
Fronzo), uznawanej za "złoty standard". Jednak czasochłonność, koszty oraz obciążenie 
bezpośrednie dla chorego skłoniły mnie do wybrania modelu wg HOMA, który powszechnie 
stosowany jest w pracach badawczych oraz istotnie koreluje z wynikami uzyskanymi z 
użyciem euglikemicznej klamry metabolicznej. Insulinooporność zgodnie z modelem HOMA, 
należałoby oceniać 3 - krotnie, w pracy zaś oceny dokonano 2 - krotnie i posłużono się 
wartością średnią. 
Pacjenci z zespołem metabolicznym otrzymywali leczenie hipotensyjne i/lub 
hipolipemizujące. Wspomniane leki ostawiono na okres: 5 dni statyny oraz 3 - 4 dni leki 
hipotensyjne. Pacjenci prezentowali I lub II stopień nadciśnienia tętniczego, co 
uniemożliwiało, ze względów etycznych, dłuższe odstawienie leków. Nie można zatem 
wykluczyć ewentualnego wpływu ACE - inhibitorów na wartość insulinooporności, a także 
możliwy jest odległy wpływ plejotropowego działania statyn na wartości białka ostrej fazy, 
jakim jest hsCRP. Ponadto nie można wykluczyć wpływu różnych czynników mogących 
modyfikować wielkość hsCRP, jakkolwiek, dostępnymi metodami, starano się wyeliminować 
obecność ostrego lub przewlekłego stanu zapalnego u chorych z zespołem metabolicznym. 


49
		

/p0050.djvu

			Oznaczenia adipokin wykonywano metodami radioimmunometryczną lub metodą 
ELISA. Pobrane próbki krwi odwirowywano a osocze zamrażano. Identyczne warunki 
pobierania, opracowywania laboratoryjnego, przechowywania oraz oznaczania badanych 
parametrów w grupie chorych z zespołem metabolicznym, jak i w populacji kontrolnej miały 
zapewnić pełną wiarygodność wyników. Czas przechowywania próbek nie przekraczał 6 
tygodni. 
Do oceny otyłości brzusznej, stanowiącej podstawowe kryterium zespołu metabolicznego, 
użyto prostych pomiarów antropometrycznych ( obwód talii, wskaźnik talia - biodro) Jednak 
najlepszą metodą określającą rozkład i ilość tkanki tłuszczowej jest obrazowanie za pomocą 
rezonansu magnetycznego. Ograniczona dostępność 1 koszt badania rezonansem 
magnetycznym uniemożliwiał badanie tak dużej grupy chorych. Europejskie Towarzystwo 
Otyłości ( EASO ), a także Polskie Towarzystwo Badań nad Otyłością (PTBO), w pełni 
akceptują ocenę otyłości trzewnej z wykorzystaniem tanich, ogólnie dostępnych metod 
antropometrycznych. 
Interesującym byłoby prześledzenie związku pomiędzy hyperleptynemią, obecną 
u pacjentów z otyłością trzewną, a insulinoopornością i nadciśnieniem tętniczym. Jednak, w 
prezentowanej pracy, zrezygnowałam z analizy leptynemii ze względu na koszty. 
Analizę wielkości ciśnień wykonano zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa 
Nadciśnienia Tętniczego (PTNT), z użyciem mankietu o odpowiedniej szerokości. 
Spostrzegana zależność pomiedzy rezystynemią a SBP i DBP może jedynie wskazywać na 
udział tej cytokiny w regulacji ciśnienia, jednak wiele innych czynników takich jak: 
insulinooporność, hipoadiponektynemia, podwyższone stężenie sTNFR 1 i sTNFR2, shear 
stress, mogą w istotny sposób modyfikować wartości cisnienia tętniczego. 
W prezentowanej pracy nie przedstawiono wszystkich korelacji, aby uniknąć 
nadmiernej ilości informacji, co utrudniałoby analizę tekstu. Wybrano jedynie korelacje 


50
		

/p0051.djvu

			wskazujące na rolę adipocytokin i procesu zapalnego u chorych z zespołem metabolicznym. 
Do zbadania przydatności poszczególnych parametrów, jako testów diagnostycznych, 
wyznaczono krzywą ROC (Receiver Operator Characteristics curve) Dla każdej wartości 
parametru (tzw. progu) wyznaczano ilość prawdziwie dodatnich, prawdziwie ujemnych 
i fałszywie dodatnich, fałszywie ujemnych przypadków i obliczano czułość i swoistość. Pole 
pod krzywą (jako złożenie czułości na osi Y i jednoswoistości na osi X) porównano do 
połowy pola kwadratu o boku 1 i badano jego istotność testem z. Gdy pole pod krzywą było 
statystycznie istotnie większe od 0,5 wyznaczono próg, w którym metoda osiągała największą 
czułość i swoistość. Zrezygnowano jednak z podawania wyników krzywej ROC, aby uniknąć 
nadmiernego rozbudowania analizy statystycznej. 


51
		

/p0052.djvu

			7. Opracowanie statystyczne 


Analizowane parametry opisano średnią arytmetyczną i odchyleniem standardowym 
i medianą. Sprawdzono zgodność ww. parametrów z rozkładem normalnym testem Shapiro 
- Wilka. Do porównania dwu grup (chorych z zespołem metabolicznym i grupy kontrolnej), 
gdy potwierdzono w każdej z nich zgodność z rozkładem normalnym i wariancje były 
homogeniczne, zastosowano test t-Studenta dla zmiennych niezależnych, (homogeniczność 
wariancji badano testem Levena), lub testem Welcha; gdy wariancje były heterogeniczne. 
W przypadku braku zgodności z rozkładem normalnym zastosowano test nieparametryczny 
Manna- Whitneya. 
Wyznaczono współczynnik korelacji liniowej Pearsona dla parametrów zgodnych 
z rozkładem normalnym. W przypadku braku zgodności z rozkładem normalnym, 
wyznaczano współczynnik korelacji nieparametrycznej Spearmana. Również, po sprawdzeniu 
założeń wyznaczono modele regresji wielokrotnej metodą standardową i postępującą. 
Do zbadania jednorodności płci w obu grupach zastosowano test Chi 2 . 
W stosowanych testach przyjęto poziom istotności p=0,05. 
Do obliczeń wykorzystano pakiet statystyczny STATISTICA (data analysis software 
system), v8 oraz Analyse-it for Microsoft Excel v2.20. 


52
		

/p0053.djvu

			8. Wyniki 
Analizie poddano łącznie 105 osób, podzielonych na dwie grupy: 
Grupa I - 85 chorych: 42 kobiety i 43 mężczyzn spełniających kryteria zespołu 
metabolicznego wg IDF z 2005 roku. 
Grupa II - 20 osób zdrowych: 10 kobiet i 10 mężczyzn 


1. Parametry antropometryczne oraz średnie wartości podstawowych badań 
biochemicznych 
Tabela 1. 
Charakterystyka porównawcza badanych grup w odniesieniu do parametrów 
antropometrycznych i podstawowych badań biochemicznych. 


Badany Zespół Met. Mediana SD Grupa Mediana SD Wartość 
, 
parametr Srednia x Kontrolna p 
, 
Srednia x 
N 85 20 
Wiek (lata) 53,40 56,00 12,10 52,40 54,00 8,80 NS 
Obwód talii 113,19 109,00 14,25 84,50 86,00 8,20 p	
			

/p0054.djvu

			Tabela 2. 


Charakterystyka porównawcza wartości wskaźnika WHR u kobiet z zespołem metabolicznym 
i w grupie kontrolnej 


Badany N Wartość Mediana SD Wartość 
parametr średnia x p 
WHR 
ZM 42 0,99 1,00 0,13 
Kontrola 10 0,78 0,77 0,03 p	
			

/p0055.djvu

			Tabela 4. 


Charakterystyka porównawcza parametrów gospodarki lipidowej u chorych z zespołem 
metabolicznym i w grupie kontrolnej 


Badany Zespół Mediana SD Grupa Mediana SD Wartość 
parametr Met. Kontrolna p 
, , 
Srednia x Srednia x 
N 85 20 
Tchol 5,75 5,16 0,97 4,05 3,66 0,57 p	
			

/p0056.djvu

			Tabela 6. 


Charakterystyka porównawcza wartości HDL cholesterolu wśród męzczyzn z zespołem 
metabolicznym i w grupie kontrolnej 


Badany N Wartość Mediana SD Wartość 
parametr średnia x p 
HDŁ 
(mmol/l) 
ZM 43 1,14 1,04 0,32 
Kontrola 10 1,69 1,63 0,38 p<0,002 


n- liczebność grupy, HDL - lipoproteiny o wysokiej gęstości. 
Test Manna - Whitneya p<0,002 różnica istotna statystycznie 
SD - odchylenie standardowe 


Mężczyźni z cechami zespołu metabolicznego prezentują niższe wartości HDL cholesterolu 
w porównaniu z grupą kontrolną. 


Tabela 7. 


Charakterystyka porównawcza wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego u chorych z 
zespołem metabolicznym i w grupie kontrolnej 


Badany Zespół Mediana Odch. Grupa Mediana SD Wartość 
parametr Met. Std. Kontrolna p 
, , 
Srednia x Srednia x 
N 85 20 
SBP 152,00 152,00 13,89 118,10 120,00 6,29 P	
			

/p0057.djvu

			Tabela 8. 


Charakterystyka porównawcza hsCRP u chorych z zespołem metabolicznym 1 w grupIe 
kontrolnej 


Badany Zespół Mediana Odch. Grupa Mediana SD Wartość 
parametr Met. Std. Kontrolna p 
, , 
Srednia x Srednia x 
N 85 20 
hsCRP 3,047 3,12 0,82 1,84 1,85 0,56 p	
			

/p0058.djvu

			Tabela 10. 


Charakterystyka porównawcza wskaźnika insulinooporności według modelu HOMA - IR 
u chorych z zespołem metabolicznym i w grupie kontrolnej 


Badany Zespół Mediana SD Grupa Mediana SD Wartość 
parametr Met. Kontrolna p 
, , 
Srednia x Srednia x 
N 85 20 
HOMA-IR 3,96 4,05 0,58 1,96 2,08 0,46 p	
			

/p0059.djvu

			Tabela 12. 


Charakterystyka porównawcza stężenia rezystyny u chorych z zespołem metabolicznym i w 
grupie kontrolnej 


Badany Zespół Mediana SD Grupa Mediana SD Wartość 
parametr Met. Kontrolna p 
, , 
Srednia x Srednia x 
N 85 20 
Rezyst. 25,86 25,84 10,03 9,60 9,91 1,35 p	
			

/p0060.djvu

			Regresja wielokrotna postępująca dla grupy badanej; 
chorzy z zespołem metabolicznym 


Tabela 14. 


Podsumowanie regresji wielokrotnej postępującej zmiennej zależnej: HOMA 
Skorygowane R2= 0,7169; 


N=85 T Poziom p 
W. wolny 4,721 0,000 
Rezystyna (ng/ml)* 4,380 0,001 
Adiponektyna (flg/ml)* - 4,324 0,001 
BMI (kg/m 2 ) 1,392 0,167 
WHR 1 , 124 0,264 
SBP (mmHg) 1,451 0,150 
DBP (mmHg) -1,024 0,308 


N - liczba badanych, WRR - wskaźnik talia/biodro, SBP - ciśnienie tętnicze skurczowe, DBP - 
ciśnienie tętnicze rozkurczowe. 


Na podstawie regresji wielokrotnej postępującej uzyskano zależność wskaźnika HOMA od 
parametrów: rezystyna p	
			

/p0061.djvu

			Tabela 16. 


Podsumowanie regresji wielokrotnej postepującej zmiennej zależnej: Rezystyna 
Skorygowane R2= 0,7639; 


N=85 T Poziom p 
w. wolny - 6,306 0,000 
BMI (kg/m 2 ) * 2,318 0,023 
HOMA * 3,970 0,001 
sTNFR1(ng/ml) 1,257 0,212 
sTNFR2 (ng/ml) * 3,053 0,003 
DBP (mmHg) 1,035 0,303 
CRP (mg/l) 1,523 0,131 


N - liczba badanych, BMI - wskaźnik masy ciała, ROMA - wskaźnik insulinooporności, sTNFR1 
- rozpuszczalny receptor R1 dla TNF sTNFR2 - rozpuszczalny receptor R2 dla TNF, DBP - ciśnienie 
tętnicze rozkurczowe, CRP - białko C reaktywne 


Na podstawie regresji wielokrotnej postępującej uzyskano zależność rezystyny od BMI 
p<0,023, wskaźnika HOMA p	
			

/p0062.djvu

			Tabela 18. 


Podsumowanie regresji wielokrotnej postępującej zmiennej zależnej: sTNFR2 
Skorygowane R2= 0,6401; 


N=85 T Poziom p 
W. wolny 0,483 0,629 
Rezystyna (ng/ml) * 3,462 0,001 
sTNFR1 (ng/ml) * 2,664 0,009 
BMI (kg/m 2 ) 1,942 0,055 
WHR 1,810 0,074 


N - liczba badanych, ,sTNFR1 - rozpuszczalny receptor R1 dla TNF, BMI - wskaźnik masy ciała, 
WRR - wskaźnik talia/biodro 


Na podstawie regresji wielokrotnej postępującej uzyskano zależność sTNFR2 od rezystyny 
p	
			

/p0063.djvu

			Rycina 2. 


Wykres obwodu talii w grupie kontrolnej i w z.m. 


D Średnia D Średnia:!:Błąd std I Średnia:!:Odch.std 


130 


120....--..........--........-.-.-........--..........-..........--...........-.-........--...........--..........-..........--........-.-.-........--..........--........--...........--........-.-.-........--..........-..........--...........-.-........--..........--.........--..........--........-.-........--..........--........--...........-.-........--...........--.........._..........__..m 


I 


D 


I 


110 
E 
Q 
::::J 
« 
I- 100 
o 
'o 
$ 
co 
O 
90 


I 


D 


I 


80....--..........--........-.-.-........--..........-..........--...........-.-........--...........-..........-..........--........-.-.-........--..........--........--...........--........-.-.-........--..........-..........--...........-.-........--..........--.........--..........--........-.-.-........--..........--........--...........-.-........--...........--.........._..........__..m 


70 


z 


B 


z - grupa osób zdrowych (kontrolna) B - grupa badana (z.m.) 
p <0,05 
Wykazano istotnie wyższe (p <0,05) wartości obwodu talii w grupie chorych z z.m. 


Rycina 3. 


Wykres stężenia triglicerydów w grupie kontrolnej i w z.m. 


D Średnia D Średnia:!:Błąd std I Średnia:!:Odch.std 


4,0 


3,5...........--..........--...........---........-.--..........--...........--..........-.--...........-..........-.-.-..........--...........-..........--.-..........--...........--...........---........-.--..........--...........--..........-.--..........--...........--.-..........--...........-.......-.-.-..........--...........--..........--.-..........--..........--...........___m..m_. 


3,0...........--..........--...........---........-.--..........--...........--..........-.--...........-..........-.-.-..........--...........-..........--.-..........--...........--...........---........-.--..........--...........--..........-.--..........--...........--.-..........--...........-.......-.-.-..........--...........--..........--.-..........--..........--...........---........-. 


D 


S 2,5 
o 
E 
.s 
CJ 
I- 2,0 


1 , 5 ...........--..........--...........---........-.--..........__...........__....mm_.__ 


1 , O mmm__mm__mmm___mm___mm__mmm_ mmm_ 


0,5 


z 


B 


z - grupa osób zdrowych (kontrolna) B - grupa badana (z.m) 


p <0,05 


TG - triglicerydy 


Wykazano istotnie wyższe (p <0,05) wartości triglicerydów w grupie chorych z z.m. 


63
		

/p0064.djvu

			Rycina 4. 


Wykres stężenia insuliny w grupie kontrolnej i w z.m. 


D Średnia D Średnia:!:Błąd std I Średnia:!:Odch.std 


22 


20........--........--........--........---........--........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-..........-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........- 


18........--........--........--........---........--........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-.......-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........- 


D 



 16 
E 
--- 
:::> 
2. 
« 14 
z 
::::J 
:::> 
(f) 
z 12 


D 


10........--........--........--........---........--........--........-..........-..........-.-......-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-..........-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........- 


8........--........--........--........---........--........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-..........-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........- 


6 


z 


B 


z - grupa osób zdrowych (kontrolna) B - grupa badana (z.m.) 
p <0,05 
Wykazano istotnie wyższe (p <0,05) wartości insuliny w grupie chorych z z.m. 


Rycina 5. 
Wykres wskaźnika insulinooporności wg modelu HOMA w grupie kontrolnej i w z.m. 
D Średnia D Średnia:!:Błąd std I Średnia:!:Odch.std 


5,0 
4,5 
4,0 
3,5 
« 

 3,0 
O 
J: 
2,5 
2,0 
1,5 
1,0 


D 


z 


B 


z - grupa osób zdrowych (kontrolna) B - grupa badana (z.m.), p <0,05 


ROMA - wskaźnik insulinooporności 


Wykazano istotnie wyższe (p <0,05) wartości wskaźnika HOMA w grupie chorych z z.m. 


64
		

/p0065.djvu

			Rycina 6. 


Porównanie skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP) w grupie kontrolnej i w z.m. 


D Średnia D Średnia:!:Błąd std I Średnia:!:Odch.std 


170 


160.-........-.-........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-...........-........--........--........---........--........--........--........-.-........--........--........--........-..........-..........-..........-..........-........--........-.-........-.-........-........--........--........--........---........--........--........-.-........_._.....m_._.. 


D 
1 50 .-........-.-........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-...........-........--........--........---........--........--........--........-.-........--........--........--........-..........-..........-..........-..........-........- ........-. ..mm_ ....... ........ ........ ........ __........__........__........_._........_._..mm_._.. 


:F 140 
E 
.ś 
o.... 
ffi 1 30 


110.-........-.-........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-...........-........--........--........---........--........--........--........-.-........--........--........--........-..........-..........-..........-..........-........--........-.-........-.-........-.-........--........--........--........---........--........--........-.-........_._.....m_._.. 


100 


z 


B 


Grupa 


z - grupa osób zdrowych (kontrolna) B - grupa badana (z.m.) 
p <0,05, SBP - skurczowe ciśnienia tętnicze 
Wykazano istotnie wyższe (p <0,05) wartości SBP w grupie chorych z z.m. 


Rycina 7. 
Porównanie tętniczego ciśnienia rozkurczowego (D BP) w grupie kontrolnej i w Z.ID. 
D Średnia D Średnia:!:Błąd std I Średnia:!:Odch.std 


110 
105 
100 
95 
'O) 
J: 
E 
.ś 90 
o.... 
co 
o 
85 
80 
75 
70 


D 


z 


B 


z - grupa osób zdrowych (kontrolna) B - grupa badana (z.m.) 
p <0,05 
DBP - tętniczego ciśnienia rozkurczowego 


Wykazano istotnie wyższe (p <0,05) wartości DBP w grupie chorych z z.m. 


65
		

/p0066.djvu

			Rycina 8. 


Wykres stężenia adiponektyny w grupie kontrolnej i w z.m. 


D Średnia D Średnia:!:Błąd std I Średnia:!:Odch.std 


26 


. 


24
........-_........-_........-_........--_........_-........--........-...............-.........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-..........-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


22
........-_........-_........-_........--_........_-........--........-..........-..........-.-......-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-..........-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


20 
......-_......-_......-_......--_......__... 


.....-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-..........-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


E 
--- 
O> 
2. 18 
« 
z 

 16 

 
w 
z 
O 14 
o.... 
o 
« 


D 



........__........__........__........_-_........__........--........-..........-..........-.-......-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-..........-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 



........__........__........__........_-_........__........--........-..........-..........-.-......-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-..........-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 



........__........__........__........_-_........__........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-.......-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


12
........-_........-_........-_........--_........_-........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-.......-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


I 


D 


I 


10
........-_........-_........-_........--_........_-........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-.......-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


8
........-_........-_........-_........--_........__........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-.......-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


6 


. 


z 


B 


z - grupa osób zdrowych (kontrolna) B - grupa badana (z.m.) 
p <0,05 
Wykazano istotnie wyższe (p <0,05) wartości stężeń adiponektyny w grupie chorych z z.m. 


Rycina 9. 
Wykres stężenia rezystyny w grupie kontrolnej i w z.m. 


D Średnia D Średnia:!:Błąd std I Średnia:!:Odch.std 


40 


. 


35
........-_........-_........-_........--_........_-........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-.......-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


30
........-_........-_........-_........--_........_-........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-.......-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


E 
g> 25 
« 
z 
>- 
I- 

 20 
N 
W 
er 



......-_......-_......-_......--_......__......__......_......_......__......__......_........._......__......--......--......--......--......--......---......---......--......--......--......--......J 


D 


'--......--......--......--......--......-- 



........__........__........__........_-_........__........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-.......-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


15
........-_........-_........-_........--_........_-........--........-..........-..........-.-........-.-........-...........-........-.-........-.-........-.-........-.-........--.........--........---........---........--........--........-.-........-.-........-.-........--........-..........-..........-..........-..........-..........-........--........--........-.-........--........--........-- 


10 e--------r - - 1:1 - -- ,------ 


5 


. 


z 


B 


z - grupa osób zdrowych (kontrolna) B - grupa badana (z.m.) 
p <0,05 
Wykazano istotnie wyższe (p <0,05) wartości stężeń rezystyny w grupie chorych z z.m. 


66
		

/p0067.djvu

			Rycina 10. 


Porównanie stężeń hsCRP w grupie kontrolnej i w z.m. 


,........, 2,8 
:::::::::: 
O> 
.ś 2,6 
o.... 
5 2,4 
CI) 
..c 2,2 


D Średnia D Średnia:!:Błąd std I Średnia:!:Odch.std 


4,0 
3 , 8........._......_......_......__......__......___......__......__......__......___......__......__......_......-......-......-......- 


3 , 6........._......_......_......__......__......___......__......__......__......___......__......__......_......-......-......-......- 


3 ,4"'''''''_''''''_''''''_''''''__''''''__''''''___''''''__''''''__''''''__''''''___''''''__''''''__''''''_''''''-......-......-......- 


3 , 2........._......_......_......__......__......___......__......__......__......___......__......__......_......-......-......-......- 


3 , 0........._......_......_......__......__......___......__......__......__......___......__......__......_......-......-......-......- 


D 


2 , 0........._......_......_......__......__......___......__......__......__...___......__......__......_.........-.........-.........-.........- 


1 ,8"'''''''-''''''-''''''-''''''--''''''-- 


D 


1 , 6........._......_......_......__......__......___......__......__......__...___......__......__......_.........-.........-.........-.........- 


1,4"'''''''_''''''_''''''_''''''__''''''__''''''___''''''__''''''__''''''__'''___''''''__''''''__''''''_''''''...-.........-.........-.........- 


1 , 2........._......_......_......__......__......___......__......__......__......___......__......__......_......-......-......-......- 
1,0 


z 


B 


z - grupa osób zdrowych (kontrolna) B - grupa badana (z.m.) 
p <0,05, hsCRP - białko C reaktywne o wysokiej czułości 
Wykazano istotnie wyższe (p <0,05) wartości hsCRP w grupie chorych z z.m. 


Korelacje 


Rycina 11. 
Zależność pomiędzy wartością BMI a wskaźnikiem insulinooporności wg modelu HOMA 
54 


52 
50 
48 
46 
44 
42 
C'II 
.€ 40 
C) 
=. 
:E 38 
aJ 
36 
34 
32 
30 
28 
26 


o 
I Rp P I o 
o Q 
:::> 
o L 
0 0 / /' 
o o o 
u u 
 
o o 
r'\ 

 \J 
o o
 

 ") r'\ 

 ,0 
 
o
 

 ou
 o 
o 
Qi)0 ) 
/ 
V U \.. \J 
/ o o o o 
/ v ;:> o )u 
o o '
 o 
o f"'\ r'\ 
U V U "" 
o 
,... o / o 

 /u ) 8 
./ 
// 


24 
2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4,6 4,8 5,0 5,2 
HOMA 


BMI - wskaźnik masy ciała 


Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0068.djvu

			Rycina 12. 
Zależność pomiędzy wartością BMI a stężeniem adiponektyny 
28 


, Oj , , , , , , , , , , , , 
26 -

-r

-
-


-
-

-

- 
:: =:===:==:=:= ] 



:
 i == 


=' 20 
E 
- 
C') 
.= 18 
	
			

/p0069.djvu

			Rycina 14. 
Zależność pomiędzy wartością BMI a stężeniem sTNFRl 
54 


52 
50 
48 
46 
44 
42 
C\I 
.E 40 
C) 

 
...... 

 38 
ca 
36 
34 
32 
30 
28 
26 


o 


. . . . . . . . . . 
. . . . . . . . . . 
.......-....-...............-..............-i.....--.....................-...............-.j...................--...................--.....j................-...............-......-........j.....--.....................-...............-.-i...-.............-......-...............-.....j...............--.............-......-........j......-.....................-....................j.--.....................-...............-......j...............--.....................-.........j............-...............-......-......... 
I I I I I I I I I I 
. . . . . . . . . . 


. . . . . . . . . . 
. . . . . . . . . . 
......._...._..............._..............q.....__....................._..............._.....................__...................__....ę..............._..............._......_.......ę....__....................._..............._.q..._............._......_..............._.....................__............._......_..............._....................._ ...................
__....................._.......... ....._.....ę..............__....................._........q..........._..............._......_......... 
. . . . . I . . . . 
i i i i o I ; i i i i 


. ........ 
. ........ 
.......-....-...............-..............-.....--.....................-...............-.....................--...................--....-...............-...............-......-.......-....--.....................-...............-.-...-.............-......-...............-.....................--.............-......-...............-.....................-...................---.....................-...............-.....-..............--.............. .-........-...........-...............-......-......... 
o 


o o 
, , , 
 ,o ! , o: , , 
.......-....-...............-............."1""...--.....................-...............-.,...................- -...................--...-r.............-...............-......-.......r.--.....................-............ ...-.r-.............-......-u......-.....,...............--.............-......-........1......-............ .........-..................r.....................-..........-.....r...........--............-o-........r.... ....-...............-......-......... 
1 1 1 1 1 Q 1 o: 1 1 
.......-....-...............-..............].....--.....................-...............-.1...................--...................--..+..............-...............-......-.....+...--.....................-..............q.-.............-......-...............-.....I...........o.............-......-........j......-..................................+-.....................-...............-.....]..............--.....................-.......+.........-...............-......-......... 
I I I lo I 
 I ! o I I I 
.......-....-...............-..............j.....--.....................-...............-.1...................--...................--....[...............-...............-......-.......[....--.....................-...............-.1...-0.....-.. ...............-.....I...........-o............-......?...1......-.....................-...................[--.....................-...............-.....)..............--.....................-........j...........-...............-......-......... 
i i i o i 
 o i o i i i i 
.......-....-...............-........9.....--....................._..............
.................__...................--....I.....Q....-...............-......-......F-................-..............q."'O"...9..._...............
.............__............._......_......t..-.....................-...................1--.....................-...............-.....)-.............--.....................-........j...........-...............-......-......... 
I I I i o 81 I I i i i 
. . . . . . . I I 
, , , , ......... o ' , , , , 
.......-....-...............-............."]"....--.....................-...............-.1...............-... ................--q.............o...........-......-.......(.-o............cP........
._......_......_........ .......-.....,...............--.............-......-........1......-.....................-...................(--.....................-...............-...."]".............--.....................-........j...........-...............-......-......... 
.......-....-...............-..............j.....--...............-...............-.1...................--.................6..
..........._..............._......-.......(....
.........Q..-o......._.j..._.............-......_.......
....I...............__............._......-........J......-.....................-...................(--.....................-...............-.....)..............--.....................-........j...........-...............-......-......... 
I I o I I I I I I I 


. ........ 
. ........ 
..... ..-...............-..............-.....--.....................-...............-.....................--...................--....-...............-...............-......-.......-....--.....................-...............-.-...-.............-......-...............-.....................--.............-......-...............-.....................-...................---.....................-...............-.....-..............--.....................-........-...........-...............-......-......... 
. . . . . . . . . . 
j j j j j j j j j j 
I I I I I I I I I I 
. . . . . . . . . . 


24 
1,5 


2,0 


2,5 


3,0 


3,5 4,0 4,5 5,0 
sTNFR1 [ng/ml] 


5,5 


6,0 


6,5 


7,0 


BMI - wskaźnik masy ciała, 


sTNFRl - rozpuszczalny receptor Rl dla TNF - u 


Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0070.djvu

			Rycina 16. 
Zależność pomiędzy wartością BMI a hsCRP 
54 
----I-rl---r--r--I--t
-- 


52 
50 
48 
46 
44 
42 
C\I 
.ę 40 
C') 

 
...... 

 38 
ca 
36 
34 
32 
30 
28 
26 


. . . . . . . . 
. . . . . . . . 
. . . . . . . . 
. . . . . . . . 
--....-.......................--.....................--......-.......................--.......................-......-.......................-......-....................-.--.......................-......-.......................--.............................--.......................--....-.......................--.......................-...-.-.......................-......-.......................-.......................-......-.......................---...........................--.......................-.. 


o o 9 '. 
, , , , ,o, i o o , 
--....-.......................--.....................!"""".....-.......................--....................... t...-.......................-......-.................. ..t....................u.-......................-r-.............................--.......................-;---.-.......................--.......................-...r--.................o......-.......................t.......................-......-.......................--;---........................--................-.. 
I I I I I o lo ol ! 
--....-.......................--....................+......-.......................--.....................+.....-.......................-......-...................+--.......................-......-.....................+.............................--.......................+...-.....................0......................-..+-....0...........-......-......................+......................-......-................-+..........................--.......................-.. 
I I I I I o lo! 09 
, , 'o' , , , , 
--....-.......................--...................t......-.......................--......................"!".....-.......................-......-..................t-_......................._.......................ą.............................-0.................-1"...-..0..............--.......................-.--[--0.... 0 .....-.......................t.......................-......-.......................--[...........................--.......................-.. 
i i i o i o i o bO i i 


=
+==4
=4

=

-Q




It=+=
= 
I I I I CQOo I I I I 
--....-.......................--........0.....].-....0...................--...................!.....-.......................-......-...................+0-.........-0-......-......................+-.............................__.......................fL.....................--............o..q-.......................-......-......................+......................-......-.......................-+..........................--.......................-.. 
o i i i Ó i i o i i 


=
tj
=t=
=t=r1




=t=t
= 


24 
0,5 


1,0 


1,5 


2,0 


2,5 3,0 
hsCRP [mg/I] 


3,5 


4,0 


4,5 


5,0 


BMI - wskaźnik masy ciała, 


hsCRP - białko C reaktywne wysokiej czułości 


Wykazano istotną zależność (p-r- r--r--r _ 
io i i qOo! i i Oi i i i i i i 
! O! o i ' b I i P ' I o i °o
 o i ' i i i 
08-............................J..............__...........__J.........__..........._........I........................__......I..__...........__..........._L.............9...............L..........__...........__...J......__.........__..........:.......................9...2..........__...........__1..................................1.......__...........__.......J..__...........__............J................................-I-...........__.........__....J....._........................ 
, I I I I I I I I I 10 I I I I I 


0,6 
2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4,6 4,8 5,0 5,2 
HOMA 


WRR - Wskaźnik talialbiodro , ROMA - wskaźnik insulinooporności 


Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0071.djvu

			Rycina 18 


Zależność pomiędzy wartością wskaźnika talia/biodro (WHR) a stężeniem adiponektyny 


2,0 


1,8 


1,6 


1,4 
a: o 
:I: 
3: o 
o 
1,2 
o 
1,0 
o o 
o 
8 o o 
?Jo o o o 
CD cP 
0,8 


0,6 
4 


6 


8 


10 


12 14 16 18 20 
ADIPONEKTYNA [
g/ml] 


22 


24 


26 


28 


WRR - wskaźnik talia/biodro 


Wykazano istotną zależność (p<0,05) pomiędzy wskaźnikiem talia/biodro a stężeniem adiponektyny 


Rycina 19. 
Zależność pomiędzy wartością wskaźnika talia/biodro a stężeniem rezystyny 
2,0 


, , 
. . 
. . 
. . 
1,8 --.-..-.--.--.-.-(--..-.--.--.-..-.1-.--.-..- 


____......__......._..1.___....._.......__ 
; 
; 


, , , 
. . . 
. . . 
. . . 
, , , 
. . . 
_.........__......._.....___L..___......__.......___..___.....___..___......_1..._..__.......__....___.....___....._.......__.....L........___....._.......__ 
. . . 
, , , 
. . . 
i i i 
i i i 
. . . 


, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
...-..-)--0-.-..-.--.-.-1.--.-..----.----. 
i i 
. . 


. . . 
, , , 
. . . 
1 Rp = 0,4578; 
 < 0, 001 1 1 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
. . 
. . 
, , 
1 ,6 --.-..-.--.--.-.+---.-.--.--.-..-.+..--.-..- ...-..-.--.-..- 


. . . 
, , , 
. . . 
. . . 
. . . 
, , , 
. . . 
. . . 
, , , 
. . . 
. . . 
. . . 
, , , 
_.........__......._.....___,_...___......__.......___.._._.._.._._.._._.._..._
.._.._._..._.._._..._._.._..___....._.......__.....,_.........___.....____m___ 
, , , 
. . . 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
. . 
. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
_.._..._.._._..._.._.
.._._.._.._.._..._._.._..._._..._.._._..._.._.._.._.
.._.._._..._.._._..._.._._.._._..-..---..------ 
, , 
. . 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
1,4 --.-..-.--.--.-..(--..-.--.--.-..-.1-.--.-..- 


; 
----......--.......-..j"-.-.....-........- 
; 


. . . 
, , , 
. . . 
. . . 
. . . 
, , , 
i i i 
. . . 
..........-........-.....-.-r...-.-......-........-.-. .-.-.....-.-..-.-.......T..-..-........-.....-.-.....- .-.....-........-....-r.........-.-.....-."'....- 
. . . 
i i i 
. . . 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
i i 
. . 
..........-........-.j".-.-.....-........-........-......-........-.....-.1"....-.-......-........-.-..-.-.....-.-..-.-... 
. . 
i i 
. ol 


a: 
:I: 
3: 
1,2

 
! ! o I o I gs> o o ol 
o I o 00 o ! , 
o o I : o ! , 
....-o-+--.-..-....-..-.--p-.-..----.----.+--..-.--.--.-..-.1...--.-..- 
; 0 1 . . " o 
ol 
o i o 
o o I o 


o I 


1000 o 


1,0 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
i i 
..........-........-.t..-.-.....-........-........-......-........-.....-.1"....-.-......-........-.-..-.-.....-.-..-.-... 


; 
; 

 
P 
0,8 --.-..-.--.--.-..,--..-.--.--.-..--,..--.-..- 


o 


Q 
o ! 
ol 


0000 I 


; 
p 


. . . 
..........-........-.....-.-'....-0..-........-.-..-.-.....-.-..-.-.......,..-..-........-.....-.-.....-.-.....-........-.....,..........-.-.....-........- 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
. . 
..........-........-......-.-.....-........-........-......-........-.....-....,.....-.-......-........-.-..-.-.....-.-..-.-... 
. . 


0,6 
5 


10 


15 


20 25 30 35 
REZYSTYNA [ng/ml] 


40 


45 


50 


WRR - wskaźnik talia/biodro 


Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0072.djvu

			Rycina 20. 
Zależność pomiędzy wartością wskaźnika talia/biodro (WHR) a stężeniem sTNFRl 
2,0 


1,8 


1,6 


1,4 
a: o 
:I: 
3: o 
o 
1,2 


1,0 


0,8 


0,6 
1,5 


2,0 


2,5 


3,0 


3,5 4,0 4,5 5,0 
sTNFR1 [ng/ml] 


5,5 


6,0 


6,5 


7,0 


WRR - wskaźnik talia/biodro 
sTNFRl - rozpuszczalny receptor Rl dla TNF - a 


Wykazano istotną zależność (p<0,05) pomiędzy wskaźnikiem talia/biodro a sTNFR1 
Rycina 21 
Zależność pomiędzy wartością wskaźnika talia/biodro (WHR) a stężeniem sTNFR2 
2,0 


1,8 .----..-..- 


. . 
, , 
. . 
i i 
_.........__.......__..L.._.....___.....___....._....._.__.......__.......__.._..1._.....___.....___..___..._...__.......__ 
i i 
i i 
. . 


. . . 
, , , 
. . . 
i i i 
_........._.i......__......._.....___.....___....._....._...__.......__..L..___..___.....___.....___..___....._.__.......__......_L......__.......__......._.......__.......__ 
i i i 
i i i 
. . . 


. . 
, , 
. . 
i i 
_........._.1.....__.......___..___.....___.....___..___.......__....1.._ 
i i 
i i 
. . 


...--.U-..-..-. 


. . . 
, , , 
. . . 
. . . 
. . . 
I I Rp = o,4
53; P < o,O
1 1 


1,6 .----..-..- 


. . 
, , 
-.........--.......--..j....-.....---.....---.....-..-....--.......--.......--..-..+--.....---.....---..-----.....--........- 


. . . 
, , , 
---.......-.!......-........-.....-.-.....-.-.....-.........-........-...j....-.-..-.-.....-.-.....-.-..-.-........-........-.......1........-........-........-........-........- 


. . 
, , 
..........-.j......-........-.-..-.-.....-.-.....-.-..-.-........-....+..- 


1,4 .----..-..- 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
.........._........_........_....._._....._._....._........_........_........_.._..
._....._._....._._.._._........_...m.._ 
i i 
. . 


. . . 
, , , 
. . . 
. . . 
. . . 
..........-........-........-.....-.-.....-.-.....-.........-........-........-.-..-.-.....-.-.....-.-..-.-........-........-................-........-........-........-........- 
i i i 
. . . 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
---.......-........-........-.-..-.-.....-.-.....-.-..-._........_....
..- 
i i 
. . 


a: 
:I: 
3: 


o 


; 
I I I 10 I 
1,2-

 i o 
o I o 
 'i,
 	
			

/p0073.djvu

			Rycina 22. 
Zależność pomiędzy stężeniem adiponektyny a wskaźnikiem insulinooporności wg modelu 
HOMA 
28 


26 
24 
22 
!::" 20 
E 
- 
C) 
::1. 18 
...... 
 16 
ł- 

 
w 
z 14 
o 
c.. 
c 12 
 
,.., o 
00 Lr\.. 
 o 
,..,0 o o o 
_() 
<6 J6)
 
 ,..,0 0 
o 00 () 
a o o (Do y o 
o 
 o 
o V o 
4 
o / 
0/ 
/0< 

 
/<) o 61'0 A? 
() 
J I lp I 
o 
o o o 


2,2 
2,0 
5 


10 


15 


20 25 30 35 
REZYSTYNA [ng/ml] 


40 


45 


50 


Roma - wskaźnik insulinooporności 
Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0074.djvu

			Rycina 24. 


Zależność pomiędzy wartością wskaźnika insulinooporności (HO MA) a stężeniem 
rozpuszczalnych receptorów Rl dla TNF - a 
5,2 


5,0 
4,8 
4,6 
4,4 
4,2 
4,0 
 o 

 
( h 


 
 o 
'" {"'\oo o ..5 o 
o 0- &O
 
 <> 
c o 
 "'\ () 
U W < 

 o 
o r' 
c
 ......- ej 
c 

 o 

 o 
............. 
7" OC a 
On ...f"'\. O 
u I Rp I 
O 
O O O 


2,2 
2,0 
1,5 


2,0 


2,5 


3,0 


3,5 4,0 4,5 5,0 
sTNFR1 [ng/ml] 


5,5 


6,0 


6,5 


7,0 


Roma - wskaźnik insulinooporności 
sTNFRl - rozpuszczalny receptor Rl dla TNF -u 
Wykazano istotną zależność (p 


o 


o 


o 
o o o 
o 
o 


o 


o 


o 


4 


5 


678 
sTNFR2 [ng/ml] 


9 


10 


11 


Roma - wskaźnik insulinooporności, sTNFR2 - rozpuszczalny receptor R2 dla TNF - u 
Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0075.djvu

			Rycina 26. 
Zależność pomiędzy stężeniem rezystyny a stężeniem adiponektyny 


50 
o 
45 
o 
o 
o o 
40 
o o o 
o 
...... 35 
E 
- 
C) 
.=.. 30 
 
t- 25 
en 
> 
N 
W 
a: 
20 
15 
10 


6 


8 


10 


12 14 16 18 20 
ADIPONEKTYNA [
g/ml] 


22 


24 


26 


28 


Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0076.djvu

			Rycina 28. 
Zależność pomiędzy wartością hsCRP a stężeniem adiponektyny 
5,0 


4,5 
4,0 
3,5 
...... 
, 

 3,0 
a. 
a: 
u 2,5 
U) 
.s::: 
2,0 
1,5 
1,0 
0,5 
4 6 


o 


o 
o o 
o o 
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 
ADIPONEKTYNA [
g/ml] 


hsCRP - białko C reaktywne wysokiej czułości 


Wykazano istotną zależność (p !! 

 25--...-..-..-.--+-.----..-..---..-+.-..-..-....- 
> 
N 
W 
a: 


20-- 


o I 


; 
. . 
. . . . . 
...-..!-..-.--.--.----..-I.----.--.--.-..-. 8 L ...-..-..-.--.--j
..--o-.--.j-.-..-..-...-..-6-.--..-..---..-... 
; b , . o . 
I o 10 o I : 
i o I o o I ! o i 
...-?-..-.--.do--..-..----
-.L.-..-..- ; 
! o ! ! -..........--.......--...1-..-.....---.......--......-__.._..__.......___m 
e8 I 8 o 


15 


; 
_..........__.......__...j_.._.....___.......__......___.._..__.......___m 
; 
; 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
"'-.......--.......--.......-.....---..-j---.....---..---.......--.......--..-..--.......-"j".....--.......-..-....--.......-- 
. . 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
.--.--.----..-!.----.-o--d5.
 
o ! 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
-..........--.......--.......-...-------.------j-----------.---.----.---.------------.-------.--1"---.-----.---.----.---.-- 
. . 


o 


o o I 


o 


, , , 
. . . 
. . . 
. . . 
, , , 
. . . 
i i i I 
...-..I-o-.--o--o---..-b----.--.Q.o.-.j-...-..-..-.--.--j___Q._..____.__.+._.._.9_ 
, Q o ' o; ; 


10 


, , , , , , , 
. . . . . . . 
. . . . . . . 
i i i i i i i 
i i i i i i i 
. . . . . . . 
. . . . . . . 
...-..-..-.--+-.----..-..---..9.-..-..-..-...-..1-..-.--.--.----..-I.----.--.--.-..-.+..o-.o.-.--.--j----..-..----.--.+.-..-..- 


; 
-.--.---.----.---.----.--1.-----.-------.---.----.---._________.___.____.m 
; 
; 


o I 


5 
0,5 


1,0 


1,5 


2,0 


2,5 3,0 
hsCRP [mg/I] 


3,5 


4,0 


4,5 


5,0 


hsCRP - białko C reaktywne wysokiej czułości 


Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0077.djvu

			Rycina 30. 
Zależność pomiędzy wartością HDL cholesterolu a stężeniem adiponektyny 
2,4 


2,2 
2,0 
1,8 
!::" 1, 6 
- 
'O 
E 
oŚ 1,4 
...J 
c 
:I: 1,2 
1,0 
0,8 
0,6 
0,4 
4 6 


o o o 


o 


8 


10 


12 14 16 18 20 
ADIPONEKTYNA [
g/ml] 


22 


24 


26 


28 


HDL - lipoproteina o wysokiej gęstości 
Wykazano istotną zależność (p<0,05) pomiędzy stężeniem RDL-chol. a stężeniem adiponektyny 
Wykazano także korelacje porządku rang Spearmana, pomiędzy adiponektyna a LDL w całej badanej populacji 
( n = 105), R = 0,3388 p< 0,001 
Rycina 31. 
Zależność pomiędzy wartościami ciśnienia skurczowego (SBP) a wskaźnikiem insulinooporności 
wg modelu HOMA 
200 


190 
180 
170 
c; 
:I: 1 60 
E 
oŚ 
a. 150 
m 
en 
140 
130 
120 



 
- 
I Rp n 4QA
. I 
-, .---, 

 
 
...., ...., 

 
 
 
 
""'0 ...., 
o o 00 o o ---- 
 
o o 
 

 an.o o 
 
...., 
 '-"-"-' 
o ? 
 
) .
 
 
 .
 
 

 
 
:::::-- -0- - -;:> .- - 
o 
 
 o o 

 
 .c-:: 
 
 
 
 

 / 
- .

 
 
 
 
 
o 
 o o 
---- 
 o 

 
 
 
 
;:;;;'. 
 
 
 
 

 
 

 
 


110 
2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4,6 4,8 5,0 5,2 
HOMA 


Roma - wskaźnik insulinooporności, SBP - ciśnienie tetnicze skurczowe 
Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0078.djvu

			Rycina 32. 
Zależność pomiędzy wartością cisnienia skurczowego (SBP) a białkiem hsCRP 
200 


c; 
:I: 1 60 
E 
oŚ 

 150 
en 


190 


, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
..........._........_........_....._._....._........_.._......__.......__......._.....___.....___.._1____..___.......__.._m___ 
, , 
. . 


; 
; 
; 
...-..+.-..0.- 


, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
...-.......--.......--..->-..-.....---.....---.....---..---.......--.......-+ 
, , 
. . 


180 


, , 
. . 
. . 
i i 
_..........__.......__......._.....___....._._....._.._......__.......__......._.....___.....___...h___..___......._____m___ 
, , 


. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
. . 
. . 
, , 
. . 
. . 
. . 
, , 
. . 
i i 
. . 
, , 
...--.--.-..-..-+..0..-..-.--.--.0--..-..-..-.--.- 


; 
...--.....---.....---.....---..---.......--.......-- 


; 
_..........__.......__......_......._____m___ 


, , 
. . 
. . 
i i 
_..........__.......__..__.._.....___.....___.....________......._____m_._ 
, , 


170 


; 
; 
; 
_..._.....___.....___.....___..___......._____m___ 


.. .. 
" " 
.. .. 
.. .. 
.. .. 
" " 
i i i i i i i 
.. .. 
i i i i i i i 
..._.._.._.__._L_.._.._.._.__.__L___.._.._..._..L._.._..-...-..-<;>-.--.--.-o-..-..j..O-.--.-..-..-!..-..-..O-.--.+--..-..-..-.--.- 
o ! ! 
o ! CD o o 10 O 
i i O ! ! ! O ! 
...........-........-........-.....-.-.....-.f-....-.........-........-........-.....-.-.....-.-...f.-.-..-.-........-...O..........-......
.....-........-........-......(D-......-...t...-.....-.-.....-..-..-..-.--.--.I----..-..-o..-..t.-..-O.OO.-.j.-.--.--.----..-..p 


; 
.m..._........_........_....._._....._._.....-+_.._._........._........_........_....._._....._ 
; 
; 


; 
"'.-.....-.-.....-.-.....-.-..-.-........-.....j..- 
; 
; 


; 
.....-.-.....-.-.....-........-........-..+ 
; 
; 


120 


. . . 
, , , 
.-.--.--.----..-.!.-O.-..-..-.--.-+.-..-..-..-.--.--+O-..-..- 
i i i 
. . . 


. . . . 
, , , , 
. . . . 
. . . . 
. . . . 
, , , , 
. . . . 
. . . . 
, , , , 
. . . . 
. . . . 
. . . . 
, , , , 
. . . . 
i i i i 
. . . . 
, , , , 
..._.._.j._.__.__.____.._. I .Rp = 0,4348; P < 0,001 1 _.._.._.__._ 


; 
...........-...........j........-........-........- 
; 
; 


110 
0,5 


1,0 


1,5 


2,0 


2,5 3,0 
hsCRP [mg/I] 


3,5 


4,0 


4,5 


5,0 


hsCRP - białko C reaktywne wysokiej czułości, SBP - ciśnienie tętnicze skurczowe 


Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0079.djvu

			Rycina 34. 
Zależność pomiędzy wartością cisnienia skurczowego (SBP) a stężęniem adiponektyny 
28 


. . 
o o 
. . 
. . 
. . 
26-- ...-..-..-.--.I--.----..-..---..
.-..-..-..- 


. . . 
o o o 
. . . 
. . . 
. . . 
o o o 
. . . 
. . . 
o o o 
. . . 
. . . 
. . . 
o o o 
i i i 
. . . 
_.........__....1.__......._.....___.....___.....___..___.......__.L...__.._..___.....___.....___....._......___.....1._ 
. . . 
i i i 
. . . 


. . 
o o 
. . 
. . 
. . 
o o 
. . 
. . 
o o 
. . 
. . 
. . 
o o 
i i 
. . 
_.........__.......__......._.....___.....___L..___..____.......__.......___..___.....___.....L._....._......___.......__ 
O! ! 
; 
; 
; 
; 
, ; 
. . 
-.........--.......--.......-.....---.....---1-...---------.......--.......---..---.....---.....i-.-.....-..-....--.......-- 
. . 
. . 


; 
_.........__.......___L..._.....___.......__......._____..__.......____ 
; 


; 
; 
; 
; 
24 ..--- -.........--.......--.......-.....---..-1----.....--------.......--.......--..-..--.......--f......--.......-........0.-- 


; 
; 
; 
; 
i I I 
. . . 
-.........-......j..-........-.....-.-.....-.-.....-.-..-'-"."'.'-'1."'.'-"-"-'-"."-'-"."-'-"."-"......-......j..- 
. . . 


; 
; 
; 
; 
; 
---.......-........-..1.....-.....-.-........-........-..-..-........-... 


o o 
. . 
. . 
. . 
o o 
. . 
22--....-..-..-.--.1--.----..-..---..-1.-..-..-..- 


o o o 
. . . 
. . . 
. . . 
o o o 
. . . 
i i i 
. . . 
..........-.........-........-.....-.-.....-.-.....-.-..-.-........-........-..-..-.-.....-.-.....-.-.....-........-.........- 
. . . 
i i i 
i i i 
. . . 
. . . 
o o o 
. . . 
i i i 
. . . 
. . . 
o o o 
. . . 
. . . 
. . . 
o o o 
i i i 
. . . 
i i i 
. . . 
i i i 
. . . 
---.......-.....-.-........-.....-.-.....-.-.....-.-..-.-........-........-..-..-.-.....-.-.....-.-.....-........-.....-.- 




 


. . 
o o 
. . 
. . 
. . 
o o 
i i 
. . 
!::" 2 o--....-..-..-.--L-.----..-..---.....l.-..-..-..- 
E 
- 
C) 
:::L i i 
........ 18--....-..-..-.--. i --.----..-..---..- i .-..-..-..- 
 
. . . 
___......._....._._........_....._._....._._....._._.._._........_d......_.._.._._....._._....._._....._........_....._._ 
o o o 


. . 
o o 
. . 
i i 
. . 
.........._........_........_....._._....._._h..._._.._._........_........_._.._._....._._....._._....._........____m.._ 
o o 


; 
.........._........_..h...._....._._........_........_.._.._..m____... 


 


i i 
...-.9-..-.--.--.----..
.----.--.--.-..-.+-...-..-..-.--.--I.----..-..----.--.
-.-..-..- 
9 o 0$ I o o o I I 
..J-..-.--.--.----..-I..-ę--.-<:r-.-..-.
-.o.-..Q.-.--
-!.----..-..----.--.l-.-..-..- 
Q o Q 
8 ! 
, e . 
...-.)-..-.---0.----..-1".----.--.--.-..-.)-.. 
! ; g 
: 
 ' 
...-.j-..-.--.--.----..9.----.--.--.-..-
 
Q o o o 6 
.........._.....,._........_....._._....._._....._._.._._........_.,......_.._.._._....._._....._._....._........_...9_ 
; ; o ; 
9 
 


8-- 


; 
<> 


.........._........_..h...._....._._........_........_.._.._..m____... 
; 


. . 
. . 
. . 
..........-........-........-.....-.-.....-.-.....-.-..-.-........-........-..-..-........-........-........-........-....---.- 
i i 
. . 
o o 
. . 
. . 
i i 
i i 
. . 
. . 
o o 
. . 
i i 
. . 
. . 
o o 
. . 
i i 
6 ..-.- ..........-........-........-.....-.-...1.-.-.....-.-..-.-........-........-..-..-........-l.....-........-........0..- 


o, , 
o i ! 

 
Q 


---.......-........-........-.....-.-........-........-..-..-........---- 
; 


4 
110 


120 


130 


140 


150 160 
SBP [mmHg] 


170 


180 


190 


200 


SBP - ciśnienie tętnicze skurczowe, DBP - ciśnienie tętnicze rozkurczowe 
Wykazano istotną zależność (p_........_........_....._._....._._....._._.._._........-+......._ 
, , 
. . 


; 
; 
; 
...-..-..-..-..Q 


180.-.--.--.----..-..- 


. . 
o o 
. . 
. . 
. . 
o o 
. . 
. . 
o o 
. . 
. . 
. . 
o o 
. . 
i i 
. . 
o o 
. . 
. . 
i i 
.m..._........_........_....._._....._._....._.......__........_........_....._._....._._....._._.._._........_......._ 
o o 


; 
; 
---.......-........-........-........-........-.- 


; 
..-..0.-.--.--.--+..-..- 


; 
; 
.........._._....._._....._........____m.._ 


; 
..o..-..-.--.--!.----..-..-..-.--.- 


170.-.--.--.----..-..- 


; 
.----.....-.-.....-.-.....-.-..-.-........-........-..... 
; 


. . 
o o 
. . 
. . 
. . 
o o 
i i i i i 
. . 
..._.._.._.__.__._..L._.._.__.__.____..
..- ..._.._.._.._.._1 ..-..-..-.e--O-p.-..- ...--.--0..(..- 
d o o 00 o I o 
i q i m i 
.-..-..-.--O.-.+..-..-.--.--.--O..+.-OO-.{».-O-..-)O.-..-..000.--+..-..-0.. 


...-.0.-.--.-+-0-..-.0.0.--.- 


c; 
:I: 1 60 
E 
oŚ 

 150 
en 


; 
---'-"."-'-"."-'-"."-'-"-'-"."'.'-"."'.'-"-1- 


. . 
o o 
. . 
. . 
. . 
o o 
i i 
..O.-..-.--.--.--t..-..-..O[ 


i i i 
i i i 
.......-........-........-.....-.-.....-.-.....-.-..-+-........-........- ..........-.-.....-.-.....-........t........- ."."'."-'."'."-'."'."-"."-'-"."-'-j'."-'-'.-.-.........-........-........-.....-.-.....-. 


I Rp = 0,4504; P < 0,001 I 


120.-.--.--.----..-..--1 
; 


. . 
o o 
.-..-..-.--.--.-.")-..-..-.--.--.----.4..- ...-.0.-..-..-1 


; 
; 
; 
.......-........-........-.....-.-.....-.-.....-.-.....j.-........-........- 
; 
; 
; 


; 
; 
; 
---.......-.-.....-.-.....-.........j.........- 
; 
; 
; 


; 
; 
; 
---.......-........-........-.....-.-.....-.-1....-.-..-.-.........-........-........-.....-.-.....-. 
; 
; 
; 


110 
3 4 5 6 7 8 9 10 11 
sTNFR2 [ng/ml] 
sTNFR2 - rozpuszczalny receptor R2 dla TNF, SBP - ciśnienie tętnicze skurczowe, DBP - rozkurczowe 
Wykazano istotną zależność (p	
			

/p0080.djvu

			9. Dyskusja 


Liczne badania eksperymentalne i kliniczne dotyczące zespołu metabolicznego, dostarczają 


dowodów na kluczowy udział w jego patogenezie tkanki tłuszczowej będącej źródłem 


substancji zwanych adipocytokinami [3,9,49,85,105]. 


Istnieje szereg kontrowersyjnych danych dotycżcych roli adipocytokin w piśmiennictwie, co 


wskazuje na celowość podjęcia powyższych badań. 


9.1. Adiponektyna 


Związek pomiędzy adiponektyną a rOZWOjem zespołu metabolicznego jest przedmiotem 


licznych badań od kilku lat. Szeroko dyskutuje się fakt, iż hipoadiponektynemia może 


odgrywać istotną rolę w rozwoju insulinooporności, cukrzycy typu 2, dyslipidemii a także 


nadciśnienia tętniczego,miażdżycy oraz choroby niedokrwiennej serca [106,107,108,109,110]. 


Zdaniem Santaniemi i wsp. niskie stężenie adiponektyny koreluje z liczbą elementów zespołu 


metabolicznego [111]. W badaniach własnych w zespole metabolicznym obserwowano 


istotnie niższe stężenia adionektyny w porównaniu z populacją osób zdrowych. U chorych z 


zespołem metabolicznym istnieje związek pomiędzy adiponektyna a otyłością trzewną 


stanowiącą jedną z najważniejszych składowych z.m. 


Większość badaczy wskazuje na istnienie ujemnej zależności pomiędzy stężeniem 


adiponektyny a wykładnikami otyłości takimi jak: wskaźnik BMI, wskaźnik WHR, obwód 


talii, czy procentowa zawartość tkani tłuszczowej w ustroju [112]. 


Badania własne potwierdziły obecność 


. . 
Ujemnej 


korelacji pomiędzy 


,. . 
wartoscIamI 


adiponektynemii a wskaźnikami antropometrycznymi. Jakkolwiek większość badań dowodzi 


zależności pomiędzy hipoadiponektynemią a stopniem otyłości mierzonej wielkością BMI, to 


jednak pogląd ten jest negowany przez niektórych autorów. I tak, Owecki i wsp., nie 


80
		

/p0081.djvu

			spostrzegli zależności pomiędzy wielkością stężeń tej cytokiny a wartością BMI u osób 
otyłych rasy kaukaskiej [86]. Fakt ten nazwali paradoksem adiponektyny. Pozostaje zatem 
przedmiotem kontrowersyjnej dyskusji zależność adiponektynemii z wartościami BMI. 
Spostrzeżenia własne wskazująjednak, iż u chorych z zespołem metabolicznym istnieje ścisły 
związek tej adipocytokiny a parametrami antropometrycznymi takimi jak BMI, WHR, obwód 
talii. Korzystny wpływ na wielkość adiponektynemii obserwowano również w następstwie 
chirurgicznego leczenia otyłości. Yang i wsp. wykazali, że spadkowi masy ciała o 21 % 
towarzyszy wzrost stężeń adiponektyny o 46% [108]. 
Podobnie wprowadzenie diety niskokalorycznej przez okres 2 mIesIęcy, indukowało 
obniżenie o 10% wielkości BMI z towarzyszącym wzrostem stężenia adiponektyny o 60% 


[113]. 


Powyższe obserwacje dowodzą zatem, istnienia związku przyczynowego pomiędzy masą 
ciała a stężeniem adiponektyny, co potwierdzają także moje badania. 
Interesującym pozostaje problem obecności ujemnej korelacji pomiędzy stężeniem 
badanej cytokiny a insulinoopornością oszacowaną zgodnie z modelem HOMA (ryc. 22). 
Badania innych autorów także potwierdziły dodatnią zależność pomiędzy stężeniem 
adiponektyny a wrażliwością na insulinę ocenianą metodą klamry metabolicznej oraz 
aktywnością receptora insulinowego w mięśniach [114]. 
W piśmiennictwie podnosi się pogląd, iż niskie stężenie adiponektyny silniej koreluje 
z hiperinsulinemią i insulinooporniością w porównaniu z parametrami takimi jak BMI, czy 
obwód talii [115,116]. Jednak moje spostrzeżenia wskazują na zblizoną zależność 
adiponektyny i BMI ze wskaźnikiem insulinooporności. 
Wysokie stężenia tej cytokiny mogą pełnić funkcje ochronną przed rozwojem cukrzycy. 
Niepodważalnym natomiast pozostaje fakt, iż adiponektyna hamuje proces miażdżycowy, 
a także działa przeciwzapalnie [11 7, 118] . 


81
		

/p0082.djvu

			W badaniach eksperymentalnych wykazano bowiem, ze podawanie tej adiponektyny 
zwierzętom doświadczalnym hamuje aterogenezę [119]. 
Zmniejsza wychwyt, małych, gęstych cząsteczek LDL, wykazujących szczególne działanie 
aterogenne. Adiponektyna działa wreszcie antyproliferacyjnie i hamuje migrację komórek 
mięśni gładkich w ścianie naczyniowej. Korzystny wpływ adiponektyny wiąże się także ze 
zwiększoną produkcją tlenku azotu i stymulacją angiogenezy [117,118]. 
Cytokina ta przeciwdziała adhezji monocytów do ściany naczyniowej poprzez hamowanie 
zależnej od TNF-a, ekspresji cząsteczek adhezyjnych sVCAM - 1 i slCAM - 1 i selektyny E 
[75,106] . 


Podobnie, badania własne, wskazują także na przeciwmiażdżycowe działanie adiponektyny. 
Spostrzegana przeze mnie ujemna korelacja, w całej populacji, pomiędzy adiponektyną 
a wartościami LDL cholesterolu, a także dodatnią zależność adiponektyny ze stężeniami HDL 
cholesterolu. sugeruje antyaterogenny wpływ badanej cytokiny. Wspomniane obserwacje 
pozostają zgodne z wcześniejszymi badaniami Yamamoto i wsp. [84], a także pracami 
Oweckiego i wsp. [59]. 
Proces miażdżycowy pozostaje integralnie zWIązany z rozwojem nadciśnienia tętniczego. 
Jednak rola adiponektyny w patogenezie choroby nadciśnieniowej, stanowi wciąż przedmiot 
licznych badań. Analiza stężenia adiponektyny w grupie młodych chorych o prawidłowej 
masie ciała, prezentujących stan przednadciśnieniowy, wykazała istotne obniżenie wartości 
adiponektynemii w porównaniu z populacją normotoników. 
Podobnie Adamczak wsp. obserwowali zależność pomiędzy stężeniem adiponektyny 
a średnim ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym [120]. 
W mojej pracy istnienie zależności pomiędzy adiponektyną a SBP i DBP wskazywać może na 
znaczenie tej cytokiny w regulacji ciśnienia tętniczego. W piśmiennictwie analizowany jest 
problem korelacji pomiędzy adiponektynemią a funkcją nerek, wskazując iż spadek GFR w 


82
		

/p0083.djvu

			nadciśnieniu tętniczym mo ze wiązać SIę z obniżonymi stężeniami badanej cytokiny. W 


swoich badaniach nie obserwowałam istotnej zależności pomiędzy kreatyninemią (pośrednio 


dostarczającej nam wiedzy o sprawności GFR) a stężeniem adiponektyny. Może to wynikać z 


faktu, iż w badanej przeze mnie populacji z zespołem metabolicznym, stężenia kreatyniny 


pozostawały w granicach normy. 


Natomiast obecność zależności pomiędzy adiponektynemią a wartościami 


.,. . 
CIsnIenIa 


tętniczego jest prawdopodobnie wynikiem innych czynników modulujących, obecnych w z.m. 


np. jak pośredni wpływ stężeń rezystyny. Jednak obserwacja własna, wskazująca na istnienie 


zależności pomiędzy hipoadiponektynemią a wartościami SBP i DBP u chorych z z.m., ma 


znaczenie kliniczne, uwzględniając fakt, iż nadciśnienie tętnicze stanowi jedną z głównych 


składowych zespołu metabolicznego [8,9]. 


Należy jednak podkreślić, iż rola adiponektyny w patogenezie NT pozostaje nie do końca 


rozstrzygnięta. Kramer i Ochwat [121] nie potwierdzają zależności pomiędzy stężeniami 


adiponektyny a wartościami ciśnienia tętniczego. Zdaniem wspomnianych badaczy 


hipoadiponektynemia jest raczej następstwem zaburzeń metabolicznych lub powikłań 


narządowych w przebiegu NT. Badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały, iż 


adiponektyna ulega magazynowaniu w przestrzeni podsródbłonkowej, uszkodzonej ściany 


naczyniowej w NT. W efekcie gromadzenie się tej cytokiny w ścianie tętnic prowadzi do 


obniżenia sięjej stężenia w surowicy [122]. 


W analizie roli adiponektyny w rozwoju NT rozwaza SIę także znaczenIe zwiększonej 


aktywności współczulnej. Prace doświadczalne wskazują iż podanie dożylne lub dokomorowe 


adiponektyny hamuje aktywność układu współczulnego. Obniżenie aktywności współczulnej 


prowadzi do spadku ciśnienia tętniczego. Z kolei Fashauer i wsp. obserwowali, iż pobudzenie 


receptorów 
 - adrenergicznych hamuje ekspresję genu adiponektyny w adipocytach, co 


prowadzi do hipoadyponektynemii [123]. 


83
		

/p0084.djvu

			Powyższe obserwacje wskazujące na związek pomiędzy stężeniem adiponektyny a 


aktywnością współczulną, potwierdzają obserwacje z użyciem rilmenidyny, leku blokującego 


receptory imidazolowe. Wspomniany preparat hipotensyjny obniża aktywność współczulną 


i zwiększa stężenie adiponektyny w surowicy. Dowodziłoby to zależności pomiędzy 


aktywnością współczulną a adiponektyną [124]. 


Jednak, nie wszyscy badacze potwierdzają istnienie takiej zależności. Adamczak i wsp. nie 


potwierdzają korelacji pomiędzy aktywnością współczulną ocenianą pomiarem częstości 


rytmu serca, a stężeniem adiponektyny w populacji młodych, szczupłych hipertoników [120]. 


Nie można wykluczyć, iż grupie młodych, szczupłych osób z nadciśnieniem aktywność 


układu współczulnego jest wyższa, niż u osób starszych, co może wpływać na brak zależności 


pomiędzy tą adipocytokiną a aktywnością współczulną. Hipotezę tą potwierdzają 


spostrzeżenia Kazumi i wsp. [125] dowodzące, iż w grupie młodych mężczyzn z wysokim 


prawidłowym ciśnieniem, stężenie adiponektyny było obniżone, przy wyższej częstości pracy 


serca, co wskazuje na zwiększoną aktywność współczulną. 


9.2. Zjawisko insulinooporności w zespole metabolicznym 


Zespół metaboliczny jest integralnie związany z obniżoną wrażliwością tkanek na insulinę. 


W piśmiennictwie często zamiennie w miejsce z.m., wprowadza się pojęcie zespołu 


insulinooporności. Oporność na działanie insuliny uwarunkowana jest genetycznie 


i środowiskowo. Czynniki środowiskowe, w przeważającej mierze odpowiadają za rozwinięcie 


się zespołu insulinooporności. 


Styl 


. . 
zycIa, 


ograniczona aktywność 


fizyczna, 


dieta 


wysokokaloryczna spowodowały rozwój choroby cywilizacyjnej XXI wieku jaką jest otyłość, 


która w konsekwencji indukuje rozwój insulinooporności [126, 127, 128]. W badaniach 


własnych wykazano istotnie wyższe wartości wskaźnika HOMA oraz istotną zależność 


84
		

/p0085.djvu

			pomiędzy wartościami BMI i WHR a insulinoopornością wyrażoną współczynnikiem HOMA 
i stężeniem insuliny. Wspomniane obserwacje znalazły potwierdzenie w wielu badaniach, 
dokumentujących ujemny związek pomiędzy otyłością brzuszną a wskaźnikiem 
insulinowrażliwości, mierzonym metodą euglikemicznej klamry metabolicznej, a także 
z użyciem modelu HOMA lub wskaźnika IR/G [129,130,131,132]. Zjawisko insulinooporności 
jest także związane ze zwiększonym stężeniem czynnika martwicy guza - TNF - a, który 


również nasila zjawisko insulinooporności. TNF - a odgrywa istotną rolę 


w indukowaniu 


insulinooporności receptorowej w następstwie hamowania fosforylacji kinazy tyrozynowej, 
podjednostki 
 receptora insulinowego [70,129]. Zjawisko insulinooporności pozostaje także w 
ścisłej zależności z subklinicznym procesem zapalnym. Przewlekły stan zapalny spostrzegany 
w z.m. i wyrażający się wzrostem stężenia hsCRP, a także innych białek ostrej fazy, generuje 
reaktywne formy tlenu, nasilające stres oksydacyjny. Dochodzi do dysfunkcji i przyśpieszonej 
apoptozy komórek 
 trzustki [133]. 
W badaniach własnych wykazano istotnie wyższe wartości hsCRP w grupie chorych z z.m. 
Stężenia tego białka ostrej fazy ścisle korelowały z hipoadiponektynemią, hiperrezystynemią, 
podwyższonym stężeniem sTNFR1 i sTNFR2 a także ze wskaźnikiem insulinooporności 
ocenianym zgodnie z modelem HOMA. Powyższe fakty wskazują na istnienie wzajemnych 
zależności pomiedzy insulinoopornością, stężeniem adipocytokin i procesem zapalnym. 
A zatem nadmierna ilość tkanki tłuszczowej trzewnej, zaburzony metabolizm adipocytokin 
i subkliniczny stan zapalny stają się przyczyną, nie tylko upośledzonej wrażliwości tkanek na 
insulinę ale także, wpływając na komórki 
 trzustki, zmniejszają sekrecję endogennej insuliny. 
Analizując rolę insulinooporności należy także ocenić jej wpływ na zachowanie się ciśnienia 
tętniczego. Insulinooporność oraz kompensacyjna hiperinsulinemia, aktywuje układ 
współczulny, prowadząc do rozwoju nadciśnienia tętniczego [134]. 


85
		

/p0086.djvu

			Badania eksperymentalne wykazują, że głodzenie obniża aktywność współczulną natomiast 
przekarmianie wywiera działanie stymulujące [135]. 
Uważa SIę, ze wzmozone napięcie układu współczulnego, będące następstwem 
insulinooporności 1 hiperinsulinemii, może być waznym, ale nie jedynym mechanizmem 
łączącym oporność na działanie insuliny z patogenezą nadciśnienia tętniczego. Zdaniem 
Clelanda insulinooporność ogranicza komórkowe zużycie glukozy i prowadzi do zmniejszenia 
syntezy tlenku azotu działającego wazodilatacyjnie. Ograniczenie przepływu naczyniowego w 
tkance mięśniowej dodatkowo zmniejsza dostępność glukozy a zatem nasila insulinooporność 
[136,137]. Być może, powyższy mechanizm ma szczególne znaczenie u szczupłych 
hipertoników [138]. 
Uwzględniając fakt, iż chorzy z zespołem metabolicznym, obok otyłości trzewnej, najczęściej 
prezentują podwyższone wartości ciśnienia tętniczego. Związek pomiędzy zwiększoną ilością 
tkanki tłuszczowej trzewnej, insulinoopornością i nadciśnieniem tętniczym wydaje się być 
dobrze udokumentowany. W analizie badań własnych także zaobserwowano istnienie 
zależności pomiędzy insulinoopornością a wielkością ciśnienia tętniczego skurczowego 
i rozkurczowego w grupie chorych z zespołem metabolicznym. 
Czynnikiem odgrywającym ważną rolę w rozwoju nadciśnienia tętniczego są stężenia 
adipocytokin oraz proces zapalny. Zgodnie z obserwacjami Kershaw i wsp. oraz Singhala, 
adiponektyna może być cytokiną hamująca proces zapalny [117,118]. Ma to istotne znaczenie 
w patogenezie nadciśnienia tętniczego, bowiem to proces zapalny, obok shear stresu, są 
jednymi z czynników prowadzących do dysfunkcji śródbłonka naczyniowego w nadciśnieniu 
tętniczym. Przedstawione obserwacje wskazują, ze zwiększona insulinooporność, 
hipoadiponektynemia, hiperrezystynemia i podwyższone sTNFR1 i sTNFR2 mogą stanowić 
kilka elementów patogenezy nadciśnienia tętniczego. Prawdziwy postęp w zrozumieniu 
insulinooporności mogąjednak dostarczyć badania genetyczne [139]. 


86
		

/p0087.djvu

			Polimorfizm IRS 1 jest najbardziej rozpowszechniony wśród chorych na cukrzycę typu 2. 
Istnienie innych mutacji związanych z insulinoopornością (na przykład genów RAS), 
czy otyłością (polimorfizmy receptora 
3 adrenergicznego) wymagają dalszych badań 
genetycznych na dużych populacjach [140]. Poznanie procesu insulinooporności i jego 
następstw wiąże się z nowym podejściem do zrozumienia roli tkanki tłuszczowej trzewnej. 
Uznanie tejże tkanki za narząd hormonalnie czynny dostarczyło nowego spojrzenia na szereg 
procesów metabolicznych, modyfikujących bezpośrednio zjawisko insulinooporności. 
Produkty adipocytów takie jak adiponektyna czy rezystyna, w złożony i zróżnicowany sposób, 
wpływają na tkankową oporność na insulinę, rozwój nadciśnienia tętniczego a także obecność 
procesów zapalnych. 


9.3. Znaczenie kliniczne TNF - a w rozwoju insulinooporności 
Alotropowa cytokina, początkowo zidentyfikowana jako produkt makrofagów, odgrywająca 
istotną rolę w przebiegu procesu zapalnego bądź nowotworowego, w pismiennictiwie 
zamiennie nazywana jest również czynnikiem martwicy guza TNF - a. Obecnie wiadomo, 
iż TNF - a jest także wytwarzany w tkance tłuszczowej i mięśniach szkieletowych, gdzie 
wywiera wpływ auto i parakrynny, modyfikując metabolizm lipidów, węglowodanów oraz 
indukując insulinooporność. W 4 modelach genetycznych otyłości i cukrzycy typu 2, ekspresja 
TNF - a mRNA w tkance tłuszczowej była znacznie podwyższona. U gryzoni, bez otyłości, 
stwierdzono 2 - krotnie niższe stężenie jego białkowego produktu w tkance tłuszczowej 
w porównaniu z otyłymi przedstawicielami tego samego gatunku. A zatem, wzrostowi 
ekspresji TNF - a mRNA w tkance tłuszczowej towarzyszy wzrost stężenia tej cytokiny 
w surowicy. W badaniach in vitro wykazano, że TNF - a odgrywa ważną rolę w rozwoju 
insulinooporności [141]. 


87
		

/p0088.djvu

			W badaniach własnych wykazano istotnie wyzsze wartości stężeń receptorów sTNFR1 
w grupIe chorych z zespołem metabolicznym w porównaniu z populacją osób zdrowych. 
Zwiększone stężenie TNFR1 oraz dodatnia korelacja ze wskaźnikiem insulinooporności 
stanowią o możliwości rozważenia udziału tej cytokiny w indukcji insulinooporności 
związanej z otyłością. Cennych dowodów, dotyczących potencjalnych miejsc oddziaływania 
TNF - a w procesie indukcji insulinooporności w otyłości, dostarczyły badania genetyczne. W 
tym celu wyhodowano homozygotyczne myszy z nonsensowną mutacją genu dla TNF - a 
(TNF -/-), eliminując w ten sposób funkcję tej adipocytokiny. Grupę kontrolna stanowiły otyłe 
myszy z prawidłową funkcją genu dla TNF - a (TNF +/+). Myszy TNF -/- cechowały się 
niższym stężeniem wolnych kwasów tłuszczowych oraz leptyny i związków, które potencjalnie 
uczestniczą w rozwoju insulinooporności. Zwierzęta TNF -/- prezentowały także wyższe 
stężenia GLUT4 (glucose transporter - przenośnik dokomórkowy glukozy w mięśniach) [142]. 
Badania eksperymentalne stanowiły przesłankę do podjęcia prac klinicznych, mających na celu 
określenie znaczenia TNF - a w patogenezie insulinooporności u ludzi . 
W badaniach klinicznych potwierdzono zależność pomiędzy stężeniem insuliny i wielkością 
insulinooporności a poziomem ekspresji mRNA TNF - a w tkance tłuszczowej i mięśniowej 
[143]. Zaś stężenie TNF - a korelowało dodatnio także ze stężeniem glukozy w surowicy krwi, 
co również wskazuje na wpływ wspomnianej cytokiny na gospodarkę węglowodanową. 
Podwyższone stężenia obu rozpuszczalnych receptorów sTNR1 i sTNFR2, w porównaniu 
z grupą kontrolną o prawidłowej masie ciała, korelowały ujemnie ze stopniem 
insulinooporności. Relacja ta pozostawała znamienna statystycznie, po uwzględnieniu wieku, 
BMI, obwodu talii, procentowej zawartości tkanki tłuszczowej, stężenia glukozy, insuliny, 
wolnych kwasów tłuszczowych, cholesterolu i triglicerydów [144]. 
Wśród analizowanych możliwych mechanizmów molekularnych wpływających na rozwój 
insulinooporności, pod wpływem TNF - a, wymienia się hamowanie transdukcji sygnału 


88
		

/p0089.djvu

			insulinowego poprzez nasilenie fosforylacji reszt serynowych czynnika IRS - 1. Wykazano 
także związek pomiędzy stężeniem TNF - a a poziomem wolnych kwasów tłuszczowych 
i rezystyny. Jednak, pomimo licznych badań wskazujących na rolę TNF - a, w patogenezie 
insulinooporności u osób otyłych problem nadal pozostaje kontrowersyjny. A spostrzeżenia 
niektórych autorów nie potwierdzaj ą roli tej cytokiny w rozwoju insulinooporności [145]. 
W badaniu Van der PolIa i wsp.a także Bogdańskiego i wsp. obserwowano związek pomiędzy 
stężeniem TNF - a a insulinoopornością (146,147). Wyniki własne potwierdzają także 
znaczenie sTNFR 1 i sTNFR2 w indukowaniu insulinooporności. Jednak wspomniana już 
praca Ofei i wsp. z podawaniem przeciwciał neutralizujących TNF - a u ludzi nie przyniosła 
oczekiwanego efektu klinicznego w postaci spadku insulinooporności [145]. Rozbieżne zatem 
dane dotyczące znaczenia TNF - a wymagają przeprowadzenia dalszych badań. 
Interesującym pozostaje także fakt istnienia zależności pomiędzy sTNFR1 i sTNFR2 a hsCRP, 
której obecność, została także, potwierdzona w mojej pracy. Może to pośrednio wskazywać na 
udział rozpuszczalnych receptorów w przebiegu procesu zapalnego, co ma ważne znaczenie, 
tak dla procesu insulinooporności, jak i nadciśnienia tetniczego w populacji z z.m. 


9.4. Rezystyna 
Rezystyna jest jednym z ostatnio zidentyfikowanych produktów tkanki tłuszczowej, 
odgrywającym potencjalną rolę w patogenezie insulinooporności. Badania eksperymentalne 
wykazały zwiększone stężenie tego polipeptydu w surowicy i tkance tłuszczowej myszy ob/ob 
w porównaniu z grupą kontrolną [148]. W badaniach własnych wykazano, iż jej stężenie jest 
istotnie wyższe w populacji osób z otyłością trzewną. 
Way i wsp. udowodnili, że u myszy ob/ob stężenia rezystyny korelują istotnie ze stężeniami 
insuliny, wskaźnikiem insulinooporności oraz stopniem otyłości. Fakt ten wskazywał na 
potencjalne znaczenie rezystyny w rozwoju insulinooporności [149]. 


89
		

/p0090.djvu

			Badania doświadczalne u myszy z otyłoscią indukowaną dietą wskazują, że po podaniu 
przeciwciał przeciwko rezystywnie, dochodzi do spadku insulinemiii i glikemii [150]. 
Powyższe obserwacje potwierdzono także w badaniach dotyczących podawania leków 
uwrażliwiających na działanie insuliny. Tiazolidynediony, poprzez aktywacje receptora 
jądrowego PPAR - y, hamują ekspresję rezystyny w tkance tłuszczowej myszy [149]. 
Wspomniane badania potwierdzają zatem rolę rezystyny w rozwoju insulinooporności 
w otyłych populacjach. W mojej pracy wykazano istotnie podwyższone wartości rezystynemii 
u chorych z zespołem metabolicznym, a także istnienie dodatniej zależności pomiędzy 
rezystynemią a wskaźnikiem HOMA, co potwierdzają spostrzeżenia prac eksperymentalnych 


1 


klinicznych. 


Jakkolwiek, 


istnienie 


korelacji 


pomiędzy 


hiperrezystynemią 


a insulinoopornością zostało już potwierdzone, to jednak mechanizm tego zjawiska nie został 
w pełni poznany. Udział rezystyny w metabolizmie glukozy potwierdzają zarówno badania na 
myszach, jak i w populacjach chorych na cukrzycę. W badaniach na szczurach rasy Wistar, 
u których za pomocą adenowirusa zwiększono produkcję rezystyny, zarówno w teście 
obciążenia glukozą, jak i euglikemicznej klamrze metabolicznej, stwierdzono wzrost 
insulinooporności. Fakt ten potwierdzają badania Rangwala i wsp. na transgenicznych 
myszach, którzy wykazali obecność hiperrezystynemii z towarzyszącymi zaburzeniami 
tolerancji glukozy [151]. 
Podobnie Banerjee i wsp. oraz inni autorzy, na modelu transgenicznych myszy ze stężeniem 
rezystyny bliskim zeru, wykazali niską glikemię na czczo i obniżoną glukoneogenezę 
w wątrobie [64,152]. 
Inne badania eksperymentalne dowodzą, iż myszy z hiperrezystynemią wykazują zaburzoną 
ekspresję enzymów wątrobowych, uczestniczących w procesie glukoneogenezy, między 
innymi glukozo - 6 - fosfatazy. Spostrzeżenia badaczy wykorzystujących modele zwierzęce 
dowodzą, iż rezystyna działa antagonistycznie do insuliny [153]. 


90
		

/p0091.djvu

			Jednak badania nad rolą rezystyny u ludzi pełne są kontrowersji. Degawa i wsp wykazali 
wyższe wartości rezystynemii u osób z otyłością w porównaniu z grupą osób szczupłych, 
a także spostrzegali dodatnią korelację pomiędzy wartością BMI a stężeniem rezystyny. 
Uzyskane przeze mnie wyniki potwierdzają obecność hiperrezystynemii u chorych z zespołem 
metabolicznym, a także dowodzą korelacji pomiędzy poziomem rezystyny a wielkością BMI 


[67] . 


Badania w grupie chorych z zespołem metabolicznym wskazują, iż stężenie rezystyny koreluje 
z wielkością otyłości trzewnej, a także ze wskaźnikiem insulinooporności wg HOMA, 
co wskazywałoby na rolę tej cytokiny w patogenezie insulinooporności u otyłych chorych. 
Uzyskane przeze mnie wyniki są zbliżone do danych z pracy Hasegawa i wsp. Cytowani 
badacze oceniali stężenia rezystyny u 212 chorych z cukrzycą typu 2. Potwierdzili oni 
obecność hiperrezystynemii w cukrzycy typu 2, a także wykazali, w grupie kobiet, dodatnią 
korelację pomiędzy rezystynemią a hemoglobiną glikowaną HbA1c, stężeniem triglicerydów, 
insulinoopornością mierzoną wskaźnikiem HOMA oraz wielkością BMI. Powyższych 
zależności nie spostrzegano w grupie mężczyzn z cukrzycą [66]. 
Jednak Degawa i wsp. w modelu regresji wieloczynnikowej nIe potwierdzili znaczenIa 
rezystyny w rozwoju insulinooporności [67]. Podobnie, Shetty i wsp., nie wykazali obecności 
korelacji pomiędzy wartościami rezystynemii a wskaźnikiem insulinooporności i insulinemią, 
co mogłoby sugerować, że rezystyna nie wiąże się z kontrolą glikemii [154]. Jednak badania 
własne, wskazują na rolę rezystyny w procesie insulinooporności, za czym przemawia 
wspomniana już korelacja rezystynemii i wskaźnika HOMA, zaś analiza regresji wielokrotnej 
postępującej, dowodzi zależności insulinooporności od stężenia rezystyny i adiponektyny. 
Uzyskanie odmiennych wyników niż dane Shetty i wsp. może wynikać z odmiennego doboru 
populacji, bowiem wyniki badań cytowanych badaczy dotyczyły chorych z cukrzycą typu 2, 


91
		

/p0092.djvu

			w której szereg różnych czynników może modyfikować uzyskane dane. W mojej populacji 
cukrzyca była jednym z kryteriów wykluczenia z badania. 
Analizuje się udział czynników genetycznych, wyjaśniających rolę rezystyny w rozwoJu 
insulinooporności. Poszukuje się specyficznych polimorfizmów w genie dla rezystyny, które 
w szczególny sposób wiążą się z opornością tkanek na insulinę [155]. Wobec sprzecznych 
informacji, istnieje konieczność dalszych badań nad rolą rezystynemii w rozwoju 
ins uli n ooporn ości. 
Kontrowersyjne pozostają także doniesienia dotyczące związku pomiędzy rezystynemią 
a wartościami ciśnienia tętniczego. W populacji ludzkiej nie wykazano istotnej korelacji 
pomiędzy rezystynemią a wartościami ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (SBP, DBP). 
Podobnie w zespole metabolicznym nie wykazano zależności pomiędzy wartościami 
rezystynemią a SBP i DBP. Jednak badacze chińscy wykazali w grupie 1102 chorych na 
cukrzycę, że polimorfizm genu dla rezystyny ( 3 'UTR + 629 > A ) niezależnie wiąże się 
z wartościami ciśnienia tętniczego skurczowego oraz rozkurczowego [156]. Także moje 
wyniki wskazują na związek rezystynemii z wartościami ciśnienia tętniczego, co może 
wynikać z obecności insulinooporności w tej badanej populacji. 
Insulinooporność spostrzegana u chorych z zespołem metabolicznym, należy obok 
otyłości, do czynników zwiększających ryzyko rozwoju miażdżycy oraz powikłań sercowo 
- naczyniowych. W piśmiennictwie ostatnio dyskutuje się rolę procesu zapalnego i dysfunkcji 
śródbłonka w patogenezie chorób o podłożu miażdżycowym. Tkanka tłuszczowa trzewna 
stanowi między innymi źródło takich białek jak czynnik martwicy guza ( TNF - a ), a także 
interleukina 6 ( IL 6 ), uważanych za markery stanu zapalnego. Jakkolwiek, rezystyna swoją 
budową strukturalną przypomina białka uczestniczące w procesie zapalnym, to jednak nie była 
ona postrzegana dotąd jako marker procesu zapalnego. W 2004 roku Lehrke i wsp. wykazali 
jednak istotną korelację pomiędzy stężeniem rezystyny a TNF-a u chorych na cukrzycę typu 2, 


92
		

/p0093.djvu

			będącym pośrednim markerem stanu zapalnego [157]. Także prace Shetty i wsp. wskazują na 
znaczenie rezystyny w procesie zapalnym. Wspomniani badacze wykazali istnienie zależności 
pomiędzy stężeniem rezystyny a białkiem ostrej fazy hsCRP [154]. 
Analiza własnych wyników wskazuje także na udział rezystyny w procesIe zapalnym. 
Za prozapalnym oddziaływaniem tej cytokiny przemawia istnienie dodatniej korelacji 
pomiędzy stężeniami rezystyny i białka hsCRP, a także zależność pomiędzy stężeniem 
rozpuszczalnych receptorów TNF - a a rezystynemią . 
Rozważając znaczenie rezystyny, jako cytokiny pozapalnej, należałoby ocenić rolę tego białka 
w indukowaniu powikłań sercowo - naczyniowych. Wpływ rezystyny na rozwój chorób 
sercowo - naczyniowych o podłożu miażdżycowym wymaga jednak dalszych badań. Za 
możliwym udziałem rezystyny w powstawaniu powikłań sercowo - naczyniowych 
przemawiają prace Diez i wsp [158]. Wspomniani badacze analizowali stężenie rezystyny u 
chorych z przewlekłą niewydolnością nerek ( p.n.n. ). W grupie chorych poddanych dializie 
otrzewnowej jak i hemodializie wykazali wyższe stężenia rezystyny w porównaniu z grupą 
chorych z p.n.n. leczonych farmakologicznie. Analizując poszczególne grupy chorych, 
wykazano związek pomiędzy hiperrezystynemią a częstszym występowaniem chorób sercowo 
- naczyniowych (odds ratio ) OR 1,8 ( 1,03 - 3,15 ). W świetle powyższych badań, wpływ 
hiperrezystynemii na częstość powikłań sercowo - naczyniowych wydaje się możliwy. Nie 
można jednak pominąć faktu, iż spostrzeżenia Diez i wsp. dotyczą populacji chorych 
dializowanych, która wprawdzie cechuje się zwiększonym ryzykiem sercowo - naczyniowym, 
lecz także stanowi grupę pacjentów o złożonych zaburzeniach metabolicznych, które w 
konsekwencji mogą modyfikować ryzyko sercowo - naczyniowe [158]. 
Za znaczeniem rezystyny w patogenezie powikłań sercowo - naczyniowych przemaWIają 
natomiast badania polskich autorów. Wspomniani badacze, analizując 37 pacjentów z chorobą 
niedokrwienną serca, wykazali zwiększone stężenie rezystyny i TNF - a przy jednoczesnym 


93
		

/p0094.djvu

			istotnym spadku adiponektynemii. Autorzy sugerują, iż nowe biochemiczne markery takie jak 
rezystyna, adiponektyna, TNF - a mogą pełnić kluczowa rolę w ocenie ryzyka zmian 
miażdżycowych w naczyniach wieńcowych [159]. 
Reasumując dane z piśmiennictwa, wykazano, że rezystyna w badaniach przeprowadzonych 
na modelach zwierzęcych, koreluje ze stopniem insulinooporności. W populacji ludzkiej rola 
tej cytokiny nie została jednak ostatecznie rozstrzygnięta. Aby ocenić znaczenie rezystyny 
w patogenezie insulinooporności u chorych otyłych i/lub z zespołem metabolicznym, 
koniecznym staje się przeprowadzenie dalszych badań, nie tylko eksperymentalnych na 
zwierzętach, ale przede wszystkim u ludzi. Identyfikacja nowych dróg oddziaływania 
rezystyny w rozwoju insulinooporności może stać się kolejnym etapem poszukiwań nowych 
strategii terapeutycznych, umożliwiających poprawę insulinowrażliwości tkanek zarówno: 
w zespole metabolicznym, otyłości, czy cukrzycy typu 2. Interesującym pozostaje także 
postrzeganie rezystyny jako cytokiny prozapalnej, która prawdopodobnie, podobnie jak 
TNF - a, może mieć istotne znaczenie w rozwoju powikłań naczyniowych [158, 160,161]. 


9.5. TNF - a, sTNFR1 i sTNFR2 
Kolejną analizowaną przeze mnie cytokiną był czynnik martwicy guza TNF - a . 
Istnieją dwa podobne do siebie czynniki: martwicy nowotworu (zwany kahektyną) 
i limfotoksyna. Są one kodowane przez dwa różne geny i u człowieka są homologiczne w 28 %. 
Kahektynę nazwano TNF - a a limfotoksynę TNF - 
. Działanie TNF - a polega na wpływie 
na swoiste receptory. Zidentyfikowano dwa różne typy receptorów o odmiennej masie 
cząsteczkowej oraz stopniu glikacji. TNFR1 p55 (55 kDa) i TNFR2 p75 (75 kDa). Obydwie 
formy receptorów są glikozylowanymi białkami związanymi z błonami komórkowymi 
większości komórek. Pomimo znacznego podobieństwa zewnątrzkomórkowych domen obu 
typów receptorów, powinowactwo TNF jest większe do pierwszego typu receptora [162]. 


94
		

/p0095.djvu

			TNFR1 pełni znaczną rolę w prozapalnej 1 cytotoksycznej odpowiedzi. TNFR2 
prawdopodobnie moduluje odpowiedź generowaną po pobudzeniu receptora TNFR1 [163]. 
Jednak, dokładna rola receptorów TNF - a w procesie transdukcji sygnału nie jest poznana. 
Poza formami receptorów związanymi z błoną komórkową, istnieją także ich rozpuszczalne 
formy, powstałe po proteolizie domen zewnątrzkomórkowych receptorów TNFR1 i TNFR2. 
Wykazują one większe powinowactwo do TNF, niż receptory związane z błonami 
komórkowymi [69,164]. 
W badaniach własnych, w porównaniu z grupą kontrolną, wykazano wyzsze stężenia 
w surowicy rozpuszczalnych receptorów sTNFR1 i sTNFR2 wśród pacjentów z zespołem 
metabolicznym. Zjawisko to wskazuje pośrednio na wyższe stężenie TNF- a w tkance 
tłuszczowej trzewnej, u chorych z zespołem metabolicznym i znacznym stopniem otyłości. 
Wiadomo,że tkanka tłuszczowa jest miejscem stałej ekspresji TNF - a. W badaniach 
Hotamisgila i wsp. wykazano zwiększona ekspresję sTNFR2 w tkance tłuszczowej osób 
otyłych, przy czym stężenie tej cytokiny silnie korelowało z wartością BMI, zaś stężenia 
rozpuszczalnych receptorów sTNFR2 były 6 - krotnie wyższe w populacji osób otyłych 
w porównaniu z grupą kontrolną. Spostrzeżenia te sugerują, iż sTNFR2 może pełnić istotną 
rolę w otyłości, modyfikując działanie TNF - a [73]. 
Wyniki badań własnych, także potwierdzają istotnie wyższe stężenia sTNFR2 w surowicy i ich 
zależność od wartości BMI. Stężenie TNF - a, a pośrednio sTNFR1 i sTNFR2, wzrasta wraz 
ze zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej trzewnej. Podobnie, jak Tsigos i wsp. spostrzegałam 
zależność pomiędzy sTNFR1 i sTNFR2 a WHR [165]. TNF - a, wydzielany przez tkankę 
tłuszczową, przenoszony jest przez układ krążenia do odległych tkanek, wykazując cechy 
substancji hormonalnej. Udział TNF - a w kontroli masy ciała przejawia się, między innymi, 
we wpływie na metabolizm tkanki tłuszczowej. Zmniejsza on aktywność lipazy 
lipoproteinowej (LP) w tkance tłuszczowej, hamując transkrypcję jej genu. TNF - a hamuje 


95
		

/p0096.djvu

			także syntezę innych czynników uczestniczących w metaboliźmie kwasów tłuszczowych. 
Wpływa równiez na degradację triacylogricerolu w adipocytach, poprzez aktywację 
hormonozależnej lipazy [166,167]. 
W badaniach doświadczalnych na zdrowych osobnikach stwierdzono spadek wrażliwości 
na insulinę po podaniu TNF - a, nie obserwując przy tym obniżenia stężenia insuliny [147]. 
Hipotezę o udziale tej cytokiny w patogenezie w cukrzycy typu 2, charakteryzującej się 
insulinoopornością, potwierdzili Kern i wsp oraz Hotamisgil [167,168]. Wspomniani badacze 
stwierdzili zwiększoną ekspresję genu dla TNF - a, oraz podwyższone stężenia tej 
adipocytokiny w tkance tłuszczowej. Wykazując zwiększoną ekspresję genu dla TNF - a 
obserwowali jednocześnie korelację pomiędzy mRNA dla TNF - a, a BMI i stężeniem insuliny 
[167,168]. Podobnie jak wspomniani autorzy, wykazałam zwiększone stężenia sTNFR1 
i sTNFR2 w z.m. - korelowały one sciśle z wielkością wskaźnika masy ciała i stężeniem 
insuliny. 
Poszukując potwierdzenia faktu iż TNF - a odgrywa istotną rolę w patogenezie 
insulinooporności, poddałam analizie zależność pomiędzy wskaźnikiem wg HOMA 
a stężeniem rozpuszczalnych receptorów TNF - a. Uzyskane dane wskazują na istnienie 
dodatniej korelacji pomiędzy sTNFR1 oraz sTNFR2 a wskaźnikiem insulinooporności. 
Znaczenie TNF - a, w wywoływaniu zjawiska insulinooporności, potwierdzili również Wasyl 
i wsp. w pracy eksperymentalnej na myszach. Badania dotyczyły dwóch grup myszy z 
otyłością wywołaną przekarmianiem oraz z otyłością uwarunkowaną genetycznie (myszy 
ob/ob). W obu grupach wywołano nonsensowną mutację w genie dla TNF - a, a także w genie 
dla obu typów receptorów. Wykazano, że brak TNF - a prowadził do poprawy 
insulinowrażliwości w obu grupach myszy [169]. Kolejne badania wskazywały, iż redukcja 
masy ciała wiązała się ze spadkiem stężenia TNF - a i poprawą insulinowrażliwości [170]. 


96
		

/p0097.djvu

			Jednak poznanie mechanizmu działanie TNF - a w indukowaniu insulinooporności jest nadal 
przedmiotem licznych prac. Wydaje się, że wiedza dotycząca modulującego działania TNF - a, 
na powstawanie insulinooporności, może stać się drogą do opracowania strategii nowego 
postępowania terapeutycznego. Pośród licznych badań wykazano, iż podawanie TNF - a 
powodowało redukcję, stymulowanej insuliną, autofosforylacji receptora insulinowego 


[171,172]. 


Innym możliwym patomechanizmem indukcji insulinooporności przez TNF - a jest jego 
wpływ na przenośniki ułatwiające dyfuzję glukozy do komórek. W badaniach in vitro 
wykazano, że pod wpływem TNF - a insulina nie stymulowała transportu dokomórkowego 
heksoz. Za zjawisko to odpowiada zmniejszona ekspresja GLUT - 4 (glucose transporter) [80]. 
Analiza piśmiennictwa wskazuje, iż TNF - a indukuje zjawisko insulinooporności u osób 
otyłych, a zatem także u chorych z zespołem metabolicznym w kilku złożonych 
mechanizmach: zmniejszenie dokomókowego transportu glukozy, zaburzenia tran s dukcji 
sygnału powstałego po połączeniu insuliny ze swoistym receptorem. Powstała 
insulinooporność ma przypuszczalnie ograniczać rozwój otyłości. Fakt ten ma istotne 
znaczenie, bowiem walka z otyłością staje się wyzwaniem XXI wieku. Poszukiwanie nowych 
metod, z wykorzystaniem poznanych mechanizmów przeciwdziałania otyłości, może 
spowodować rozwój nowych kierunków terapii. 


9.6. Nadciśnienie tętnicze a TNF - a 
Ostatnie lata dostarczają coraz więcej faktów przemawiających za znaczenIem TNF - a 
w patogenezie nadciśnienia tętniczego w szczególności u osób otyłych z rozpoznanym 
zespołem metabolicznym. Znanym pozostaje fakt, iż u części hipertoników występuje 
Insulinooporność, która odgrywa ważna rolę w złożonych mechanizmach rozwoju nadciśnienia 


97
		

/p0098.djvu

			tętniczego. Nie sposób także pominąć faktu, iż około 60% chorych z nadciśnieniem tętniczym 
prezentuje zwiększona masę ciała. 
Badania genetyczne wskazują, ze pewne geny determinujące rozwój otyłości mogą także 
uczestniczyć w patogenezie nadciśnienia tętniczego zWIązanego z otyłością [173]. 
W izolowanej populacji Kanadyjczyków stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy 
osoczowym TNF a ciśnieniem skurczowym w populacji osób otyłych [174]. 
Badania własne potwierdzają zależność pomiędzy stężeniem rozpuszczalnych receptorów 
TNF - a, a wskaźnikiem insulinooporności. Może zatem pośrednio wskazywać na rolę tej 
cytokiny i insulinooporności w rozwoju nadciśnienia tętniczego. Wykazanie zależności, 
pomiędzy stężeniem sTNFR2 a wartościami ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, może 
także sugerować wpływ tej adipocytokiny na zachowanie się wartości ciśnienia tętniczego. 
Sugerowane potencjalne drogi wpływu TNF na rozwój nadciśnienia tętniczego wiążą się z jego 
pośrednim wpływem na stymulację insulinooporności, hiperleptynemię, zwiększenie stężenia 
endoteliny i angiotensyny. Opisano wiele mechanizmów patogenetycznych, poprzez które 
insulinooporność i związana z nią hiperinsulinemia, mogą indukować rozwój nadciśnienia 
tętniczego. Należą do nich miedzy innymi zaburzona natriureza. Działanie antynatiuretyczne 
wynika z bezpośredniego wpływu insuliny na cewkę nerkową. Wykazano, iż podawanie 
insuliny do tętnicy nerkowej, prowadzi do zmniejszenia natriurezy o 5% [175]. 
A zatem, kolejny mechanizm prowadzący do zwiększenia wartości ciśnienia tętniczego, 
to wzrost wolemii. Rozważa się także brak naczyniorozkurczowej reakcji na insulinę [176]. 
Wzrost insulinemii wiąże się ze wzrostem aktywności układu współczulnego [177]. 
Zdaniem części autorów Insulinooporność, z wtórną hiperinsulinemią, może oddziaływać na 
rozwój nadciśnienia tętniczego poprzez zwiększenie stężenia aldosteronu i aktywność 
reninową osocza [178,179]. 


98
		

/p0099.djvu

			Analizując wpływ insulinooporności indukowanej przez TNF - a, rozwaza SIę także 
zaburzenia systemu transportalnego jonów we wnętrzu komórki, co sprzyja zwiększonej 
kurczliwości i remodelingowi ściany naczyniowej [180]. 
Wprawdzie, w piśmiennictwie podkreśla się wpływ TNF - a na rozwój nadciśnienia tętniczego 
w mechanizmie insulinooporności i hiperinsulinemii, to jednak nie można pominąć zależności 
pomiędzy tym białkiem a leptyną. Poszukiwanie zależności pomiędzy leptynemią a stężeniem 
TNF - a jest ciekawym kierunkiem badawczym, aktualnie realizowanym przeze mnie w innej 
pracy. Już w 1997 roku Kirchgessner i wsp. wykazali, iż poddanie hodowli adipocytów 
działaniu TNF - a prowadzi do stymulacji wydzielania leptyny [72]. 
Modelowymi badaniami nad udziałem leptyny w regulacji ciśnienia tętniczego były prace 
Sheka i wsp. i Dunbara i wsp. [181,182]. 
Mechanizmy działania leptyny na wzrost ciśnienia tętniczego są nadal przedmiotem dyskusji. 
Rozważa się rolę aktywacji układu współczulnego, wpływ leptyny na przebudowę ściany 
naczyniowej, wpływ na zwiększoną reabsorbcję sodu i wody. Powyższe uwagi wskazują, 
iż mechanizmy działania TNF - a, insulinooporności i leptyny posiadają wiele punktów 
wspólnych, co w konsekwencji może modyfikować wartości ciśnienia tętniczego. 
Inną potencjalną rolą TNF - a w indukcji nadciśnienia tętniczego jest jego wpływ na produkcję 
endoteliny - substancji wywierającej silne działanie wazokonstrykcyjne. Winkler i wsp. 
wykazali istnienie dodatniej zależności pomiędzy stężeniem TNF - a a stężeniem endoteliny 


[183,184] . 


Stężenie TNF - a wIąze SIę także ze zwiększona ekspresją genu dla angiotensynogenu 
co wskazuje na pośredni wpływ tej cytokiny na układ renina - angiotensyna - aldosteron [185]. 
Analizując działanie TNF - a, należy także rozważyć obecność wzajemnych zalezności 
pomiedzy sTNFR1 i sTNFR2 a rezystynemią a adiponektynemia. Wypadkowa działań 
powyższych cytokin wpływa na regulację wartości cisnienia tętniczego u chorych z z.m. 


99
		

/p0100.djvu

			10. Podsumowanie 


Zespół metaboliczny charakteryzuje ciąg wzajemnie powiązanych zaburzeń. Wykazane przeze 
mnie obniżone stężenie adiponektyny, z równoczesnym wzrostem poziomu rezystyny 
i rozpuszczalnych receptorów sTNFR1 i sTNFR2, wskazuje na złożone nieprawidłowości 
metaboliczne u chorych z otyłością trzewną. Wykazana zwiększona insulinooporność w tej 
populacji pacjentów stanowi, jak sadzę, wypadkowy efekt wielu zaburzeń, do których należą 
miedzy innymi: hipoadiponektynemia, hiperrezystynemia, zwiększone stężenie sTNFR1 
i sTNFR2. Powyższy pogląd uzasadniają obserwowane zależności, pomiędzy wspomnianymi 
adipocytokinami a insulinoopornością ocenianą wg modelu HOMA, a także obecność korelacji 
pomiędzy adiponektyną, poprawiającą insulinowrażliwość, a rezystyną i sTNFR1 oraz 
sTNFR2, które niekorzystnie ją modyfikują. Powyższe uwagi są przedmiotem dyskusji 
w piśmiennictwie, i często kontrowersyjnych spostrzeżeń, co dowodzi konieczności dalszych 
badań. Podobnie trudnym zagadnieniem jest wpływ adipocytokin na regulację ciśnienia 
tętniczego. Moje wyniki wskazują na istnienie zależności pomiędzy wartościami ciśnienia 
tętniczego a adiponektyną, rezystyną i rozpuszczalnymi receptorami TNF - a. Mechanizmy 
regulacji ciśnienia tętniczego są nadal przedmiotem wielu badań, a moje badania dowodzą, 
iż adiponektyny wpisują się w te złożone procesy. 
Wartym rozważenia jest także rola procesu zapalnego w z.m. Zwiększone wartości hsCRP, 
w porównaniu z populacją osób zdrowych, wskazują na obecność subklinicznego procesu 
zapalnego. Zjawisko to pozostaje w ścisłym związku ze stężeniem adipocytokin, czego 
dowodzą korelacje hsCRP z każdą z badanych cytokin. Nie sposób także pominąć faktu, 
iż proces zapalny odgrywa istotną rolę w rozwoju nadciśnienia tętniczego, miażdżycy, 
a w konsekwencji powikłań sercowo - naczyniowych. Wykazanie korelacji pomiędzy hsCRP 
a wartościami ciśnienia skurczowego i rozkurczowego sugeruje obecność przewlekłego 
procesu zapalnego w nadciśnieniu tętniczym, co zgodnie z wieloma badaniami, przekłada się 


100
		

/p0101.djvu

			na obecność dysfunkcji śródbłonka u hipertoników. Wyniki mojej pracy stanowią skromny 
wkład w poznanie złożonych procesów metabolicznych w z.m. Należy przypuszczać, iż ciągłe 
poszukiwanie i próba zrozumienia mechanizmów zaburzeń w z.m. wskaże nowe kierunki 
terapii dla ogromniej, bo prawie 8 milionowej, polskiej populacji chorych z z.m. 


11. Wnioski: 


1. Chorzy z zespołem metabolicznym wykazują szereg wzajemnie powiązanych zaburzeń 
metabolicznych. Fakt ten potwierdza obecność hipoadiponektynemii, hiperrezystynemii oraz 
podwyższone stężenie rozpuszczalnych receptorów TNF - a. 
2. W zespole metabolicznym istniejąca insulinooporność pozostaje w ścisłym związku 
z parametrami antropometrycznymi oraz nadciśnieniem tętniczym. Otyłość trzewna indukuje 
wzrost insulinooporności oraz nadciśnienia tętniczego. 
3. Stężenia badanych adipocytokin zależą od parametrów antropometrycznych, obrazujących 
otyłość trzewną. 
4. Stężenia adipocytokin modyfikują wartości wskaźnika insulinooporności wg modelu 
HOMA; adiponektyna poprawia Insulinooporność, zaś rezystyna i sTNFR1 i sTNFR2 
ją obniżają. 
5. Badane adipocytokiny wpływają na wartości ciśnienia tętniczego przy czym adiponektyna 
indukuje spadek ciśnienia, a rezystyna i sTNFR1 i sTNFR2 indukuj a jego wzrost. 
6. Populacja chorych z zespołem metabolicznym wykazuje cechy subklinicznego stanu 
zapalnego, czego dowodzi podwyższone stężenie hsCRP. Przewlekły proces zapalny koreluje 
ze stężeniami analizowanych adipocytokin, zaś dodatnia zależność hsCRP z rezystynemią 
wskazuje na rolę tego białka jako markera procesu zapalnego. 


101
		

/p0102.djvu

			12. Streszczenie 


Adipocyty stanowią źródło wielu hormonalnie czynnych związków, modulujących procesy 
biochemiczne zachodzące w ludzkim organizmie. Spośród produktów tkanki tłuszczowej, 
wpływających na homeostazę, wymienić należy między innymi: rezystynę, adiponektynę 
oraz TNF - a. 
Celem pracy było: 
1. Ocena stężenia adiponektyny, rezystyny, insuliny, rozpuszczalnych receptorów dla 
TNF - a i hsCRP u chorych z zespołem metabolicznym oraz w populacji osób 
zdrowych. 
2. Ocena insulinooporności w badanych populacjach oraz poszukiwanie zależności 


pomiędzy 


wskaźnikiem 


insulinooporności 


a 


wybranymi 


parametrami 


antropometrycznymi i nadciśnieniem tętniczym. 
3. Poszukiwanie zależności pomiędzy badanymi adipocytokinami a wybranymi 


parametrami 


antropometrycznymi, 


wskaźnikiem 


insulinooporności, 


NT 


oraz markerami stanu zapalnego. 
Badaniami objęto 85 chorych z zespołem metabolicznym, rozpoznanym w oparciu o kryteria 
IDF z 2005 roku. Grupę kontrolną stanowiło 20 osób zdrowych. W obu badanych populacjach 
oceniano parametry antropometryczne (BMI, obwód talii, WHR), stężenie wybranych 
adipocytokin: adiponektyny, rezystyny, rozpuszczalnych receptorów sTNFR1 i sTNFR2 oraz 
stężenie insuliny. Poziomy powyższych adipocytokin oszacowano metodami 
radioimmunometrycznymi ( insulina, adiponektyna), immunoenzymatycznymi (rezystyna 
i sTNFR1 i sTNFR2). Insulinooporność określano zgodnie z modelem HOMA. Ponadto, 
w obu badanych, populacjach analizie poddano poziom białka C - reaktywnego (hsCRP) o 
wysokiej czułości metodą turbidimetryczną. 


102
		

/p0103.djvu

			Wykazano obniżone stężenie adiponektyny, z równoczesnym wzrostem poziomu rezystyny 


i rozpuszczalnych receptorów sTNFR1 i sTNFR2, co wskazuje na złożone nieprawidłowości 


metaboliczne u chorych z otyłością trzewną. Pacjenci z otyłością trzewną prezentują 


zwiększoną insulinooporność, za czym przemawia zwiększona wartość wskaźnika HOMA. 


U chorych z zespołem metabolicznym wykazano zwiększone stężenie hsCRP w porównaniu 


z grupą kontrolną . Spostrzegana zwiększona insulinooporność w zespole metabolicznym 


stanowi, jak sądzę, wypadkowy efekt wielu zaburzeń, do których należą miedzy innymi: 


hipoadiponektynemia, hiperrezystynemia i zwiększone stężenie sTNFR1 i sTNFR2. Powyższy 


pogląd uzasadniają istniejące 


zależności 


pomiędzy 


. . 
wspomnIanymI 


adi pocytokinami 


a insulinoopornością, ocenianą wg modelu HOMA, a także obecność korelacji pomiędzy 


adiponektyną, poprawiającą insulinowrażliwość, a rezystyną i sTNFR1 oraz sTNFR2, 


które niekorzystnie ją modyfikują. Uzyskane wyniki wskazują na istnienie zależności 


pomiędzy wartościami ciśnienia tętniczego a adiponektyną, rezystyną i rozpuszczalnymi 


receptorami TNF - a. Mechanizmy regulacji ciśnienia tętniczego, są nadal przedmiotem 


wielu badań, a moje badania wskazują, iż adipocytokiny wpisują się w te złożone procesy. 


Wartym rozważenia jest także rola procesu zapalnego w z.m. Zwiększone wartości hsCRP, 


w porównaniu z populacją osób zdrowych wskazują na obecność subklinicznego procesu 


zapalnego. Wykazanie korelacji pomiędzy hsCRP a wartościami ciśnienia skurczowego 


i rozkurczowego sugerują obecność przewlekłego procesu zapalnego w nadciśnieniu 


tętniczym. 


103
		

/p0104.djvu

			Wnioski: 


1. Chorzy z zespołem metabolicznym wykazują szereg, wzajemnie powiązanych, zaburzeń 
metabolicznych. Fakt ten potwierdza obecność hipoadiponektynemii, hiperrezystynemii 
oraz podwyższone stężenie rozpuszczalnych receptorów TNF - a. 
2. W zespole metabolicznym istniejąca insulinooporność pozostaje w ścisłym związku 
z parametrami antropometrycznymi oraz nadciśnieniem tętniczym. Otyłość trzewna indukuje 
wzrost insulinooporności oraz nadciśnienia tętniczego. 
3. Stężenia badanych adipocytokin zależą od parametrów antropometrycznych, obrazujących 
otyłość trzewną. 
4.Stężenia adipocytokin wpływają na wartości wskaźnika insulinooporności; adiponektyna 
zmniejsza insulinooporność, zaś rezystyna i sTNFR1 i sTNFR2 ją zwiększają. 
5. Badane adipocytokiny wpływają na wartości ciśnienia tętniczego przy czym adiponektyna 
indukuje spadek ciśnienia, a rezystyna i sTNFR1 i sTNFR2 powodująjego wzrost. 
6. Populacja chorych z zespołem metabolicznym wykazuje cechy subklinicznego stanu 
zapalnego, czego dowodem jest podwyższone stężenie hsCRP. Przewlekły proces zapalny 
pozostaje we współzależności ze stężeniami analizowanych adipocytokin, zaś dodatnia 
zależność hsCRP z rezystynemią wskazuje na rolę tego białka jako markera procesu 
zapalnego. 


13. Sumary 


104
		

/p0105.djvu

			Adipocytes are hormonal active molecules modulating biochemical processes ongoIng In 
human organism. Visceral fat tissue is the source of many important substances such as: 
resistin, adiponectin, TNF - a and many others. Their role haven't been exactly know yet. 
The aim of the work was: 
1. The concentration of resistin, adiponectin, insulin, soluble receptors for TNF - a and 
high sensitivity C reactive protein (hsCRP) amount patients with metabolic syndrome 
were estimated. 
2. Assessment of insulin resistance index HOMA and estimating correlations between it, 
hypertension and choosen anthropological parameters. 
3. lnvestigation of correlations between choosen adipocytokines and antropometric 
parameters, insulin resistance, hypertension and markers of inflammatory process. 
85 patients with metabolic syndrome according to IDF criteria from 2005 were investigated, 
control group was 20 healthy volunteers. In both populations anthropological parameters such 
as BMI - body mass index, WHR - waist hip ratio, were measured, concentration of 
adiponectin, resistin, insulin and soluble receptors for TNF - a had been also assessed. 
Levels of adipocytokines were measured using radioimmunological methods (insulin, 
adiponektin) and immunoenzymatic methods ( resistin, sTNFR1, sTNFR2). Insulin resistance 
was assesed according to HOMA model. Levels hsCRP were analyzed in population with 
metabolic syndrome and in control group. 
The results had shown decreased levels of adiponectin, at the same time levels of resistin and 
sTNFR1 i sTNFR2 were elevated, this might indicate how many complications exist in 
metabolic syndrome. Patients with visceral obesity had insulin resistance. Compared to the 
control population levels of C reactive protein were elevated in group of people with 
metabolic syndrome. Hiperinsulinemia and insulin resistance present in investigated group, 
are final effect of many disturbances, such as hypoadiponektynemia, hyperrezystynemia, 


105
		

/p0106.djvu

			elevated levels of sTNFR1 i sTNFR2. Correlation between insulin resistance and 
adipocytokines has been found. My results have also revealed connection between resistin, 
adiponectin and soluble receptors for TNF - a and levels of blood pressure. Mechanisms 
regulating blood pressure are still unknown. My study confirmed that adipocytokines might 
be involved in those processes. Chronic inflammatory prosess is strongly connected with 
metabolic syndrome. lncreased hsCRP in patients with metabolic syndrome showns 
subclinical, inflammatory process. Correlations between hsCRP and SBP and DBP suggest 
presence of inflammatory process in hypertension. lt may induce the endothelial dysfunction 
in hypertensives. 
Conclusions: 
1. People with metabolic syndrome are characterized by many disorders connected with each 
other. This fact have been confirmed by the presence of hipoadiponektynemia, 
hiperrezystynemia and elevated levels of soluble receptors for TNF - a. 
2. Insulin resistance presents in metabolic syndrome, correlates booth with choosen 
antropometric parameters and hypertension. 
3. Levels of adipocytokines depends on visceral obesity and are connected with antropometric 
parameters. 
4. Concentration of adipocytokines modulate insuline resistance; adiponectin decrease it and 
resistin, sTNFR1 and sTNFR2 increase it. 
5. Adipocytokines influence on the levels of blood pressure; adiponectin cause drop of blood 
pressure but resistin, sTNFR1 and sTNFR2 rise it up. 
6. Chronic subclinical inflammatory process negativelly correlates with concentration of 
adiponectin and positevelly with level of resistin. This observation may confirm the role of 
resistin as a proinflammatory marker. 


14. Piśmiennictwo 


106
		

/p0107.djvu

			1. Ford F., Giles H., Dietz H. Prevelance of the metabolic syndrome among US adults. 


Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 2S7: 


356-359. 


2. Zdrojewski T. Ocena wybranych problemów dotyczących rozpowszechnienia i terapii 


nadciśnienia tętniczego w Polsce na podstawie badania NATPOL PLUS: Więcek A., Kokot F. 


(red.) Postępy w nefrologii i nadciśnieniu tętniczym. Tom II, Medycyna Praktyczna, Kraków 


2002: 10 - 15. 


, 
3. Lakowska A., Chrostowska M., Szyndler A., Smiałek K., Szczęch R., Zdrojewski T., 


N arkiewicz K: Rozpowszechnienie zespołu metabolicznego u chorych z nadciśnieniem 


tętniczym w zależności od płci. Nadciśnienie Tętnicze, 2005, tom 9( 6): 458 - 462 


4. Wyrzykowski T., Zdrojewski T., Synowska E., Biela U., Drygas W., Tykarski A., Tendera 


M., Broda G. Epidemiologia Zespołu Metabolicznego w Polsce. Wyniki programu WOBASZ. 


Kardiologia Polska 2005 (supI. 4); 63: 641 - 644 


5. BryI W. Młody chory z nadciśnieniem tętniczym i czynnikami ryzyka. Interwencja: jaka, 


kiedy i dla kogo? - Przew. Lek. 2007 nr 5-6 (97-98): 48-53 


6. Erkelens D., de Bruin T., Castro - Cabezas M. Tulp syndrome. Lancet 1993;342: 1536-1537. 


7. Hanefeld M., Leonhardt W., Das metabolische Syndrome. Dt. Gesundh-Wesen 1981; 36: 


545- 551. 


8. W orld Health Organization Definition, Diagnosis and Clasyfication of Diabetes Mellitus and 


its complication: Report ofWHO Consultation, Geneva: World Health Organization 1999. 


9. Alberti K., Zimmet P., Shaw J. IDF Epidemiology Task force consensus Group: The 


metabolic syndrome - a New World wide definition Lancet 2005,366: 1059 - 1062 


10. Conroy R. Estimation of ten - year risk fatal cardiovascular disease in Europe: The SCORE 


Project: Eur. Heart J. 2003, 24: 987 - 1003 


107
		

/p0108.djvu

			11. Rahmouni K., Correia M" Haynes W., Mark L. Obesity related hypertension: new insights 
into mechanism. Hypertension 2005; 45: 9 - 14 
12. Chan D., Watts G. Dyslipidenia in the metabolic syndrome.J. Drug Evaluation 2004;1:3-34. 
13. Zdrojewski T., Wyrzykowski B., Szczęch R. Rozpowszechnienie głównych czynników 
ryzyka chorób sercowo - naczyniowych w Polsce. Wyniki badania NATPOL PLUS. KardioI. 
Pol. 2004; 61: 5 - 26 
14. Szczeklik A. Choroby Wewnetrzne tom I Medycyna Praktyczna 2005, str. 26 - 35 
15. Ross R. Atherosclerosis - an inflamatory disease. N. Eng. J. Med. 1999; 340: 115 - 126 
16. Żukowska - Szczechowska E., Wystrychowski G., Nefropatia cukrzycowa a ryzyko 
sercowo naczyniowe. Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2,4: 209 - 213 
17. Ridker P., Hennekens C., Buring J. High sensivity C - reactive protein and other markers 
of inflammation of cardiovascular disease in woman. New Eng. J Med 2000; 342: 836 - 843 
18. Ridker P. High sensivity C - reactive protein circulation 2001; 103: 1813 
19.Baszczuk A., Kopczyński Z., Pupek-Musialik D., Czeryba M., Kopczyński J., Cymerys M., 
Thielemann K. Ocena stężenia białka C-reaktywnego w surowicy krwi chorych na pierwotne 
nadciśnienie tętnicze z hiperhomocysteinemiąNadciśnienie Tętnicze 2009, tom 13, nr 3, 167 - 
174 


20. Sing F., Devaraj S., Jialal I. C - reactive protein decreases tissue plasminogen activator, 
activ in human aortic endothelial cells: evidence that C - reactive protein is procoagulant. 
Arterioscler. Thromb. Vasco BioI. 2005; 25: 2216 - 2221 
21. Grzymisławski M., Derc K., Sobieska K., Wiktorowicz K. Microheterogenity of acute 
phase protein s in patients with ulcerative colitis. World J. GastroenteroI.2006 Vol 12; nr 32: 
5191 - 5195 


22. Blade G., Ridker P. Novel Clinical markers of vascular wall inflammation. Cir. Res. 2001; 


89: 763 - 771 


108
		

/p0109.djvu

			23. Freeman D., Norrie J., Caslake M. C - reactive protein is an independent predictor of risk 
for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Diabetes 
2002; 51: 1596 - 1600 
24. Merz N., Shaw L., Reis S., Gaw A., Ford I., Gordon D., Lowe O., O'Reilly D., Chris J., 
Packard C., Sattar N. lnsights From the NHLBI-Sponsored Women's lschemia Syndrome 
Evaluation (WISE) Study J. Am. ColI. Cardiol, 2006; 47:21-29 
25. McCart M. lnterleukin 6 as a central mediator of cardiovascular risk associated with 
chronic inflammation, smoking, diabetes and visceral obesity - down regulation with essential 
fatty acids, ethanol and pentoxyfilline. Med. Hypotheses 1999; 52: 465 - 477 
26. Fernandez - Real J., Broch M., Vendrell J., Cristóbal R., Wifredo R. lnterleukin 6 gene 
polymorphism and insulinsensitivity. Diabetes, 2000; 49: 517 520 
27. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2005. Diabetes Care 


2005; 28 (supl.) 4 - 36. 
28. Pearson J., Blair S., DanieIs S. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular 
Disease and Stroke, Circulation 2002, 106: 388 - 391 
29. Folson A., Chambless L., Sharrett A. Chambless L.E; Prospective study of haemostatic 
factores and incidence of coronary Heath failure: The Atherosclerosis Risk in Communities 
(ARIC) Study. Circulation 1997; 96: 1102 - 1109 
30. Rosito G., D'Agostino R., Massaro J., Lipinska I., Mittleman M., Sutherland P. Association 
between obesity and a prothrombotic state: The Framingham Offspring Study, Thromb. 
Haemost. 2004; 91: 683 - 689 
31. Kannel W., D'Agostino R., Wilson P., W Belanger A., Gagnon D. Update on fibrynogen 
as a cardiovascular risk factor, Ann. EpidemioI. 1992; 2: 457 - 460 
32. Wiman B., Andersson T., Hallqvist J., Reuterwall C., Ahlbom A., de Faire U. Plasma 
levels of tissue plasminogen activator / plasminogen activator inhibitor - 1 complex and von 


109
		

/p0110.djvu

			Willebrand factor are significant risk markers for recurrent myocardial infraction in the 
Stockholm Heart Epidemiology Program ( SHEEP ) study. Atherioscler. Thromb. Vasco BioI. 
2000; 20: 2019 - 2023 
33. BryI W. Nadciśnienie tętnicze związane z otyłością. Endokr. Otyłość 2007 T. 3 nr 2,40 
34. Grzymisławski M. Jak ocenić zapotrzebowanie energetyczne organizmu i utrzymać 
zrównoważony bilans energetyczny? Forum Profilaktyki 2008 nr 1 ( 10 ),4 
35. Nathan D., Buse J., Davidson M. Management of hiperglikemia in type 2 diabetes: a 
consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from 
the American Diabetes Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1963 - 
1972 
36. UK Prospective diabetes Study (UKPDS) Group: Effects of intensive blood glucose control 
with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). 
Lancet 1998; 352: 854 - 865 
37. Żukowska - Szczechowska E., Tomaszewski M., Grzeszczak W. Gen czynnika wzrostu 
fibroblastów typu 1 a samoistne nadciśnienie tętnicze - od regionu chromosomalnego 
sprzężonego ze skurczowym ciśnieniem tętniczym do kłębuszka nerkowe. KardioI. Pol. 2008; 
66: 227 - 228 


38. Toto R. Hypertensive nephrosclerosis in African Americans Kidney lnt. 2003; 64: 2331 - 
2341 


39. Krajewska M., Klinger M. Leczenie nefroprotekcyjne - współczesne i przyszłe możliwości 
hamowania postępu przewlekłych chorób nerek. Nefrologia i Nadciśnienie Tętnicze 2004; 3: 
88 - 96 


40. Stern J., Gadens M., Wheeldon C., Borchers A. Calorie restriction in obesity: Prevention 
ofkidney disease in rodents. J. Nutr. 2001; 131 (3) 913 - 917 


110
		

/p0111.djvu

			41. Hsu C., McCulloh C., lribarren C., Darbinian J., Alan S. Body mass index and risk for end 
stage renal disease. Ann. Intern. Med. 2006; 144: 21 - 28 
42. Chen J., Muntner P., Hann L., Jones D., Batuman V., Fonseca V., Whelton P., He J. The 
Metabolic syndrome and Chronic Kidney disease in U.S. adults. Ann Intern. Med. 2004; 140: 
167 - 174 
43. Kambhan M., Markowitz G., Valery A., Lin J., D'Agati D. Obesity related 
glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney lnt., 2001; 59: 498 - 509 
44. Bray G. Medical Consequences of obesity J. Clin. EndocrinoI. Metab. 2004; 89: 2583 - 
2589 


45. Praga M. Obesity - a neglected culprit in renal disease. NephroI. DiaI. Transplant.2002; 17: 
1157- 1159 
46. Addnan R. Obesity and renal disease Curr. Opin. NephroI. Hypertens.2002; 11: 331 - 335 
47. Heinecko J., Suits A., Aviram M.. Chait A. Phagocytosis of lipase - aggregated low density 
lipoprotein promotes macrophage foam celI formation. Sequential morphological and 
biochemical avents. Arterioscler. Thromb. 1991; 11: 1643 - 1651 
48. Uysal K., Wiesbrock S., Marino M., Hotamisligil G. Protecion from obesity - induced 
insulin resistence in mice lacking TNF - a funcion.Nature 1997; 389: 610 - 614 
49. Bogdy S. Obesity - initiated metabolic syndrome and kidney: a recipe for chronic kidney 
disease? J. An. Soc. NephroI. 2004; 15: 277 - 279 
50. Experts from United States Renal Data System 1999; Annual Data Report Am J. Kidney 
1999; 34 (supl.): 1 - 176 
51. Manitius J. Postępy Nauk Medycznych 2004 t.XVII nr 4:32-34 
52. Hsu C. Does non - malignant hypertension cause renal insufficiency? Evidence based 
practice. Curr Opin. NephroI. Hypertens. 2002; 11: 267 - 272 


111
		

/p0112.djvu

			53. Friedman B., lskandar S., Appel R. The link between hypertension and nephrosclerosis. 
Am J. Kidney Dis.1995;25:207-211 
54. Meyer A., Simon P. Nephroangiosclerosis and hypertension - things are not as simple as 
youmightthink. NephroI. DiaI. Transplant 1996; 11: 2116-2120 
55. Tracy R., Strong H., Newman III W., Malcom G., Oalmann M., Guzman M. 
Renovasculopathies of nephrosclerosis in relation to atherosclerosis at ages 25 - 54 years. 
Kidney lnt. 1996; 49: 564 - 570 
56. Meyer A. Hypertensive nephrosclerosis: pathogenesis, diagnosis and management. Kidney 
Dis. Transplant. 1999; 10: 267 - 274 
57. Tylicki J., Manitius J., Lysiak-Szydlowska W., Rutkowski B. Tubular injury: the first 
symptom ofhypertensive kidney involvement. Med. Sci. Monit. 2003; 9: 135 - 141 
58. Morales E., Valero M., Leon M., Hernandez E., Praga M. Beneficial effects of weight in 
overweight patients with chronic proteinuria associated with obesity. Nephron1995;70:35 - 41 
59.0wecki M., Miczke A., Pupek-Musialik D., BryI W., Cymerys M., Nikisch E., Sowiński J. 
Serum adiponectin concentrations and their relationship with plasma lipids in obese diabetic 
and non-diabetic Caucasians. NeuroendocrinoI. Lett. 2007 VoI. 28 nr 6 s. 901-907 
60. White P., Forus A., Matise T. Mutation analysis of the human adipocyt - specific apM - 1 
gene. Eur. J. Clin. lnvest. 2000; 30: 879 - 887 
61 . Makimura H., Mizuno T., Bergen H., Mobbs C. Adiponectin is stimulated by 
adrenalectomy in ob/ob mice and is highly correlated with resistin mRNA. Am J Physiol 
Endocrinol Metab. 2002 Dec; 283 (6): E1266 -71. 
62. Terman Mc. Resistin, centralobesity and type 2 diabetes. Lancet 2002;359:46- 47 
63. Steppan C., Brown E., Wright C., Bhat S., Banerjee R., Dai C., Enders G., Silberg D., Wen 
X., Wu G., Lazar M. A family of tissue - specyfic resistine like molecules. Proc. Nat. Acad. 
Sci. USA 2001; 98: 502 - 506 


112
		

/p0113.djvu

			64. Banerjee C., Rangwala S., Shapiro J., Regulation of fasted blood glucose by resistin 
Science2004;303: 1195-1198 
65. Weyer C., John S., Yudkin K., Coen D. Human markers of inflammation and endothelial 
dysfunction in relation to adiposity and in vivo insulin action in Pima lndians. Atherosclerosis 


2002; 161: 233 - 242 


66. Hasegawa G., Ohta M., Shigeta H. Plasma Concentrations of Resistin in type 2 diabetic 
patients. Diabetes 2003; 52: (1) A 82 - A 83 
67. Degawa - Yamauchi M., Considine E., Tataranni P. Serum Resistin (FIZZ3) protein is 
increased in obese humans. J. Clin. Endocr. Metab. 2003; 88: 5452 - 5455 
68. Spies T., Morton C., Nedospasov A., Fiers W., Pious D., Strominger J. Genes for the tumor 
necrosis factor alpha and beta are linked to the human major histocompatibility complex. Proc. 
NatI. Acad. Si. USA 1986; 83 (22): 8699 - 8702 
69. Moreau B., Philippe J., Couvent S., Leroux-Roels M. lnterference of soluble TNF - alpha 
receptors in immunological detection of tumor necrosis factor - alpha.Clin.Chem.1996,42(9), 
1450 - 1453 
70. Black R., Rauch C., Kozlosky C., Peschon J., Slack J., Wolfson M., Castner B., Stocking 
K., Reddy P., Srinivasan S., Nelson N., Boiani N., Schooley K., Gerhart M., Davis R., Fitzner 
J., Johnson R., Paxton R., March C., Cerretti D. A metalloproteinase disintegrin that releases 
tumor necrosis facto alpha from cells. Nature 1997; 385 ( 6618 ), 729 -733 
71. Nisoli E., Briscini L., Giordano A., Tonello C., Wiesbrock S., Uysal K., Cinti S., Carruba 
M., Hotamisligil G. Tumor necrosis factor alpha mediates apoptosis of Brown adipocytes and 
defective brown adipocyte function in obesity. Proc. NatI. Acad. Sci. USA 2000; 36(1),14-19 
72. Kirchgessner T., Uysal K., Wiesbrock S., Marino W., Hotamisligil G. Tumor necrosis 
factor alpha contributes to obesiy related hyperleptynemia by regulating leptin release from 
adipocytes. J. Clin. Invest.1997; 100 (11 ): 2777 - 2782. 


113
		

/p0114.djvu

			73. Hotamisligil G., Arner P, Atkinson R., Spiegelman B. Differential regulation of the p80 
tumor necrosis factor receptor in human obesity and insulin resistance. Diabetes 1997; 46 ( 3 ): 


451 - 455 


74. Stephens J., Pekala P. Transcriptional repression of the GLUT 4 and C/EBP genes in 3T3 - 
LI adipocytes by tumor necrosis factor alpha. J. BioI. Chem. 1991; 266 (32): 21839 - 21845 
75. Scherer P., Wiliams S., Fogliano J., Baldini G., Lodish H. A novel serum protein similar to 
C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995; 270: 26746-9. 
76. Pavani U., Hawkins M., Terry P., Combs M., Rajala W., Doebber T., Joel P., Berger J., 
Wagner A., Wu M., Knopps A., Xiang A., Utzschneider K., Kahn S., Olefsky J., Thomas A., 
Buchanan P., Scherer E. Complex distribution not absolute amount of adiponectin, correlates 
with thiazolidinedione - mediated improvement in insulin sensitivity. J. BioI. Chem. 2004; 
279: 12152 - 12160 
77. Owecki M., Miczke A., Kaczmarek M., Hoppe-Gołębiewska J., Musialik-Pupek D., 
Słomski R., BryI W., Cymerys M., Niklach E., Sowiński J. The Y111H (T415C) 
polymorphism in exon 3 of the gene encoding adiponectin in uncommonin polish obese 
patients. Hormone Metabolism Research, 2007; 39: 797-800. 
78. Linh AS., Torben O., Birgit N. Adiponectin mRNA expression in subcutaneous adipose 
tissue is reduced in first degree relatives of type 2 diabetic patients. Am. J. PhysioI. EndocrinoI. 
Metab. 2002; 284: E 443-8 
79. Kihara O., Arita S., Maeda K., Kuriyama H., Okamoto Y., Hotta K., Nishida M., Takahashi 
M., Nakamura T., Yamashita S., Funahashi T., Matsuzawa Y. Adiponectin an adipocyte - 
derived plasma protein, inhibits endothelial NF - kappaB signaling through a cAMP - 
dependent pathway. Circulation 2000; 102: 1296 -1301 
80. Tomas E., Tsao T., Saha A., Murrey H., Zhang C., ltani S., Lodish H., Ruderman N. 
Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: acetyl - 


114
		

/p0115.djvu

			CoA carboxylase inhibition and AMP - activated protein kinase activation. Proc. NatI. Acad. 
Sci. USA 2002; 99: 16309 - 16313 
81. Yamauchi T., Kamon H., Waki U., Terauch M., Kubota N., Hara K., Mori Y., Ide T., 
Murakami K., Tsuboyama-Kasaoka N., Ezaki O., Akanuma Y., Gavrilova O., Vinson C., 
Reitman M., Kagechika H., Shudo K., Yoda M., Nakano Y., Tobe K., Nagai R., Kimura S., 
Tomita M., Froguel P., Kadowaki T. The fat derived hormone adiponectin reverses insulin 
resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001; 7: 941 - 946 
82. Abbasi F., Lamendola C., McLaughlin E., Schwartz A., Reaven G., Reaven P. Plasma 
adiponectin concentration do not increase in association with moderate weight loss in insulin - 
resistant, obese woman. Metabolism 2004; 53: 280 - 283 
83. N assis G., Papantakou K., Skenderi K., Triandafillopoulou M., Kavouras S., Yannakoulia 
M., Chrousos G. Aerobic exercise training improves insulin sensitivity without changes in 
body weight, body fat, adiponectin, and inflammatory markers in overweight and obese girls. 
Metabolism 2005; 54: 1472 - 1479 
84. Yamamoto Y., Hirose H., Saito I., Tomita M., Taniyama M., Matsubara K., Okazaki Y., 
lshii T., Nishikai K., Saruta T. Correlation of the adipocyte derived protein adiponectin with 
insulin resistance index and serum highdensity lipoprotein - cholesterol, independent of body 
mass index, in the Japanese population. Clin Sci. 2002; 103: 137 - 142 
85. Ouchi N., Kihara S., Arita Y., Maeda K., Kuriyama H., Okamoto Y., Hotta K., Nishida M., 
Takahashi M., Nakamura T., Yamashita S., Funahashi T., MatsuzawY. Adipocyte derived 
plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class a scavenger receptor 
expression in human monocyte - derived macrophages. Circulation 2001; 103: 1057 - 1063 
86. Owecki M., Miczke A., Pupek-Musialik D., BryI W., Cymerys M., Nikisch E., Sowiński J. 
Circulating serum adiponectin concentrations do not differ between obese and non-obese 
Caucasians and are unrelated to insulin sensitivity Horm. Metab. Res. 2007; VoI. 39 ( 1) 25-30 


115
		

/p0116.djvu

			87. Moran A., Jacobs D Jr., Steinberger J., Hong C., Prineas R., Luepker R., Sinaiko A. Insulin 
resistance during puberty: results from clamp studies in 357 children. Diabetes 1999; 48: 2039 
- 2044 


88. Baron A., Markku L., Ginger B., Steven V., Edelman V. Mechanism of Insulin Resistance 
in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus: A Major Role for Reduced Skeletal Muscle Blood 
Flow J Clin Endocrinol Metab 1991, VoI. 73, No. 3 637-643 
89. Semenkovich C. Insulin resistance and athrosclerosis.J .Clin.lnvest.2006: 116; 1813-1822 
90. Pender J., Pories W. Epidemiology of obesity in the United States. GastroanteroI. Clin. 
North Am. 2005; 34, 1 - 7 
91. Serce w cukrzycy u dzieci pod redakcją Marii Urban; Cornetis 2009; 114 - 145 
92. lnoguchi T., Li P., Umedaet F., Yu H., Kakimoto M., lmamura M., Aoki T. High glucose 
level and free fatty acid stimulate oxygen species production through protein kinase C - 
dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells. Diabetes 2000; 49: 1939 
- 1945 


93. Szapary P., Rader D. The trigliceryde - high - density lipoproteid axis: an important target 
of therapy? Am. Heart J. 2004; 148: 211 - 221 
94. Straczkowski M., Kowalska I., Nikolajuk A., Dzienis-Straczkowska S., Kinalska I., 
Baranowski M., Zendzian-Piotrowska M., Brzezinska Z., Gorski J. Relationship between 
insulin sensitivity and sphingomyelin signaling pathway in human skeletal muscule. Diabetes 


2004; 53: 1215 - 1221 
95. Kim A., Shi Y., Austin R., Geoff H., Werstuck K. Valproate protects cells from ER stress - 
induced lipid accumulation and apoptosis by inhibiting glycogen synthase kinase - 3 .CelI. Sci. 
2005; 118: 89 - 99 


96. Saltiel A., Pessin J. Insulin signaling pathways in time and space. Trends CelI BioI. 
2002;12 (2): 65-71 


116
		

/p0117.djvu

			97. Hu C., Jla W., Fang Q., Zhang R., Wang C., Lu J., Xiang K. Peroxisome proliferator - 
activated receptor ( PP AR ) delta genetic polymorphism and its association with insuline 
resistence index and fasting plasma glucose concentrations in Chinese subjects. Diabet. Med. 


2006; 23: 1307 - 1312 
98. Roden M., Price T., Perseghin G., Petersen K., Rothn D., Cline G., Shulman G. Mechanizm 
of free fatty acid - induced insulin resistance in humans. J. Clin. Incest. 1996; 97: 2859 - 2865 
99. Willett W., Manson J., Stampfer M., Colditz G., Rosner B., Speizer F., Hennekens C. 
Weight, weight change, and coronary heart disease in women. Risk within the 'normal' weight 


range. JAMA. 1995; 8; 273 (6): 461 - 465 
100. Naruszewicz M. Kardiologia zapobiegawcza 11,2007; 113 - 140 
101. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna, 2006; (6): A20 
102. De Fronzo A., Tobin J., Andres R. Glucose clamp technikque: a method for quantifying 
insulin secretion and resistance. Am. J. PhysioI. 1979; 237: E214 - E223 
103. Hui C. QUICKI is a useful index of insulin sensitivity in subjects with hypertension Am. 
J. PhysioI. EndocrinoI. Metab. 2003; 284: E804-E812 
104. Beckman J., Creager M., Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, 
pathophysiology and management. JAMA, 2002; 287, 2570 - 2581 
105. Szotowska M., Więcek A. Zespół metaboliczny. Terapia 2006; 7/8: 27-36 
106. Ouchi N., Kihara S., Arita Y., Kazuhisa Maeda K, Hiroshi Kuriyama H., Yoshihisa 
Okamoto Y., Hotta K., Nishida M., Takahashi M., Nakamura T., Yamashita S., Funahashi G., 
Matsuzawa Y. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte - derived 
plasma protein adiponectin; Circulation. 1999; 100 (25): 2473 - 6. 
107. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S., Kawamoto S., Matsumoto N., Ouchi Y., Arita Y., 
Okamoto I., Shimomura H., Hiraoka T., Nakamura T., Funahashi M., Matsuzawa Y. 


117
		

/p0118.djvu

			Coronary artery disease Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in 
men. Arterioscler Thromb Vasc Bio12003; 23 (1): 85 - 89 
108. Yang W., Lee W., Funahashi T., Tanaka S., Matsuzawa Y., Chao C., Chen C., Tai T., 
Chuang L. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory 
protein, adiponectin. J. Clin. EndocrinoI. Metab. 2001; 86 (8): 3815 - 9 
109. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S., Hotta K., Matsuzawa Y., Pratley R., Tataranni P. 
Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance 
and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2001 May; 86 (5):1930 - 5 
110. lwashima Y., Katsuya T., Kazuhiko lshikawa K., Ouch N., Ohishi M., Sugimoto K., 
Yuxiao Fu Y., Masaharu M., Yamamoto K., Matsuo A., Ohashi K., Kihara S., Funahashi T., 
Rakugi H., Matsuzawa Y., Ogihara T. Hipoadiponectinemia is an independent risk factor for 
hypertension. Hypertension. 2004; 43: 1318 - 1323 
111. Santaniemi M., Kesaniemi A., Ukkola O. Low plasma adiponectin concentration is an 
indicator of the metabolic syndrome. Eur J Endocrinol, 2006 (155); 5: 745 - 750 
112. Shand B., Scott R., Elder P., George P. Plasma adiponectin in overweight, nondiabetic 
individuals with or without insulin resistance. Diabetes Obes Metab. 2003; 5 (5): 349 - 53 
113. Hotta K., Funahashi T., Arita Y., Takahashi M., Matsuda M., Okamoto Y., lwahashi H., 
Kuriyama H., Ouchi N., Maeda K., Nishida M., Kihara S., Sakai N., Nakajima T., Hasegawa 
K., Muraguchi M., Ohmoto Y., Nakamura T., Yamashita S., Hanafusa T., Matsuzawa Y. 
Plasma concentrations of anovel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic 
patients. Arterioscler Thromb Vasc Bio12000; 20: 1595-9. 
114. Stefan N., Vozarova B., Funahashi Matsuzawa Y., Weyer C., Lindsay R., Youngren J., 
Havel P., Pratley R., Bogardus C., Tataranni P. Plasma adiponectin concentration is 
associated with skeletal muscle insulin receptor tyrosine phosphorylation, and low plasma 


118
		

/p0119.djvu

			concentration precedes a decrease in whole-body insulin sensitivity in humans. Diabetes 


2002; 51: 1884-8 
115. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S., Hotta K., Matsuzawa Y., Pratley R., Tataranni P. 
Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance 
and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 (5):1930-5. 
116. Pittas A., Joseph N., Greenberg A. Adipocytokines and insulin resistance. J Clin 
Endocrinol Metab 2004; 89 (2): 447-452 
117. Kershaw E., Flier J. Adipose Tissue as an Endocrine Organ J Clin Endocrinol Metab 
2004; 89 (6): 2548-2556 


118. Singhal A. Endothelial dysfunction: role in obesity-related disorders and the early origins 
of CVD Proceedings of the Nutrition Society 2005; 64: 15-22 
119. Okamoto Y., Kihara S., Ouchi N., Nishida M., Arita Y., Kumada M., Ohashi K., Sakai 
N., Shimomura I., Kobayashi H., Terasaka N., lnaba T., Funahashi T., Matsuzawa Y. 
Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2002; 


106 (22): 2767 - 70 
120. Adamczak M., Wiecek A., Funahashi T., Chudek J., Kokot F., Matsuzawa Y. Decreased 
plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. American journal of 
hypertension 2003; 16 (1): 72-5 
121. Kramer P., Ochwat B. Sodium excretion in goldblatt hypertension Pfluegers Arch 1972 
332: 332 - 345 


122. Kojima S., Funahashi T., Maruyoshi H., Honda O., Sugiyama S., Kawano H., Soejima 
H., Miyamoto S., Hokamaki J., Sakamoto T. Levels of the adipocyte-derived plasma protein, 
adiponectin, have a close relationship with atheroma. Thromb Res Vo12005, 115 (6),483-490 


119
		

/p0120.djvu

			123. Fashauer M., Klein I., Neumann S. Hypoadiponectinemia is associated with visceral fat 
accumulation and insulin resistance in Japanese men with type 2 diabetes mellitus. 


Metabolism 2003; 52 (10): 1274 - 1278 
124. Nowak L., Adamczak M., Wiecek A. Blockade of sympathetic nervous system activity 
by rilmenidine increases plasma adiponectin concentration in patients with essential 
hypertension. Am J Hypertens 2005; 18 (11): 1470 - 5 
125. Kazumi Y., Kawaguchi A., Sakai K., Hirano T., Y oshino G. Y oung men with high - 
normaI blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDLsize, and higher elevated 
heart rate than those with optimal blood pressure. Diabetes Care 2002; 25: 971-976 
126. Zozulińska M., Pupek-Musialik D., Bogdański P., Miczke A., BryI W. Ocena 
insulinooporności metodą euglikemicznej klamry metabolicznej u pacjentów z otyłością 
prostą. Endokrynologia, Otyłość, Zaburzenia Przemiany Materii 2006; 2 (1): 5 - 11 
127. Pitsavos A., Christos A., Panagiotakos D. The associations between physical activity, 
inflammation and coagulation markers in people with metabolic syndrome: A TTICA study 
Europ J. Cardiovasc, Prevent & Rehab 2005; 12 (2): 151 - 158 
128.Shulman G. Cellular mechanisms ofinsulin resistance. J Clin Invest.2000 Jul;106(2):171-6 
129. Ye J., Kraegen T. Insulin resistance: central and peripheral mechanisms. Obes Rev. 2008; 


9 (1): 30 - 34. 
130. Calcaterra V., Klersy C., Muratori T., Telli S., Caramagna C., Scaglia F., Cisternino 
M., Larizza D. Prevalence of metabolic syndrome (MS) in children and adolescents with 
varying degrees of obesity. Clinical endocrinology 2008; 68 (6): 868 - 72 
131. Siani A., Cappuccio F., Barba G., Trevisan M., Farinaro E., lacone R., Russo E., Russo P., 
Mancini M., Strazzullo P. The relationship of waist circumference to blood pressure: the 
Olivetti Heart Study. Am J of Hypertens 2002; 15 (9): 780 - 6 


120
		

/p0121.djvu

			132. Bogdański P., Pupek-Musialik D., Hen K. Ocena wpływu 6-miesięcznej aktywności 
fizycznej na stopień insulinowrażliwości u otyłych kobiet z zespołem metabolicznym. 
Farmacja Współczesna 2008; 1: 129-135 
133. Krief S., Lonqvist F., Raimbault S., Baude B., Van Spronsen A., Arner P., Strosberg A., 
Ricquier D., Emorine L. Tissue distributionof beta 3 adrenergic receptor mRNA in man. J. Clin. 
Invest.1993; 91: 344 - 349 
134. Landsberg L., Y oung J. Fasting, feeding and regulation of the sympathetic nervous system. 
N Engl J Med. 1978 Jun 8; 298 (23): 1295 - 1301 
135. Hausberg M., Hoffman R., Somers V., Sinkey C., Mark A., Anderson E., 
Contrasting autonomic and hemodynamic effects of insulin in healthy elderly versus young 
subjects. Hypertension 1997; 29 (3): 700 -705 
136. Stephen J., CIeland J., SmalI P., Elliott L., Connell M., Insulin action is associated with 
endothelial function in hypertension and type 2 diabetes. Hypertension 2000; 35: 507 - 511 
137. Bernd M., Balletshofer J., Rittig K., Markus D., Enderle K. Endothelial sysfunction is 
detectable in young normotensive first - degree relatives of subjects with type 2 diabetes in 
association with insulin resistance Circulation. 2000; 101: 1780 - 1784 
138. Myśliwiec J., Krzętowski A. Oporność na insulinę a nadciśnienie tętnicze. Implikacje 
patogenetyczne i lecznicze. Kinalska I. (red.) Patofizjologia i następstwa kliniczne 
insulinooporności. WIG PRESS 2005; wydanie I 
139. Krook A., O'Rahilly S. Mutant insulin receptor s In syndromes of insulin resistance. 
Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism 1996; 10 (1): 97 - 122 
140. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N., Hara K., Ueki K., Tobe K. Adiponectin and 
adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin 
lnvest 2006; 116: 1784-1792 


121
		

/p0122.djvu

			141. Cooper-DeHoff R., Pacanowski M., Pepine C. Cardiovascular therapies and associated 
glucose homeostasis: implications across the dysglycemia continuum. J Am ColI Cardiol 2009; 


53 (5 Suppl): 28-34. 


142. Stephens J., Lee J., Pilch P. Tumor necrosis factor-a-induced insulin resistance in 3T3-L1 
adipocytes is accompanied by a loss of insulin receptor substrate-1 and GLUT4 expression 
without a loss of insulin receptor-mediated signal transduction. J Biol Chem 1997 ;272:971-976 
143. Aggarwal B., Natarajan K. Tumor necrosis factors: developments during the last decade. 
Eur Cytokine Netw 1996; 7: 93-124. 
144. Dzienis - Strączkowska S., Staczkowski M., Szelachowska - Stępień A., Kowalska I., 
Kinalska I. Soluble tumor necrosis factor-alpha receptors in young obese subjects with normaI 
and impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2003; 26: 875-880 
145.0fei F., Hurel S., Newkirk J., Sopwith M., Taylor R. Effects of engineered human anti- 
TNF-a antibody (CDP571) on insulinsensitivity and glycemic control in patients with NIDDM. 
Diabetes 1996; 45: 881-885 
146. Bogdański P., Pupek-Musialik D., Łuczak M., BryI W., Cymerys M. Czynnik martwicy 
nowotworów (TNF-a) w procesie indukcji insulinooporności u osób z otyłością prostą. 
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2002; (2): 449-454 
147. Van der Poll T., Romijn J., Endert E., Borm H., BulIer H., Sauerwein P. Tumor necrosis 
factor mimics the metabolic response to acute infection in healthy humans Am J Physiol 1991; 


261 (4): E457 - 65 


148. Qian H., Gingerich R., Mistry J. Differences in the expression pattern ofresistin protein in 
the serum and adipose tissue at ob./ob mice Diabetes 2003,52 (1), A86 - A87. 
149. Way J., Gorgun C., Tong Q., Uysal T., Brown K., Harrington W., Oliver W. Jr., Willson 
T., Kliewer S., Hotamisligil G. Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in 


122
		

/p0123.djvu

			obesity and stimulated by peroxime proliferator - activator receptor gamma - agonist. J Biol 


Chem 2001; 276: 25 651 - 25 653. 


150. Qian H., Gingerich R., Mistry J. Differences in the expression pattern of resistin protein in 
the serum and adipose tissue at ob./ob mice Diabetes 2003, 52 (1), A86 - A87 
151. Rangwala S., Rich A., Rhoades B, Shapiro J, Obici S, Rossetti L, Lazar M. Abnormal 
glucose homeostasis due to chronic hiperresistinemia Diabetes 2004; 53: 1937 - 1941. 
152. Paterson J., Morton N., Fievet C. Metabolic syndrome without obesity: hepatic 
overexpression of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in transgenic mice. Proc. NatI. 
Acad. Sci. USA 2004; 101: 7088 -7093 
153. Steppan C., Wang J., Morris W., Birnbaum J., Lazar M. Activation of SOCS - 3 by 
resistin Mol CelI Bio12005; 25 (4): 1569 - 1575 
154. Shetty G., Economides P., Horton E., Mantzoros C., Veves A. Circulating adiponectin and 
resistin levels in relation to metabolic factors, inflammatory markers, and vascular reactivity in 
diabetic patients and subjects at risk for diabetes. Diabetes Care. 2004 Oct; 27 (10): 2450 - 7 
155. Cao H., Hegel R. Single nucleotide polymorphism of the resistin (RSTN) gene J human 
Genet 2001; 46: 553 - 555 
156. Tan M., Chang S., Chang D., Jack C. Tsai and Yau-Jiunn Lee Association of resistin 
gen e 3' - untranslated region + 629 > A polymorhism with type 2 diabetes and hypertension in 
a Chinese population J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88 (3): 1258 - 1263 
157. Lehrke M., Reilly M., Millington S., Nayyar I., Daniel J., Rader M., Lazar A. An 
inflammatory cascade leading to hyperesistinemia in humans. PLoS Med. 2004; 1: 45 
158. Diez J., 19lesias P., Fernandez-Reyes M., Aguilera K., Abelardo., Bajo M., Alvarez- 
Fidalgo M., Pilar K., Codoceo J., Selgas R. Serum concentrations of leptin, adiponectin and 
resistin, and their relationship with cardiovascular disease in patients with end-stage renal 
disease. Clinical endocrinology 2005; 62 (2): 242 - 9 


123
		

/p0124.djvu

			159. Kręcki R., Drożdż J., Szcześniak P., Orszulak-Michalak D., Krzemińska-Pakuła M. Novel 
atherogenesis markers for identification of patients with a multi vessel coronary artery disease 
Kardiol Pol 2008; 66: 1173-1180. 
160. Gomez-Ambrosi J., Fruhbeck G. Do resistin and resistin-like molecules also link obesity 
to inflammatory disease? Ann Intern Med 135 (2001); 135: 306 - 307 
161. Axelsson J., Heimbtirger O., Lindholm B., Stenvinkel P. Adipose tissue and its relation to 
inflamma- tion: the role of adipokines. J Ren Nutr 2005; 15: 131 - 136 
162. Grell M., Wajant H., Zimmermann G., Scheurich P. The type 1 receptor (CD120a) is the 
high-affinity receptor for soluble tumor necrosis factor. Proceedings of the National Academy 
of Sciences of the United States of America 1998; 95 (2): 570 - 5 
163. Peschon J., Torrance D., Stocking K., Glaccum M., Otten C., Willis C., Charrier K., 
Morrissey P., Ware C., Mohler K. TNF receptor-deficient mice reveal divergent roles for p55 
and p75 in several models of inflammation. J lmmunol (Baltimore, Md.:1950) 1998; 160 (2): 
943 - 52 


164. Fernandez-Real J., Broch M., Ricart W., Casamitjana R., Gutierrez C., Vendrell J., 
Richart C. Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin 
resistance. Diabetes 1998; 47 (11): 1757 - 62 
165. Tsigos C., Kyrou I., Chala E., Tsapogas P., Stavridis J., Raptis S., Katsilambros N. 
Circulating tumor necrosis factor alpha concentrations are higher in abdominal versus 
peripheral obesity. Metabolism: clinical and experimental1999; 48 (10): 1332-1335. 
166. Pekala P., Kawakami M., Angus C., Lane M., Cerami A. Selective inhibition of the 
synthesis of enzymes for de novo fatty acid biosynthesis by an endotoxin-induced mediator 
from exudate cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1983; 80: 2734 - 2747 


124
		

/p0125.djvu

			167. Kern P., Saghizadeh M., Ong J., Bosch M., Deem R., Simsolo R. The expression of tumor 
necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to 
lipoproten lipase. J. Clin. lnvest. 1995; 95: 2111-2119. 
168. Hotamisligil G., Arner P., Caro J., Atkinson R., Spiegelman B. lncreased adipose 
expression of tumor necrosis factor-a in human obesity and insulin resistance. J. Clin. lnvest. 


1995;95:2409-2415 


169. Uasyl K., Wiesbrock S., Marino M., Hotamisligil G. Protection from obesity-induced 
insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function. Nature 1997; 389: 610-614. 
170. Freidenberg G., Reichart D., Olefsky J., Henry R. Reversibility of defective adipocyte 
insulin receptor kinase activity in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Effect of weight 
loss. J Clin lnvest. 1988; 82 (4): 1398-1406 
171. Liu L., Spelleken M., Rohrig K., Hauner H., Eckel J. Tumor necrosis factor-alpha acutely 
inhibits insulin signaling in human adipocytes: implication of the p80 tumor necrosis factor 
receptor. Diabetes 1998; 47 (4): 515 - 22 . 
172. Haring H., Kellerer M., Mosthaf L. Modulation of insulin receptor signalling: significance 
of altered receptor isoform patterns and mechanism of hyperglycaemia-induced receptor 
modulation. Diabetologia. 1994; (37) 2: S 149-54 
173. Allison D., Heshka S., Neale M., Tishler P., Heymsfield S. Genetic, environmental, and 
phenotypic links between body mass index and blood pressure among women. Am J Med 
Genet. 1995; 55: 335 - 341 
174. Zinman B., Hanley A., Harris S., Kwan J., Fantus I. Circulating tumor necrosisfactor- 
alpha concentrations in a native Canadian populationwith high rates of type 2 diabetes mellitus. 
J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 272-278 
175. DeFronzo R. The effect of insulin on renal sodium metabolism Diabetologia. 1981; 21 
(3): 165-171 


125
		

/p0126.djvu

			176. Anderson E., Mark A. The vasodilatator action of insulin. lmplications for the insulin 
hypothesis ofhypertension. Hypertension 1993; 21:136-141 
177. Murray E. The sympathetic system and hypertension Am J Hypertens 2000; 13: 99-105 
178. Sinaiko A., Steinberg J., Moran A., Prineas R., Jacobs D. Relation of insulin resistance to 
blood pressure in childhood. J Hypertens 2002; 20: 383 - 385 
179. Nickenig G., Roling J., Strehlow K., Schnabel P., Bohm M. Insulin Induces Upregulation 
of Vascular AT1 Receptor Gene Expression by Posttranscriptional Mechanisms. Circulation 


1998; 98; 2453 - 2460 


180. Pontremoli R., Zerbini G., Rivera A., Cannessa M. Insulin activation of red blood celI 
Na+/H+ exchange decreases the affinity of sodium sites. Kidney lnt 1994; 46: 365-375 
181. Shek E., Brands M., Hall J. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. 
Hypertension. 1998; 31 (2): 409 - 414 
182. Dunbar J., Hu Y., Lu H. lntracerebroventricular leptin increases lumbar and renal 
sympathetic nerve activity and blood pressure in normaI rats. Diabetes 1997; 46: 2040 - 2043 
183. Winkler G., Lakatos P., Salamon F., Nagy Z., Speer G., Kovacs M., Harmos G,. Dworak 
O., Cseh K. Elevated serum TNF-alpha level as a link between endothelial dysfunction and 
insulin resistance in normotensive obese patients. Diabetic medicine : a journal of the British 
Diabetic Association 1999; 16 (3): 207 - 11 
184. Cardillo C., Campia U., lantorno M., Panza J. Enhanced vascular activity of endogenous 
endothelin-1 in obese hypertensive patients. Hypertension 2004; 43 (1): 36 - 40 
185. Nyui N., Tamura K., Yamaguchi S., Nakamaru M., lshigami T., Yabana M., Kihara M., 
Ochiai H., Miyazaki N., Umemura S., lshii M. Tissue angiotensinogen gene expression 
induced by lipopolysaccharide in hypertensive rats. Hypertension 1997; 30 (4): 859 - 67 


126